Wemurafenib

Wemurafenib jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje w genie BRAF powodują, że białko BRAF jest konstytutywnie aktywne, co może napędzać proliferację komórek bez udziału czynników wzrostu. Wemurafenib silnie hamuje kinazy BRAF z mutacjami aktywującymi w kodonie 600 (V600), dlatego stosuje się go wyłącznie wtedy, gdy nowotwór ma taką mutację.

Mechanizm działania

• Hamowanie: kompetycyjny inhibitor zmutowanego BRAF, szczególnie silny wobec V600E. W testach biochemicznych wartość IC50 wynosiła od 7 do 14 nM dla kinaz z mutacjami V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M lub V600A, wobec 39 nM dla BRAF typu dzikiego. Szacuje się, że V600E stanowi 87,3% mutacji V600 w czerniaku, a V600K 7,9%.
• Wpływ na szlak sygnałowy: hamowanie potwierdzono w testach fosforylacji ERK i proliferacji komórek w liniach komórkowych czerniaka z BRAF zmutowanym w kodonie V600. U pacjentów leczenie obniżało poziom ufosforylowanego ERK oraz markera proliferacji Ki-67, co jest zgodne z niemal całkowitą blokadą szlaku MAPK.
• Ograniczenia stosowania: nie należy go stosować w czerniaku z BRAF typu dzikiego, a skuteczności i bezpieczeństwa nie ustalono w sposób przekonujący w przypadku rzadkich mutacji V600 innych niż V600E i V600K.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: substancja klasy IV w Biofarmaceutycznym Systemie Klasyfikacji (niska rozpuszczalność i przepuszczalność), z dużą zmiennością międzyosobniczą. Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi około 4 godzin po pojedynczej dawce 960 mg. Biodostępność w stanie stacjonarnym w porównaniu z mikrodawką dożylną wynosiła średnio 64% (zakres 32–115%, czterech pacjentów). Ekspozycja kumuluje się przy dawkowaniu dwa razy na dobę: w dniu 15. wartość AUC była 15- do 17-krotnie, a Cmax 13- do 14-krotnie większa niż w dniu 1.
• Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy zwiększył ekspozycję na pojedynczą dawkę 960 mg (Cmax 2,5-krotnie, AUC 4,6- do 5,1-krotnie) i opóźnił medianę czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 4 do 7,5 godziny. Wpływ w stanie stacjonarnym nie jest znany; stałe przyjmowanie na czczo może dawać istotnie mniejszą ekspozycję w stanie stacjonarnym niż przyjmowanie z posiłkiem lub krótko po nim.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 91 l (szacunek populacyjny); in vitro ponad 99% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: CYP3A4 jest głównym enzymem in vitro, stwierdzono również koniugaty powstające w wyniku glukuronidacji i glikozylacji. Związek macierzysty stanowił 95% materiału w osoczu.
• Eliminacja: klirens pozorny 29,3 l/dobę, a populacyjny okres półtrwania w fazie eliminacji 51,6 godziny (oszacowania indywidualne 29,8–119,5 godziny). Około 95% dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 18 dni, 94% w kale i mniej niż 1% w moczu; wydalanie z żółcią niezmienionego leku może być ważną drogą.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek nie miał istotnego wpływu. Klirens pozorny był o 17% większy, a objętość dystrybucji o 48% większa u mężczyzn niż u kobiet, co jest zbyt małą różnicą, by wymagać zmiany dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny powyżej 40 ml/min) oraz AspAT lub AlAT do 3-krotności górnej granicy normy nie zmieniały klirensu. Brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek, a danych dotyczących pozostałych stopni zaburzeń czynności wątroby jest zbyt mało, by je ocenić.

• Czerniak: w monoterapii u dorosłych z nieoperacyjnym lub z przerzutami czerniakiem z mutacją BRAF V600.
• Status mutacji BRAF V600 w nowotworze należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia.

