Vemurafenib

Vemurafenib es un inhibidor de la serina-treonina cinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF hacen que la proteína BRAF sea constitutivamente activa, lo que puede impulsar la proliferación celular sin factores de crecimiento. Vemurafenib inhibe potentemente las cinasas BRAF que portan mutaciones activadoras en el codón 600 (V600), por lo que solo se utiliza cuando el tumor presenta una mutación de este tipo.

Mecanismo de acción

• Inhibición: inhibidor competitivo de BRAF mutado, especialmente potente frente a V600E. En ensayos bioquímicos, la CI50 fue de 7 a 14 nM para las cinasas con V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M o V600A, frente a 39 nM para BRAF de tipo natural. Se estima que V600E representa el 87,3 % de las mutaciones V600 en el melanoma y V600K el 7,9 %.
• Efectos sobre la vía: la inhibición se confirmó en ensayos de fosforilación de ERK y de proliferación celular en líneas celulares de melanoma con BRAF mutado en V600. En los pacientes, el tratamiento redujo la ERK fosforilada y el marcador de proliferación Ki-67, de acuerdo con un bloqueo casi completo de la vía MAPK.
• Límites de uso: no debe utilizarse en el melanoma con BRAF de tipo natural, y la eficacia y la seguridad no se han establecido de forma convincente para las mutaciones V600 raras distintas de V600E y V600K.

Farmacocinética

• Absorción: sustancia de clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (baja solubilidad y permeabilidad), con gran variabilidad entre pacientes. La mediana del tiempo hasta el máximo es de unas 4 horas tras una dosis única de 960 mg. La biodisponibilidad en el estado estacionario respecto a una microdosis intravenosa fue en promedio del 64 % (intervalo 32–115 %, cuatro pacientes). La exposición se acumula con la administración dos veces al día: el día 15, el AUC fue de 15 a 17 veces y la Cmax de 13 a 14 veces los valores del día 1.
• Alimentos: una comida rica en grasas aumentó la exposición a una dosis única de 960 mg (Cmax 2,5 veces, AUC de 4,6 a 5,1 veces) y retrasó la mediana del tiempo hasta el máximo de 4 a 7,5 horas. Se desconoce el efecto en el estado estacionario; la toma constante en ayunas puede dar lugar a una exposición en el estado estacionario significativamente menor que la toma con las comidas o poco después de ellas.
• Distribución: volumen de distribución aparente de unos 91 l (estimación poblacional); más del 99 % unido a proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: CYP3A4 es la enzima principal in vitro, y también se encontraron conjugados de glucuronidación y glicosilación. El compuesto original representó el 95 % del material en plasma.
• Eliminación: aclaramiento aparente de 29,3 l/día y semivida de eliminación poblacional de 51,6 horas (estimaciones individuales 29,8–119,5 horas). Alrededor del 95 % de una dosis radiomarcada se recuperó en 18 días, el 94 % en heces y menos del 1 % en orina; la excreción biliar del fármaco sin modificar puede ser una vía importante.
• Poblaciones especiales: la edad no tuvo un efecto significativo. El aclaramiento aparente fue un 17 % mayor y el volumen de distribución un 48 % mayor en los hombres que en las mujeres, una diferencia demasiado pequeña para requerir un cambio de dosis. La insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min) y una AST o ALT de hasta 3 veces el límite superior de la normalidad no modificaron el aclaramiento. No hay datos en la insuficiencia renal grave, y son insuficientes para valorar otros grados de insuficiencia hepática.

• Melanoma: en monoterapia en adultos con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600.
• El estado de la mutación BRAF V600 del tumor debe confirmarse mediante una prueba validada antes del tratamiento.

• Hipersensibilidad a vemurafenib o a alguno de los excipientes.

