Vemurafenib

O vemurafenib é um inibidor da serina-treonina cinase BRAF. As mutações no gene BRAF tornam a proteína BRAF constitutivamente ativa, o que pode impulsionar a proliferação celular sem fatores de crescimento. O vemurafenib inibe potentemente as cinases BRAF que apresentam mutações ativadoras no codão 600 (V600), pelo que só é utilizado quando o tumor apresenta essa mutação.

Mecanismo de ação

• Inibição: inibidor competitivo do BRAF mutado, especialmente potente contra a V600E. Em ensaios bioquímicos, a CI50 foi de 7 a 14 nM para as cinases com V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M ou V600A, contra 39 nM para o BRAF de tipo selvagem. Estima-se que a V600E represente 87,3% das mutações V600 no melanoma e a V600K 7,9%.
• Efeitos na via: a inibição foi confirmada em ensaios de fosforilação da ERK e de proliferação celular em linhas celulares de melanoma com BRAF mutado em V600. Nos doentes, o tratamento reduziu a ERK fosforilada e o marcador de proliferação Ki-67, de forma consistente com um bloqueio quase completo da via MAPK.
• Limites de utilização: não deve ser utilizado no melanoma com BRAF de tipo selvagem, e a eficácia e a segurança não foram estabelecidas de forma convincente para as mutações V600 raras que não sejam a V600E e a V600K.

Farmacocinética

• Absorção: substância de classe IV no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (baixa solubilidade e permeabilidade), com elevada variabilidade entre doentes. A mediana do tempo até ao pico é de cerca de 4 horas após uma dose única de 960 mg. A biodisponibilidade no estado estacionário, relativamente a uma microdose intravenosa, foi em média de 64% (intervalo 32–115%, quatro doentes). A exposição acumula-se com a administração duas vezes por dia: ao dia 15, a AUC foi 15 a 17 vezes e a Cmax 13 a 14 vezes os valores do dia 1.
• Alimentos: uma refeição rica em gorduras aumentou a exposição a uma dose única de 960 mg (Cmax 2,5 vezes, AUC 4,6 a 5,1 vezes) e atrasou a mediana do tempo até ao pico de 4 para 7,5 horas. O efeito no estado estacionário é desconhecido; a toma consistente em jejum pode originar uma exposição no estado estacionário significativamente inferior à da toma com uma refeição ou pouco depois.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de cerca de 91 l (estimativa populacional); mais de 99% ligado às proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: a CYP3A4 é a principal enzima in vitro, e foram também encontrados conjugados de glucuronidação e glicosilação. O composto original constituía 95% do material no plasma.
• Eliminação: depuração aparente de 29,3 l/dia e semivida de eliminação populacional de 51,6 horas (estimativas individuais 29,8–119,5 horas). Cerca de 95% de uma dose radiomarcada foi recuperada em 18 dias, 94% nas fezes e menos de 1% na urina; a excreção biliar do fármaco inalterado pode ser uma via importante.
• Populações especiais: a idade não teve um efeito significativo. A depuração aparente foi 17% superior e o volume de distribuição 48% superior nos homens do que nas mulheres, uma diferença demasiado pequena para exigir uma alteração da dose. O compromisso renal ligeiro ou moderado (depuração da creatinina superior a 40 ml/min) e a AST ou ALT até 3 vezes o limite superior do normal não alteraram a depuração. Não existem dados no compromisso renal grave, e são insuficientes para avaliar outros graus de compromisso hepático.

• Melanoma: em monoterapia em adultos com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
• O estado da mutação BRAF V600 do tumor tem de ser confirmado com um teste validado antes do tratamento.

• Hipersensibilidade ao vemurafenib ou a qualquer um dos excipientes.

