Vemurafenib

Vemurafenib è un inibitore della serina-treonina chinasi BRAF. Le mutazioni del gene BRAF rendono la proteina BRAF costitutivamente attiva, il che può favorire la proliferazione cellulare in assenza di fattori di crescita. Vemurafenib inibisce con elevata potenza le chinasi BRAF che portano mutazioni attivanti al codone 600 (V600), per cui viene usato solo quando il tumore presenta una tale mutazione.

Meccanismo d’azione

• Inibizione: inibitore competitivo di BRAF mutato, particolarmente potente contro V600E. Nei saggi biochimici l’IC50 è stata da 7 a 14 nM per le chinasi con V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M o V600A, contro 39 nM per BRAF wild-type. Si stima che V600E rappresenti l’87,3% delle mutazioni V600 nel melanoma e V600K il 7,9%.
• Effetti sulla via di segnalazione: l’inibizione è stata confermata in saggi di fosforilazione di ERK e di proliferazione cellulare in linee cellulari di melanoma con BRAF mutato V600. Nei pazienti il trattamento ha ridotto l’ERK fosforilata e il marcatore di proliferazione Ki-67, in linea con un blocco quasi completo della via MAPK.
• Limiti d’uso: non deve essere usato nel melanoma con BRAF wild-type, e l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in modo convincente per le rare mutazioni V600 diverse da V600E e V600K.

Farmacocinetica

• Assorbimento: sostanza di classe IV del Sistema di classificazione biofarmaceutica (bassa solubilità e permeabilità), con elevata variabilità tra i pazienti. Il tempo mediano al picco è di circa 4 ore dopo una singola dose da 960 mg. La biodisponibilità allo stato stazionario rispetto a una microdose endovenosa è stata in media del 64% (intervallo 32–115%, quattro pazienti). L’esposizione si accumula con la somministrazione due volte al giorno: al giorno 15 l’AUC era da 15 a 17 volte e la Cmax da 13 a 14 volte i valori del giorno 1.
• Cibo: un pasto ricco di grassi ha aumentato l’esposizione a una singola dose da 960 mg (Cmax di 2,5 volte, AUC da 4,6 a 5,1 volte) e ha ritardato il tempo mediano al picco da 4 a 7,5 ore. L’effetto allo stato stazionario non è noto; l’assunzione costante a stomaco vuoto può dare un’esposizione allo stato stazionario significativamente inferiore rispetto all’assunzione con un pasto o subito dopo.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di circa 91 l (stima di popolazione); legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche in vitro.
• Metabolismo: CYP3A4 è il principale enzima in vitro, e sono stati trovati anche coniugati di glucuronidazione e glicosilazione. Il composto originale costituiva il 95% del materiale nel plasma.
• Eliminazione: clearance apparente di 29,3 l/giorno ed emivita di eliminazione di popolazione di 51,6 ore (stime individuali 29,8–119,5 ore). Circa il 95% di una dose radiomarcata è stato recuperato entro 18 giorni, il 94% nelle feci e meno dell’1% nelle urine; l’escrezione biliare del farmaco immodificato potrebbe essere una via importante.
• Popolazioni speciali: l’età non ha avuto un effetto significativo. La clearance apparente era più alta del 17% e il volume di distribuzione più alto del 48% negli uomini rispetto alle donne, una differenza troppo piccola per richiedere una modifica della dose. La compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 40 ml/min) e valori di AST o ALT fino a 3 volte il limite superiore della norma non hanno modificato la clearance. Non vi sono dati nella compromissione renale grave, e sono troppo pochi per valutare altri gradi di compromissione epatica.

• Melanoma: in monoterapia negli adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.
• Lo stato di mutazione BRAF V600 del tumore deve essere confermato con un test validato prima del trattamento.