• Nadwrażliwość na wemurafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Reakcje dowolnego stopnia występujące u ponad 30% pacjentów to bóle stawów, zmęczenie, wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło, łysienie, nudności, biegunka, ból głowy, świąd, wymioty, brodawczak skóry i nadmierne rogowacenie. Najczęstsze reakcje stopnia 3 (5% lub więcej) to rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), rogowiak kolczystokomórkowy, wysypka, ból stawów i zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT); cuSCC leczono zwykle miejscowym wycięciem. Podane poniżej częstości pochodzą od 468 pacjentów z badania fazy III i badania fazy II dotyczących czerniaka z mutacją BRAF V600, oraz ze zdarzeń z wszystkich badań i zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): rak płaskonabłonkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, rogowacenie łojotokowe, brodawczak skóry, zmniejszony apetyt, ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, kaszel, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, reakcja nadwrażliwości na światło, rogowacenie słoneczne, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, nadmierne rogowacenie, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry, oparzenie słoneczne, ból stawów, ból mięśni, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie mieszków włosowych, rak podstawnokomórkowy, nowy pierwotny czerniak, neutropenia, małopłytkowość, porażenie nerwu twarzowego (siódmego nerwu czaszkowego), neuropatia obwodowa, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie naczyń, zapalenie jamy ustnej, wysypka grudkowa, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej (w tym rumień guzowaty), rogowacenie okołomieszkowe, zapalenie stawów, zwiększenie wartości AlAT, fosfatazy zasadowej, AspAT, bilirubiny i GGT, zmniejszenie masy ciała, wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, nasilenie toksyczności popromiennej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rak płaskonabłonkowy o lokalizacji innej niż skóra, niedrożność żyły siatkówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie trzustki, uszkodzenie wątroby, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, włóknienie rozcięgna podeszwowego, przykurcz Dupuytrena.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): przewlekła białaczka mielomonocytowa (progresja istniejącej choroby z mutacją NRAS), gruczolakorak trzustki (progresja istniejącego nowotworu z mutacją KRAS), sarkoidoza, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra martwica cewek nerkowych.

Do ważnych poważnych reakcji należą nowe nowotwory złośliwe skóry i innych narządów, ciężka nadwrażliwość, w tym anafilaksja, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, DRESS), wydłużenie odstępu QT, uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żyły siatkówki, uszkodzenie nerek oraz zjawisko przypomnienia popromiennego (radiation recall) lub uwrażliwienie na promieniowanie (niektóre przypadki trzewne zakończyły się zgonem).

Wemurafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem P-gp i BCRP. Jest także umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, induktorem CYP3A4 oraz inhibitorem P-gp i BCRP, dlatego może zmieniać stężenia innych leków.

• Substraty CYP1A2: stosowanie z substratami o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, teofilina) nie jest zalecane; jeśli jest nieuniknione, należy zachować ostrożność i rozważyć mniejszą dawkę drugiego leku. Ekspozycja na kofeinę wzrosła 2,6-krotnie, a AUC tyzanidyny 4,7-krotnie, dlatego należy ograniczyć spożycie kofeiny.
• Substraty CYP3A4: ekspozycja (AUC) na substrat testowy CYP3A4 zmniejszyła się średnio o 39% (do 80%). Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym nie są zalecane, ponieważ ich działanie może być osłabione, a doustne środki antykoncepcyjne metabolizowane przez CYP3A4 mogą być mniej skuteczne.
• Warfaryna i CYP2C8: ekspozycja na S-warfarynę wzrosła o 18%, dlatego należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie INR. CYP2C8 był umiarkowanie hamowany in vitro; należy zachować ostrożność w przypadku substratów CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym.
• Substraty P-gp i BCRP: AUC digoksyny wzrosło około 1,8-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku substratów P-gp (takich jak digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren), rozważyć mniejszą dawkę oraz rozważyć monitorowanie stężeń leku w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Ekspozycja na substraty BCRP (takie jak metotreksat, mitoksantron, rosuwastatyna) również może wzrosnąć.
• Silne inhibitory CYP3A4/P-gp: itrakonazol zwiększył ekspozycję (AUC) na wemurafenib o około 40%. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, glukuronidacji lub białek transportowych (rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir), monitorować bezpieczeństwo i w razie potrzeby dostosować dawkę.
• Silne induktory: ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na wemurafenib o około 40%. W miarę możliwości należy unikać silnych induktorów CYP3A4, P-gp lub glukuronidacji (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny).
• Ipilimumab: bezobjawowe zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny stopnia 3 wystąpiły, gdy oba leki podawano razem w badaniu fazy I; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
• Leki wydłużające odstęp QT i radioterapia: niezalecane z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT; toksyczność popromienna może ulec nasileniu (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Czas i grejpfrut: ze względu na długi okres półtrwania pełny wpływ na inny lek może ujawnić się dopiero po około 8 dniach leczenia, a po odstawieniu może być potrzebnych około 8 dni wymywania. Produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia wemurafenibu; należy zachować ostrożność.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu zwalidowanym testem, że nowotwór ma mutację BRAF V600. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie wolno ich żuć ani kruszyć.