As reações de qualquer grau em mais de 30% dos doentes foram artralgia, fadiga, erupção cutânea, reação de fotossensibilidade, alopecia, náuseas, diarreia, cefaleia, prurido, vómitos, papiloma cutâneo e hiperqueratose. As reações de grau 3 mais comuns (5% ou mais) foram carcinoma espinocelular cutâneo (cuSCC), queratoacantoma, erupção cutânea, artralgia e aumento da gamaglutamiltransferase (GGT); o cuSCC foi geralmente tratado por excisão local. As frequências apresentadas abaixo provêm de 468 doentes de um estudo de fase III e de um estudo de fase II em melanoma com mutação BRAF V600, mais os acontecimentos de todos os ensaios e as notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): carcinoma espinocelular cutâneo, queratoacantoma, queratose seborreica, papiloma cutâneo, diminuição do apetite, cefaleia, disgeusia, tonturas, tosse, diarreia, vómitos, náuseas, obstipação, reação de fotossensibilidade, queratose actínica, erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, prurido, hiperqueratose, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, pele seca, queimadura solar, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor nas costas, fadiga, pirexia, edema periférico, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): foliculite, carcinoma basocelular, novo melanoma primário, neutropenia, trombocitopenia, paralisia do nervo facial (sétimo par craniano), neuropatia periférica, uveíte, vasculite, estomatite, erupção cutânea papular, paniculite (incluindo eritema nodoso), queratose pilar, artrite, aumento da ALT, da fosfatase alcalina, da AST, da bilirrubina e da GGT, diminuição de peso, prolongamento do intervalo QT no ECG, aumento da creatinina no sangue, potenciação da toxicidade da radiação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): carcinoma espinocelular não cutâneo, oclusão da veia retiniana, iridociclite, pancreatite, lesão hepática, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, fibromatose da fáscia plantar, contratura de Dupuytren.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): leucemia mielomonocítica crónica (progressão de uma doença preexistente com mutação NRAS), adenocarcinoma do pâncreas (progressão de um cancro preexistente com mutação KRAS), sarcoidose, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), nefrite intersticial aguda, necrose tubular aguda.

As reações graves importantes são novas neoplasias malignas cutâneas e de outro tipo, hipersensibilidade grave incluindo anafilaxia, reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, DRESS), prolongamento do intervalo QT, lesão hepática, pancreatite, uveíte, irite e oclusão da veia retiniana, lesão renal, e fenómeno de recordação da radiação (radiation recall) ou sensibilização à radiação (alguns casos viscerais foram fatais).

O vemurafenib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e é um substrato da P-gp e da BCRP. É também um inibidor moderado da CYP1A2, um indutor da CYP3A4 e um inibidor da P-gp e da BCRP, pelo que pode alterar os níveis de outros medicamentos.

• Substratos da CYP1A2: a utilização com substratos de margem estreita (por exemplo agomelatina, alosetrom, duloxetina, melatonina, ramelteom, tacrina, tizanidina, teofilina) não é recomendada; se for inevitável, deve ter-se precaução e considerar uma dose mais baixa do outro medicamento. A exposição à cafeína aumentou 2,6 vezes e a AUC da tizanidina 4,7 vezes, pelo que a ingestão de cafeína deve ser limitada.
• Substratos da CYP3A4: a exposição (AUC) a um substrato de ensaio da CYP3A4 diminuiu 39% em média (até 80%). Os substratos da CYP3A4 de margem estreita não são recomendados porque o seu efeito pode ser reduzido, e os contracetivos orais metabolizados pela CYP3A4 podem ser menos eficazes.
• Varfarina e CYP2C8: a exposição à S-varfarina aumentou 18%, pelo que se deve ter precaução e considerar uma monitorização adicional do INR. A CYP2C8 foi moderadamente inibida in vitro; deve ter-se precaução com substratos da CYP2C8 de margem estreita.
• Substratos da P-gp e da BCRP: a AUC da digoxina aumentou cerca de 1,8 vezes e a Cmax 1,5 vezes. Deve ter-se precaução com os substratos da P-gp (como a digoxina, o dabigatrano etexilato, o aliscireno), considerar uma dose mais baixa e considerar a monitorização dos níveis do fármaco naqueles com índice terapêutico estreito. A exposição aos substratos da BCRP (como o metotrexato, a mitoxantrona, a rosuvastatina) também pode aumentar.
• Inibidores potentes da CYP3A4/P-gp: o itraconazol aumentou a exposição (AUC) ao vemurafenib em cerca de 40%. Deve ter-se precaução com inibidores potentes da CYP3A4, da glucuronidação ou das proteínas de transporte (ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir), monitorizar a segurança e ajustar a dose se indicado.
• Indutores potentes: a rifampicina diminuiu a exposição ao vemurafenib em cerca de 40%. Devem evitar-se, sempre que possível, os indutores potentes da CYP3A4, da P-gp ou da glucuronidação (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hipericão).
• Ipilimumab: ocorreram aumentos assintomáticos de grau 3 das transaminases e da bilirrubina quando os dois foram administrados em conjunto num ensaio de fase I; a utilização concomitante não é recomendada.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT e radioterapia: não recomendado com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT; a toxicidade da radiação pode ser potenciada (ver Advertências e precauções especiais).
• Calendário e toranja: devido à semivida longa, o efeito total sobre outro medicamento pode só surgir por volta dos 8 dias de tratamento, e podem ser necessários cerca de 8 dias de eliminação após a suspensão. Os produtos de toranja inibem a CYP3A4 e podem aumentar os níveis de vemurafenib; deve ter-se precaução.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, depois de um teste validado ter confirmado que o tumor é positivo para a mutação BRAF V600. Os comprimidos são engolidos inteiros com água e não devem ser mastigados nem esmagados.