Las reacciones de cualquier grado en más del 30 % de los pacientes fueron artralgia, fatiga, erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómitos, papiloma cutáneo e hiperqueratosis. Las reacciones de grado 3 más frecuentes (5 % o más) fueron carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC), queratoacantoma, erupción cutánea, artralgia y aumento de la gammaglutamiltransferasa (GGT); el cuSCC se trató habitualmente mediante escisión local. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de 468 pacientes de un estudio de fase III y otro de fase II en melanoma con mutación BRAF V600, además de los acontecimientos de todos los ensayos y de las notificaciones poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): carcinoma cutáneo de células escamosas, queratoacantoma, queratosis seborreica, papiloma cutáneo, disminución del apetito, cefalea, disgeusia, mareo, tos, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, reacción de fotosensibilidad, queratosis actínica, erupción cutánea, erupción maculopapular, prurito, hiperqueratosis, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia, piel seca, quemadura solar, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, fatiga, pirexia, edema periférico, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): foliculitis, carcinoma basocelular, nuevo melanoma primario, neutropenia, trombocitopenia, parálisis del nervio facial (séptimo par craneal), neuropatía periférica, uveítis, vasculitis, estomatitis, erupción papular, paniculitis (incluido el eritema nudoso), queratosis pilar, artritis, aumento de ALT, fosfatasa alcalina, AST, bilirrubina y GGT, disminución de peso, prolongación del intervalo QT en el ECG, aumento de la creatinina en sangre, potenciación de la toxicidad por radiación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): carcinoma de células escamosas no cutáneo, oclusión de la vena retiniana, iridociclitis, pancreatitis, lesión hepática, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, fibromatosis de la fascia plantar, contractura de Dupuytren.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): leucemia mielomonocítica crónica (progresión de una enfermedad preexistente con mutación de NRAS), adenocarcinoma pancreático (progresión de un cáncer preexistente con mutación de KRAS), sarcoidosis, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda.

Las reacciones graves importantes son nuevas neoplasias malignas cutáneas y de otro tipo, hipersensibilidad grave incluida la anafilaxia, reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, DRESS), prolongación del intervalo QT, lesión hepática, pancreatitis, uveítis, iritis y oclusión de la vena retiniana, lesión renal, y reacción de memoria a la radiación (radiation recall) o sensibilización a la radiación (algunos casos viscerales fueron mortales).

Vemurafenib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es sustrato de P-gp y BCRP. También es un inhibidor moderado de CYP1A2, un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de P-gp y BCRP, por lo que puede modificar las concentraciones de otros medicamentos.

• Sustratos de CYP1A2: no se recomienda el uso con sustratos de margen terapéutico estrecho (por ejemplo agomelatina, alosetrón, duloxetina, melatonina, ramelteón, tacrina, tizanidina, teofilina); si es inevitable, se debe tener precaución y considerar una dosis menor del otro medicamento. La exposición a la cafeína aumentó 2,6 veces y el AUC de tizanidina 4,7 veces, por lo que debe limitarse el consumo de cafeína.
• Sustratos de CYP3A4: la exposición (AUC) a un sustrato de prueba de CYP3A4 disminuyó un 39 % de media (hasta un 80 %). No se recomiendan los sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho porque su efecto puede reducirse, y los anticonceptivos orales metabolizados por CYP3A4 pueden ser menos eficaces.
• Warfarina y CYP2C8: la exposición a S-warfarina aumentó un 18 %, por lo que se debe tener precaución y considerar una monitorización adicional del INR. CYP2C8 se inhibió moderadamente in vitro; se debe tener precaución con los sustratos de CYP2C8 de margen terapéutico estrecho.
• Sustratos de P-gp y BCRP: el AUC de digoxina aumentó aproximadamente 1,8 veces y la Cmax 1,5 veces. Se debe tener precaución con los sustratos de P-gp (como digoxina, dabigatrán etexilato, aliskireno), considerar una dosis menor y considerar la monitorización de las concentraciones del fármaco en los de índice terapéutico estrecho. La exposición a los sustratos de BCRP (como metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina) también puede aumentar.
• Inhibidores potentes de CYP3A4/P-gp: itraconazol aumentó la exposición (AUC) a vemurafenib en aproximadamente un 40 %. Se debe usar con precaución con inhibidores potentes de CYP3A4, de la glucuronidación o de proteínas transportadoras (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir), vigilar la seguridad y ajustar la dosis si está indicado.
• Inductores potentes: rifampicina redujo la exposición a vemurafenib en aproximadamente un 40 %. Se deben evitar, siempre que sea posible, los inductores potentes de CYP3A4, de P-gp o de la glucuronidación (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan).
• Ipilimumab: se produjeron elevaciones asintomáticas de grado 3 de las transaminasas y la bilirrubina cuando ambos se administraron juntos en un ensayo de fase I; no se recomienda el uso concomitante.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT y radioterapia: no se recomienda con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT; la toxicidad por radiación puede potenciarse (véase Precauciones especiales).
• Cronología y pomelo: debido a la semivida prolongada, el efecto completo sobre otro medicamento puede no aparecer hasta aproximadamente los 8 días de tratamiento, y pueden ser necesarios unos 8 días de lavado tras suspenderlo. Los productos de pomelo inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de vemurafenib; se debe tener precaución.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, una vez que una prueba validada haya confirmado que el tumor presenta la mutación BRAF V600. Los comprimidos se tragan enteros con agua y no se deben masticar ni triturar.