Zalecana dawka

• 960 mg (cztery tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę, łącznie 1920 mg na dobę, z jedzeniem lub bez; należy unikać stałego przyjmowania obu dawek dobowych na czczo.
• Leczenie trwa do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Reakcje lub wydłużenie QTc mogą wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub odstawienia leczenia; dawki mniejsze niż 480 mg dwa razy na dobę nie są zalecane. W przypadku rozwoju raka płaskonabłonkowego skóry kontynuować w tej samej dawce.
• Stopień 1. lub tolerowany stopień 2.: utrzymać 960 mg dwa razy na dobę.
• Nietolerowany stopień 2. lub stopień 3.: przy pierwszym wystąpieniu przerwać do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 720 mg dwa razy na dobę (480 mg dwa razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszona). Przy drugim wystąpieniu lub utrzymywaniu się po przerwie przerwać do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 480 mg dwa razy na dobę (odstawić na stałe, jeśli już stosowano 480 mg). Przy trzecim wystąpieniu lub utrzymywaniu się po drugim zmniejszeniu odstawić na stałe.
• Stopień 4.: przy pierwszym wystąpieniu odstawić na stałe lub przerwać do stopnia 0–1 i wznowić w dawce 480 mg dwa razy na dobę (odstawić na stałe, jeśli już stosowano 480 mg).
• Wydłużenie QTc: SmPC podaje odrębny schemat (jego tabela 2); zasady opisano w części Specjalne ostrzeżenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez szczególnej modyfikacji dawki powyżej 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane dotyczące ciężkich zaburzeń są ograniczone, dlatego należy stosować ostrożnie i uważnie monitorować.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki początkowej. Dane dotyczące umiarkowanych do ciężkich zaburzeń są ograniczone, a ekspozycja może być większa, dlatego należy uważnie monitorować, zwłaszcza po pierwszych tygodniach, wykonując EKG co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
• Pacjenci innej rasy niż biała: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; brak danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Pominiętą dawkę można przyjąć nie później niż 4 godziny przed następną, aby zachować schemat dwa razy na dobę; nigdy nie należy przyjmować obu dawek jednocześnie. Po wymiotach nie należy przyjmować dodatkowej dawki, tylko kontynuować jak zwykle.

Nadwrażliwość i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję; ciężkie postacie mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona, uogólnioną wysypkę, rumień lub niedociśnienie. Występowały także ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka w badaniu głównym oraz, po wprowadzeniu do obrotu, DRESS. Leczenie należy odstawić na stałe po ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub reakcji dermatologicznej.

Nowotwory skóry i inne nowotwory złośliwe

• Rak płaskonabłonkowy skóry, w tym rogowiak kolczystokomórkowy: każdy pacjent wymaga oceny dermatologicznej przed leczeniem i rutynowych kontroli w jego trakcie. Lekarz przepisujący lek powinien badać pacjenta co miesiąc w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu (lub do rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego). Podejrzane zmiany wycina się i wysyła do badania dermatopatologicznego. Leczenie kontynuuje się bez zmiany dawki, a pacjenci powinni zgłaszać każdą zmianę skórną.
• Rak płaskonabłonkowy o lokalizacji innej niż skóra: badanie głowy i szyi (co najmniej oglądanie błony śluzowej jamy ustnej i palpacja węzłów chłonnych) przed leczeniem i co 3 miesiące oraz tomografia komputerowa klatki piersiowej przed leczeniem i co 6 miesięcy. Zaleca się badanie okolicy odbytu oraz, u kobiet, badanie miednicy przed leczeniem i na jego końcu lub gdy jest to klinicznie wskazane. Obserwację kontynuuje się do 6 miesięcy po odstawieniu.
• Nowy pierwotny czerniak: zgłaszany w badaniach; postępowanie polega na wycięciu z kontynuacją leczenia w tej samej dawce, a monitorowanie przebiega tak jak w przypadku raka płaskonabłonkowego skóry.
• Inne nowotwory: ze względu na mechanizm działania wemurafenib może sprzyjać progresji nowotworów związanych z mutacjami RAS; u pacjentów z obecnym lub przebytym nowotworem tego rodzaju należy rozważyć korzyści i ryzyko.