Dose recomendada

• 960 mg (quatro comprimidos de 240 mg) duas vezes por dia, num total de 1920 mg por dia, com ou sem alimentos; deve evitar-se tomar sistematicamente ambas as doses diárias em jejum.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• As reações ou o prolongamento do QTc podem exigir uma redução da dose, uma interrupção ou a suspensão; não se recomendam doses inferiores a 480 mg duas vezes por dia. Se surgir um carcinoma espinocelular cutâneo, continuar com a mesma dose.
• Grau 1 ou grau 2 tolerável: manter 960 mg duas vezes por dia.
• Grau 2 intolerável ou grau 3: na primeira ocorrência, interromper até ao grau 0–1 e retomar com 720 mg duas vezes por dia (480 mg duas vezes por dia se já reduzida). Na segunda ocorrência ou persistência após a interrupção, interromper até ao grau 0–1 e retomar com 480 mg duas vezes por dia (suspender definitivamente se já estiver em 480 mg). Na terceira ocorrência ou persistência após a segunda redução, suspender definitivamente.
• Grau 4: na primeira ocorrência, suspender definitivamente ou interromper até ao grau 0–1 e retomar com 480 mg duas vezes por dia (suspender definitivamente se já estiver em 480 mg).
• Prolongamento do QTc: o RCM apresenta um esquema separado (a sua tabela 2); os princípios constam de Advertências e precauções especiais.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste especial da dose acima dos 65 anos de idade.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado; os dados no compromisso grave são limitados, pelo que se deve utilizar com precaução e monitorizar de perto.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial. Os dados no compromisso moderado a grave são limitados e a exposição pode ser superior, pelo que se deve monitorizar de perto, especialmente após as primeiras semanas, com um ECG todos os meses durante os primeiros 3 meses.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.
• Doentes não caucasianos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Uma dose esquecida pode ser tomada até 4 horas antes da seguinte, para manter o esquema de duas vezes por dia; nunca se devem tomar ambas as doses em conjunto. Após vómitos, não tomar uma dose adicional e continuar como habitual.

Hipersensibilidade e reações cutâneas graves

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia; as graves podem incluir síndrome de Stevens-Johnson, erupção cutânea generalizada, eritema ou hipotensão. Ocorreram também reações dermatológicas graves, incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson e de necrólise epidérmica tóxica no ensaio principal e, após a comercialização, DRESS. O tratamento tem de ser suspenso definitivamente após uma reação grave de hipersensibilidade ou dermatológica.

Cancros da pele e outras neoplasias malignas

• Carcinoma espinocelular cutâneo, incluindo o queratoacantoma: todos os doentes necessitam de uma avaliação dermatológica antes do tratamento e de verificações de rotina durante o mesmo. O prescritor deve examinar o doente todos os meses durante o tratamento e até 6 meses depois (ou até ao início de outro tratamento anticancerígeno). As lesões suspeitas são excisadas e enviadas para dermatopatologia. O tratamento continua sem alteração da dose, e os doentes devem comunicar qualquer alteração da pele.
• Carcinoma espinocelular não cutâneo: um exame da cabeça e do pescoço (pelo menos inspeção da mucosa oral e palpação dos gânglios linfáticos) antes do tratamento e a cada 3 meses, e uma TC do tórax antes do tratamento e a cada 6 meses. Recomendam-se exames anal e, nas mulheres, pélvico antes e no fim do tratamento ou quando clinicamente indicado. O seguimento continua até 6 meses após a suspensão.
• Novo melanoma primário: notificado nos ensaios; tratado por excisão com continuação do tratamento na mesma dose, e monitorizado como o carcinoma espinocelular cutâneo.
• Outros cancros: pelo seu mecanismo, o vemurafenib pode promover a progressão de cancros associados a mutações RAS; deve ponderar-se o benefício e o risco nos doentes com um cancro deste tipo atual ou anterior.