Dosis recomendada

• 960 mg (cuatro comprimidos de 240 mg) dos veces al día, un total de 1.920 mg al día, con o sin alimentos; debe evitarse tomar sistemáticamente ambas dosis diarias en ayunas.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Las reacciones o la prolongación del QTc pueden requerir una reducción de la dosis, una interrupción o la suspensión; no se recomiendan dosis inferiores a 480 mg dos veces al día. Si aparece un carcinoma cutáneo de células escamosas, se continúa con la misma dosis.
• Grado 1 o grado 2 tolerable: mantener 960 mg dos veces al día.
• Grado 2 intolerable o grado 3: primera aparición, interrumpir hasta el grado 0–1 y reanudar con 720 mg dos veces al día (480 mg dos veces al día si ya se había reducido). Segunda aparición o persistencia tras la interrupción, interrumpir hasta el grado 0–1 y reanudar con 480 mg dos veces al día (suspender de forma definitiva si ya se está en 480 mg). Tercera aparición o persistencia tras la segunda reducción, suspender de forma definitiva.
• Grado 4: primera aparición, suspender de forma definitiva o interrumpir hasta el grado 0–1 y reanudar con 480 mg dos veces al día (suspender de forma definitiva si ya se está en 480 mg).
• Prolongación del QTc: la ficha técnica ofrece un esquema aparte (su tabla 2); los principios figuran en Precauciones especiales.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste especial de la dosis por encima de los 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada; los datos en la insuficiencia grave son limitados, por lo que se debe usar con precaución y vigilar de cerca.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial. Los datos en la insuficiencia moderada a grave son limitados y la exposición puede ser mayor, por lo que se debe vigilar de cerca, sobre todo después de las primeras semanas, con un ECG cada mes durante los 3 primeros meses.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años; no se puede hacer ninguna recomendación posológica.
• Pacientes no caucásicos: no se han establecido la seguridad y la eficacia; no se dispone de datos.

Dosis omitida o vomitada

Una dosis omitida puede tomarse hasta 4 horas antes de la siguiente para mantener el régimen de dos veces al día; nunca se deben tomar ambas dosis juntas. Tras un vómito, no se debe tomar una dosis adicional y se continúa como de costumbre.

Hipersensibilidad y reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia; las graves pueden incluir síndrome de Stevens-Johnson, erupción generalizada, eritema o hipotensión. También se han producido reacciones dermatológicas graves, con casos raros de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en el ensayo pivotal y, tras la comercialización, DRESS. El tratamiento debe suspenderse de forma definitiva tras una reacción grave de hipersensibilidad o dermatológica.

Cánceres de piel y otras neoplasias malignas

• Carcinoma cutáneo de células escamosas, incluido el queratoacantoma: todo paciente necesita una evaluación dermatológica antes del tratamiento y controles periódicos durante este. El médico prescriptor debe examinar al paciente mensualmente durante el tratamiento y hasta 6 meses después (o hasta que se inicie otro tratamiento antineoplásico). Las lesiones sospechosas se extirpan y se envían para dermatopatología. El tratamiento continúa sin cambio de dosis, y los pacientes deben comunicar cualquier cambio cutáneo.
• Carcinoma de células escamosas no cutáneo: una exploración de cabeza y cuello (al menos inspección de la mucosa oral y palpación de los ganglios linfáticos) antes del tratamiento y cada 3 meses, y una TC de tórax antes del tratamiento y cada 6 meses. Se aconsejan exploraciones anal y, en las mujeres, pélvica antes y al final del tratamiento o cuando esté clínicamente indicado. El seguimiento continúa hasta 6 meses después de la suspensión.
• Nuevo melanoma primario: notificado en los ensayos; se trata mediante escisión, continuando el tratamiento con la misma dosis, y se vigila igual que el carcinoma cutáneo de células escamosas.
• Otros cánceres: por su mecanismo, vemurafenib puede favorecer la progresión de los cánceres asociados a mutaciones de RAS; se debe sopesar el beneficio y el riesgo en los pacientes con un cáncer de este tipo actual o previo.