Wydłużenie odstępu QT

Zależne od ekspozycji wydłużenie odstępu QT obserwowano w niekontrolowanym badaniu fazy II i może ono zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Leczenie nie jest zalecane w przypadku niemożliwych do skorygowania zaburzeń elektrolitowych (w tym magnezu), zespołu wydłużonego QT lub leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, i nie należy go rozpoczynać, gdy QTc przekracza 500 ms. EKG i stężenia elektrolitów (w tym magnezu) należy kontrolować przed leczeniem, po miesiącu i po każdej zmianie dawki; w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby także co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to wskazane. Jeśli QTc przekroczy 500 ms, leczenie przerywa się, koryguje zaburzenia elektrolitowe i kontroluje czynniki ryzyka sercowego (na przykład niewydolność serca, bradyarytmie); wznawia się je w mniejszej dawce, gdy QTc spadnie poniżej 500 ms. Odstawia się je na stałe, jeśli QTc przekracza 500 ms i dodatkowo wzrosło o ponad 60 ms w porównaniu z wartością sprzed leczenia.

Oczy, wątroba, trzustka i nerki

• Oczy: zgłaszano ciężkie reakcje, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żyły siatkówki; należy rutynowo monitorować.
• Uszkodzenie wątroby: zgłaszano ciężkie przypadki. Przed leczeniem i co miesiąc w trakcie leczenia należy oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny; w przypadku nieprawidłowych wyników należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub odstawić leczenie.
• Zapalenie trzustki: niewyjaśniony ból brzucha należy niezwłocznie diagnozować (w tym oznaczyć amylazę i lipazę w surowicy), a w razie wznowienia leczenia po epizodzie uważnie monitorować.
• Toksyczność nerkowa: obejmuje zakres od zwiększonego stężenia kreatyniny po ostre śródmiąższowe zapalenie nerek i ostrą martwicę cewek nerkowych. Stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać przed leczeniem i w zależności od wskazań klinicznych.

Promieniowanie, słońce i tkanka łączna

• Promieniowanie: zjawisko przypomnienia popromiennego (radiation recall) i uwrażliwienie na promieniowanie zgłaszano u pacjentów napromienianych przed leczeniem, w jego trakcie lub po nim; większość przypadków dotyczyła skóry, ale niektóre przypadki trzewne zakończyły się zgonem. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnej lub sekwencyjnej radioterapii.
• Nadwrażliwość na światło: od łagodnej do ciężkiej. Należy unikać ekspozycji na słońce, nosić odzież ochronną i na zewnątrz stosować szerokopasmowy filtr przeciwsłoneczny UVA/UVB oraz pomadkę do ust (współczynnik ochrony przeciwsłonecznej 30 lub wyższy); nietolerowany stopień 2. lub wyższy wymaga modyfikacji dawki.
• Przykurcz Dupuytrena i włóknienie rozcięgna podeszwowego: w większości łagodne do umiarkowanych, ale zdarzają się ciężkie, powodujące niepełnosprawność przypadki; postępowanie polega na zmniejszeniu dawki, przerwaniu lub odstawieniu leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Nie obserwowano działania teratogennego u zarodków ani płodów szczurów lub królików, ale wemurafenib przenikał przez łożysko u zwierząt i, ze względu na mechanizm działania, mógłby powodować uszkodzenie płodu. Nie należy go podawać w ciąży, chyba że możliwa korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy wemurafenib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zaprzestać leczenia, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań płodności na zwierzętach; badania z wielokrotnym podawaniem u szczurów i psów nie wykazały zmian histopatologicznych w narządach rozrodczych żadnej z płci.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wemurafenib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni mieć świadomość, że zmęczenie lub problemy z oczami mogą być powodem, by nie prowadzić pojazdu.

Tabletki Zelboraf przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią; SmPC nie określa limitu temperatury. Dostarczane są w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii aluminium/aluminium, w opakowaniach po 56 tabletek powlekanych (7 blistrów po 8 tabletek). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), w ramach ograniczonego przepisywania przez lekarza (Aneks II B), przy czym leczenie rozpoczyna i nadzoruje wykwalifikowany lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zelboraf jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.