Prolongamento do intervalo QT

Observou-se um prolongamento do intervalo QT dependente da exposição num estudo de fase II não controlado, que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo torsade de pointes. O tratamento não é recomendado com alterações eletrolíticas não corrigíveis (incluindo magnésio), síndrome do QT longo ou medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT, e não deve ser iniciado quando o QTc é superior a 500 ms. Devem ser verificados um ECG e os eletrólitos (incluindo magnésio) antes do tratamento, após um mês e após qualquer alteração da dose; no compromisso hepático moderado a grave, também todos os meses durante os primeiros 3 meses, depois a cada 3 meses ou com maior frequência se indicado. Se o QTc exceder 500 ms, o tratamento é interrompido, as alterações eletrolíticas são corrigidas e os fatores de risco cardíaco (por exemplo, insuficiência cardíaca, bradiarritmias) são controlados; o tratamento é retomado com uma dose mais baixa quando o QTc for inferior a 500 ms. É suspenso definitivamente se o QTc exceder 500 ms e tiver também aumentado mais de 60 ms em relação ao valor antes do tratamento.

Olhos, fígado, pâncreas e rins

• Olhos: foram notificadas reações graves, incluindo uveíte, irite e oclusão da veia retiniana; monitorizar por rotina.
• Lesão hepática: foram notificados casos graves. Medir as transaminases, a fosfatase alcalina e a bilirrubina antes do tratamento e todos os meses durante o mesmo; os resultados anormais são geridos com redução da dose, interrupção ou suspensão.
• Pancreatite: investigar prontamente a dor abdominal inexplicada (incluindo amilase e lipase séricas) e monitorizar de perto se o tratamento for retomado após um episódio.
• Toxicidade renal: varia desde o aumento da creatinina até à nefrite intersticial aguda e à necrose tubular aguda. Medir a creatinina sérica antes do tratamento e conforme clinicamente indicado.

Radiação, sol e tecido conjuntivo

• Radiação: foram notificados fenómeno de recordação da radiação (radiation recall) e sensibilização à radiação em doentes irradiados antes, durante ou após o tratamento; a maioria foi cutânea, mas alguns casos viscerais foram fatais. Deve ter-se precaução com a radioterapia concomitante ou sequencial.
• Fotossensibilidade: de ligeira a grave. Evitar a exposição ao sol, usar roupa protetora e utilizar ao ar livre um protetor solar de largo espectro UVA/UVB e um bálsamo labial (fator de proteção solar 30 ou superior); um grau 2 intolerável ou pior requer uma modificação da dose.
• Contratura de Dupuytren e fibromatose da fáscia plantar: sobretudo de ligeiras a moderadas, mas ocorrem casos graves e incapacitantes; geridos com redução da dose, interrupção ou suspensão.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses depois. O vemurafenib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Não foi observada teratogenicidade em embriões ou fetos de rato ou de coelho, mas o vemurafenib atravessou a placenta nos animais e, pelo seu mecanismo de ação, poderia causar lesão fetal. Não deve ser administrado durante a gravidez, a menos que o possível benefício para a mãe supere o possível risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o vemurafenib passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. Tem de ser tomada uma decisão sobre se se deve interromper a amamentação ou o tratamento, ponderando o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos de fertilidade em animais; os estudos de dose repetida em ratos e cães não mostraram achados histopatológicos nos órgãos reprodutores de qualquer dos sexos.

Efeito sobre a condução

O vemurafenib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem estar cientes de que a fadiga ou os problemas oculares podem ser um motivo para não conduzir.

Conservar os comprimidos de Zelboraf na embalagem de origem para os proteger da humidade; o RCM não estabelece nenhum limite de temperatura. São fornecidos em blisters unidose perfurados de alumínio/alumínio, em embalagens de 56 comprimidos revestidos por película (7 blisters de 8 comprimidos). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B), com o tratamento iniciado e supervisionado por um médico qualificado com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O Zelboraf é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.