Prolongación del intervalo QT

Se observó una prolongación del QT dependiente de la exposición en un estudio de fase II no controlado, que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluida la torsade de pointes. No se recomienda el tratamiento con alteraciones electrolíticas no corregibles (incluido el magnesio), síndrome de QT largo o medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, y no debe iniciarse cuando el QTc supera los 500 ms. Se deben comprobar un ECG y los electrolitos (incluido el magnesio) antes del tratamiento, al cabo de un mes y tras cualquier cambio de dosis; en la insuficiencia hepática moderada a grave, además, cada mes durante los 3 primeros meses y después cada 3 meses o con más frecuencia si está indicado. Si el QTc supera los 500 ms, se interrumpe el tratamiento, se corrigen las alteraciones electrolíticas y se controlan los factores de riesgo cardiaco (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, bradiarritmias); se reinicia con una dosis menor cuando el QTc sea inferior a 500 ms. Se suspende de forma definitiva si el QTc supera los 500 ms y además ha aumentado en más de 60 ms respecto al valor previo al tratamiento.

Ojos, hígado, páncreas y riñones

• Ojos: se han notificado reacciones graves, como uveítis, iritis y oclusión de la vena retiniana; vigilar de forma rutinaria.
• Lesión hepática: se han notificado casos graves. Medir las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina antes del tratamiento y cada mes durante este; los resultados anormales se manejan con reducción de la dosis, interrupción o suspensión.
• Pancreatitis: investigar con prontitud el dolor abdominal inexplicado (incluidas la amilasa y la lipasa séricas) y vigilar de cerca si el tratamiento se reinicia tras un episodio.
• Toxicidad renal: abarca desde un aumento de la creatinina hasta la nefritis intersticial aguda y la necrosis tubular aguda. Medir la creatinina sérica antes del tratamiento y según esté clínicamente indicado.

Radiación, sol y tejido conectivo

• Radiación: se notificaron reacción de memoria a la radiación (radiation recall) y sensibilización a la radiación en pacientes irradiados antes, durante o después del tratamiento; la mayoría fueron cutáneas, pero algunos casos viscerales fueron mortales. Se debe tener precaución con la radioterapia concomitante o secuencial.
• Fotosensibilidad: de leve a grave. Evitar la exposición al sol, llevar ropa protectora y usar al aire libre un protector solar de amplio espectro UVA/UVB y un bálsamo labial (factor de protección solar 30 o superior); un grado 2 intolerable o peor requiere una modificación de la dosis.
• Contractura de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar: sobre todo de leves a moderadas, pero se producen casos graves e incapacitantes; se manejan con reducción de la dosis, interrupción o suspensión.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después. Vemurafenib podría reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. No se observó teratogenicidad en embriones o fetos de rata o de conejo, pero vemurafenib atravesó la placenta en animales y, por su mecanismo de acción, podría causar daño fetal. No debe administrarse durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si vemurafenib pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o el tratamiento, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: no se realizaron estudios específicos de fertilidad en animales; los estudios de dosis repetidas en ratas y perros no mostraron hallazgos histopatológicos en los órganos reproductores de ninguno de los dos sexos.

Efecto sobre la conducción

Vemurafenib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben saber que la fatiga o los problemas oculares podrían ser un motivo para no conducir.

Conservar los comprimidos de Zelboraf en el envase original para protegerlos de la humedad; la ficha técnica no establece ningún límite de temperatura. Se presentan en blísteres unidosis perforados de aluminio/aluminio, en envases de 56 comprimidos recubiertos con película (7 blísteres de 8 comprimidos). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B), con el tratamiento iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Zelboraf se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.