• Ipersensibilità a vemurafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni di qualsiasi grado in più del 30% dei pazienti sono state artralgia, affaticamento, eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità, alopecia, nausea, diarrea, cefalea, prurito, vomito, papilloma cutaneo e ipercheratosi. Le reazioni di grado 3 più comuni (5% o più) sono state carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), cheratoacantoma, eruzione cutanea, artralgia e aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT); il cuSCC è stato trattato di solito con escissione locale. Le frequenze riportate di seguito derivano da 468 pazienti di uno studio di fase III e di uno di fase II sul melanoma con mutazione BRAF V600, più gli eventi di tutti gli studi e le segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma, cheratosi seborroica, papilloma cutaneo, appetito ridotto, cefalea, disgeusia, capogiro, tosse, diarrea, vomito, nausea, stipsi, reazione di fotosensibilità, cheratosi attinica, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, ipercheratosi, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, cute secca, scottatura solare, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, affaticamento, piressia, edema periferico, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): follicolite, carcinoma basocellulare, nuovo melanoma primario, neutropenia, trombocitopenia, paralisi del nervo facciale (settimo nervo cranico), neuropatia periferica, uveite, vasculite, stomatite, eruzione papulare, pannicolite (incluso l’eritema nodoso), cheratosi pilare, artrite, aumento di ALT, fosfatasi alcalina, AST, bilirubina e GGT, peso diminuito, prolungamento del QT all’ECG, aumento della creatinina ematica, potenziamento della tossicità da radiazioni.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): carcinoma a cellule squamose non cutaneo, occlusione della vena retinica, iridociclite, pancreatite, danno epatico, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, fibromatosi della fascia plantare, contrattura di Dupuytren.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): leucemia mielomonocitica cronica (progressione di una malattia preesistente con mutazione di NRAS), adenocarcinoma pancreatico (progressione di un tumore preesistente con mutazione di KRAS), sarcoidosi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nefrite interstiziale acuta, necrosi tubulare acuta.

Le reazioni gravi importanti sono nuovi tumori cutanei e di altro tipo, ipersensibilità grave compresa l’anafilassi, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS), prolungamento del QT, danno epatico, pancreatite, uveite, iridite e occlusione della vena retinica, danno renale, e fenomeno di richiamo da radiazioni (radiation recall) o sensibilizzazione alle radiazioni (alcuni casi viscerali sono stati fatali).

Vemurafenib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 ed è un substrato di P-gp e BCRP. È inoltre un inibitore moderato di CYP1A2, un induttore di CYP3A4 e un inibitore di P-gp e BCRP, per cui può modificare i livelli di altri medicinali.

• Substrati di CYP1A2: l’uso con substrati a indice terapeutico ristretto (per esempio agomelatina, alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tacrina, tizanidina, teofillina) non è raccomandato; se inevitabile, prestare attenzione e considerare una dose più bassa dell’altro medicinale. L’esposizione alla caffeina è aumentata di 2,6 volte e l’AUC della tizanidina di 4,7 volte, per cui l’assunzione di caffeina deve essere limitata.
• Substrati di CYP3A4: l’esposizione (AUC) a un substrato di prova di CYP3A4 è diminuita in media del 39% (fino all’80%). I substrati di CYP3A4 a indice terapeutico ristretto non sono raccomandati perché il loro effetto può risultare ridotto, e i contraccettivi orali metabolizzati da CYP3A4 possono essere meno efficaci.
• Warfarin e CYP2C8: l’esposizione a S-warfarin è aumentata del 18%, per cui occorre prestare attenzione e considerare un monitoraggio aggiuntivo dell’INR. CYP2C8 è stato moderatamente inibito in vitro; usare cautela con i substrati di CYP2C8 a indice terapeutico ristretto.
• Substrati di P-gp e BCRP: l’AUC della digossina è aumentata di circa 1,8 volte e la Cmax di 1,5 volte. Prestare attenzione con i substrati di P-gp (come digossina, dabigatran etexilato, aliskiren), considerare una dose più bassa e considerare il monitoraggio dei livelli del farmaco per quelli con indice terapeutico ristretto. Anche l’esposizione ai substrati di BCRP (come metotrexato, mitoxantrone, rosuvastatina) può aumentare.
• Forti inibitori di CYP3A4/P-gp: itraconazolo ha aumentato l’esposizione (AUC) a vemurafenib di circa il 40%. Usare cautela con forti inibitori di CYP3A4, della glucuronidazione o delle proteine di trasporto (ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, atazanavir), monitorare la sicurezza e modificare la dose se indicato.
• Forti induttori: rifampicina ha ridotto l’esposizione a vemurafenib di circa il 40%. Evitare, ove possibile, forti induttori di CYP3A4, P-gp o della glucuronidazione (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni).
• Ipilimumab: si sono verificati aumenti asintomatici di grado 3 delle transaminasi e della bilirubina quando i due farmaci sono stati somministrati insieme in uno studio di fase I; l’uso concomitante non è raccomandato.
• Medicinali che prolungano il QT e radioterapia: non raccomandati con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT; la tossicità da radiazioni può essere potenziata (vedere Avvertenze speciali).
• Tempi e pompelmo: a causa della lunga emivita, l’effetto completo su un altro medicinale può non comparire prima di circa 8 giorni di trattamento, e dopo l’interruzione possono essere necessari circa 8 giorni di washout. I prodotti a base di pompelmo inibiscono CYP3A4 e possono aumentare i livelli di vemurafenib; usare cautela.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali, dopo che un test validato ha confermato che il tumore è positivo per la mutazione BRAF V600. Le compresse vengono deglutite intere con acqua e non devono essere masticate né frantumate.

