Вимселтиниб

Вимселтиниб — селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), рецептора, поддерживающего выживание, пролиферацию и дифференцировку макрофагов и других миелоидных клеток. Ось сигнализации CSF1/CSF1R играет решающую роль в развитии теносиновиальной гигантоклеточной опухоли (ТГКО).

Механизм действия

• Ингибирование CSF1R: вимселтиниб удерживает рецептор в неактивном состоянии. В ферментных и клеточных тестах он ингибировал аутофосфорилирование CSF1R, сигнализацию, запускаемую связыванием лиганда CSF1, а также функцию и пролиферацию клеток, экспрессирующих CSF1R. В доклинических моделях in vivo он блокировал нисходящую сигнализацию в клетках, экспрессирующих CSF1R.
• Противоопухолевое действие: вимселтиниб действует, вызывая деплецию CSF1R-зависимых макрофагов и воспалительных клеток.
• Влияние на уровни ферментов: ингибирование CSF1R снижает число клеток Купфера в печени, что уменьшает клиренс ферментов сыворотки и повышает уровни АСТ, АЛТ и креатинфосфокиназы (КФК) в крови.
• Связь экспозиции и ответа: более высокая экспозиция связана с большим количеством отёков, зуда и сыпи и с более значительным повышением АСТ, АЛТ, КФК и креатинина при всех степенях.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час (медиана) после однократного приёма 30 мг натощак. После однократной дозы Cmax составляет 283 нг/мл; в равновесном состоянии Cmax составляет 747 нг/мл, а AUC0-24ч — 13,4 мкг·ч/мл. Равновесное состояние достигается примерно через 5 недель (коэффициент накопления 2,6) и сходно у пациентов и здоровых добровольцев. Приём жирной пищи не оказывает клинически значимого влияния, а экспозиция пропорциональна дозе.
• Распределение: кажущийся объём распределения около 90 л; in vitro связывается с белками плазмы на 96,5 %.
• Метаболизм: основных циркулирующих метаболитов нет. Основные пути — окисление, N-деметилирование и N-деалкилирование; ферменты CYP, как ожидается, не играют существенной роли.
• Выведение: кажущийся клиренс около 0,5 л/ч, период полувыведения около 6 дней после однократной дозы. После приёма радиоактивно меченой дозы внутрь около 43 % было обнаружено в кале (9,1 % в неизменённом виде) и 38 % — в моче (5,1 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: клинически значимых различий в зависимости от возраста (20–91 год), пола, расы (азиатская, чёрная или афроамериканская, белая) или массы тела (43–150 кг) не наблюдалось. Лёгкое нарушение функции почек (рСКФ ≥60 мл/мин) существенно не изменило экспозицию.

• Теносиновиальная гигантоклеточная опухоль (ТГКО): взрослые с симптоматической ТГКО, сопровождающейся клинически значимым ухудшением физической функции, у которых хирургические возможности исчерпаны или привели бы к неприемлемой заболеваемости или инвалидности.

• Гиперчувствительность к вимселтинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.

Данные по безопасности получены у 184 пациентов с ТГКО, получавших 30 мг два раза в неделю в двух клинических исследованиях в течение 13 месяцев (медиана). Наиболее частыми реакциями были повышение АСТ (92 %), периорбитальный отёк (63 %), повышение холестерина (53 %), сыпь (51 %), повышение креатинина (43 %), снижение числа нейтрофилов (36 %), утомляемость (30 %), отёк лица (28 %), повышение АЛТ (27 %), зуд (27 %), периферический отёк (22 %) и артериальная гипертензия (21 %). Тяжёлые реакции (3/4 степени) включали артериальную гипертензию (9 %), сыпь (3 %), зуд (3 %) и снижение числа нейтрофилов (3 %).

Очень частые (≥1/10): нейропатия (включая периферическую нейропатию, парестезию, гипестезию и периферическую сенсорную нейропатию); периорбитальный отёк (включая отёк или припухлость глаза и века), повышенное слезотечение; артериальная гипертензия; сыпь (включая эритематозную, макулярную и зудящую сыпь, акнеиформный дерматит и эритему), зуд, сухость кожи; периферический отёк, утомляемость, отёк лица, генерализованный отёк; лабораторные показатели: повышение креатинфосфокиназы (частота рассчитана только по лабораторным данным исследования фазы 1/2), аспартатаминотрансферазы, холестерина, креатинина, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, а также снижение числа нейтрофилов.

Частые (≥1/100 до <1/10): сухость глаз, нечёткость зрения.

В таблице SmPC менее частые реакции не перечислены. Серьёзными реакциями были периферический отёк (0,5 %) и повышение КФК (0,5 %). Лечение было окончательно прекращено из-за побочного эффекта у 7 % пациентов, чаще всего из-за сыпи, периорбитального отёка, нейропатии или зуда. Дозу снижали или приём прерывали у 59 %, чаще всего из-за сыпи, периорбитального отёка, повышения КФК, зуда, отёка лица или генерализованного отёка, утомляемости или периферического отёка.

Ожидается, что метаболизм вимселтиниба не зависит от ферментов CYP; рекомендации по взаимодействиям в SmPC касаются транспортёров.

• Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp): итраконазол 200 мг один раз в сутки не изменил пиковую экспозицию и повысил общую экспозицию примерно на 17–22 %. Коррекция дозы не требуется.
• Ингибиторы протонной помпы: рабепразол 20 мг один раз в сутки (натощак) снизил пиковую и общую экспозицию примерно на 21–26 %, что не имеет клинического значения. Коррекция дозы не требуется.
• Субстраты BCRP (например, розувастатин): вимселтиниб ингибирует BCRP in vitro, поэтому уровни таких препаратов и их побочные эффекты могут повышаться. Клинические исследования не проводились. Следует избегать этой комбинации; если это невозможно, следуют рекомендациям по дозе в SmPC другого препарата.
• Субстраты OCT2 (например, метформин): вимселтиниб ингибирует OCT2 in vitro, с теми же опасениями и той же рекомендацией: избегать или следовать SmPC другого препарата.
• Субстраты P-gp (например, дигоксин, дабигатран): вимселтиниб ингибирует P-gp in vitro, с теми же опасениями и той же рекомендацией.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли вимселтиниб эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому следует дополнительно использовать барьерный метод.
• Пища: капсулы можно принимать вместе с пищей или без неё.

Лечение должен начинать медицинский работник, имеющий опыт диагностики и лечения ТГКО. Капсулы принимают внутрь, вместе с пищей или без неё. Их проглатывают целиком: пациенты не должны вскрывать, ломать или разжёвывать капсулы и не должны принимать капсулу, которая сломана, треснула или иным образом повреждена.

Рекомендуемая доза

• 30 мг два раза в неделю с интервалом не менее 72 часов, пока наблюдается польза или до развития неприемлемой токсичности.

Снижение дозы

• Если 30 мг не переносится, лечение временно приостанавливают. Когда состояние пациента улучшается, его возобновляют в сниженной дозе: 20 мг два раза в неделю (первое снижение), затем 14 мг два раза в неделю (второе снижение).
• Вимселтиниб отменяют у пациентов, не переносящих 14 мг.
• В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости могут потребоваться перерывы или снижение дозы, например, при зуде.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Клинических данных при тяжёлом нарушении нет, поэтому препарат применять не следует.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью). Клинических данных при умеренном или тяжёлом нарушении нет, поэтому препарат применять не следует.
• Масса тела: снижение до 14 мг два раза в неделю не применялось у пациентов с массой тела 115 кг и более, и эффективность при такой дозе не установлена.
• Дети и подростки: препарат не следует применять от рождения до препубертатного возраста в связи с опасениями по безопасности, основанными на доклинических данных. Безопасность и эффективность в возрасте от постпубертатного периода до 18 лет не установлены, клинических данных нет.

Пропущенная доза

• Опоздание менее чем на 48 часов: принять пропущенную дозу как можно скорее и вернуться к обычному графику.
• Опоздание более чем на 48 часов: не принимать пропущенную дозу; вернуться к обычному графику.

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция

Исследования на животных выявили структурные аномалии плода и пороки сердца, поэтому вимселтиниб противопоказан при беременности. Статус беременности у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо проверять до начала и во время лечения. Эффективная контрацепция необходима во время лечения и в течение 30 дней после последней дозы. Влияние вимселтиниба на гормональные контрацептивы не изучалось, поэтому при их использовании следует дополнительно применять барьерный метод.

Повышение активности печёночных и мышечных ферментов

Вимселтиниб ассоциировался с повышением АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и КФК. В клинических исследованиях это повышение не приводило к повреждению печени или рабдомиолизу, но исключить это нельзя, поскольку опыт при этом редком заболевании очень ограничен. Следует избегать лечения у пациентов с уже имеющимся повышением трансаминаз, повышением общего или прямого билирубина либо активным заболеванием печени или желчевыводящих путей. Функцию печени проверяют до начала лечения, раз в месяц в течение первых двух месяцев, каждые 3 месяца в течение первого года, а затем по клиническим показаниям.

Артериальное давление и креатинин

Лечение часто сопровождалось повышением артериального давления и креатинина; причина повышения креатинина неизвестна.

Зуд

Зуд отмечен у 27 % пациентов объединённой популяции безопасности, а также после однократных доз у здоровых участников. Могут потребоваться перерывы в приёме или снижение дозы.

Долгосрочная безопасность

Долгосрочная безопасность вимселтиниба не установлена. Поскольку он вызывает деплецию макрофагов, его долгосрочное влияние на такие органы, как печень, кожа, центральная нервная система и костный мозг, неопределённо.

Грудное вскармливание и фертильность

Неизвестно, проникает ли вимселтиниб в грудное молоко человека, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя; женщинам не следует кормить грудью во время лечения. Данные, полученные на животных, указывают на то, что он может нарушать мужскую фертильность.

Вспомогательные вещества

Капсулы содержат лактозу; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Капсулы 14 мг и 20 мг содержат краситель солнечный закат жёлтый FCF (E110), а капсула 20 мг содержит также тартразин (E102); оба могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Вимселтиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Может возникнуть утомляемость или нечёткость зрения.

Капсулы Romvimza не требуют особых температурных условий. Хранить их в оригинальной упаковке, блистере в защищённой от вскрытия детьми складной картонной упаковке на 8 капсул, для защиты от влаги, в месте, недоступном для детей.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), как лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному врачебному рецепту. Лечение начинает медицинский работник, имеющий опыт диагностики и лечения ТГКО. Вимселтиниб принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.