Dose raccomandata

• 960 mg (quattro compresse da 240 mg) due volte al giorno, per un totale di 1.920 mg al giorno, con o senza cibo; si deve evitare di assumere sistematicamente entrambe le dosi giornaliere a stomaco vuoto.
• Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Le reazioni o il prolungamento del QTc possono richiedere una riduzione della dose, un’interruzione o la sospensione; dosi inferiori a 480 mg due volte al giorno non sono raccomandate. Se si sviluppa un carcinoma cutaneo a cellule squamose, continuare con la stessa dose.
• Grado 1 o grado 2 tollerabile: mantenere 960 mg due volte al giorno.
• Grado 2 non tollerabile o grado 3: alla prima comparsa, interrompere fino al grado 0–1 e riprendere con 720 mg due volte al giorno (480 mg due volte al giorno se già ridotta). Alla seconda comparsa o in caso di persistenza dopo l’interruzione, interrompere fino al grado 0–1 e riprendere con 480 mg due volte al giorno (sospendere definitivamente se già a 480 mg). Alla terza comparsa o in caso di persistenza dopo la seconda riduzione, sospendere definitivamente.
• Grado 4: alla prima comparsa, sospendere definitivamente oppure interrompere fino al grado 0–1 e riprendere con 480 mg due volte al giorno (sospendere definitivamente se già a 480 mg).
• Prolungamento del QTc: l’RCP riporta uno schema separato (la sua tabella 2); i principi sono descritti in Avvertenze speciali.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento speciale della dose oltre i 65 anni di età.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata; i dati nella compromissione grave sono limitati, per cui usare con cautela e monitorare attentamente.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale. I dati nella compromissione da moderata a grave sono limitati e l’esposizione può essere più alta, per cui monitorare attentamente, soprattutto dopo le prime settimane, con un ECG ogni mese per i primi 3 mesi.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Pazienti non caucasici: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Una dose dimenticata può essere assunta fino a 4 ore prima di quella successiva, per mantenere lo schema a due somministrazioni al giorno; non assumere mai entrambe le dosi insieme. Dopo un episodio di vomito, non assumere una dose aggiuntiva e proseguire come di consueto.

Ipersensibilità e reazioni cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l’anafilassi; quelle gravi possono comprendere sindrome di Stevens-Johnson, eruzione cutanea generalizzata, eritema o ipotensione. Si sono verificate anche gravi reazioni dermatologiche, inclusi rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica nello studio registrativo e, dopo la commercializzazione, di DRESS. Il trattamento deve essere sospeso definitivamente dopo una grave reazione di ipersensibilità o dermatologica.

Tumori cutanei e altri tumori maligni

• Carcinoma cutaneo a cellule squamose, incluso il cheratoacantoma: ogni paziente necessita di una valutazione dermatologica prima del trattamento e di controlli di routine durante lo stesso. Il medico prescrittore deve visitare il paziente ogni mese durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo (o fino all’inizio di un altro trattamento antitumorale). Le lesioni sospette vengono asportate e inviate per esame dermatopatologico. Il trattamento prosegue senza modifiche della dose, e i pazienti devono segnalare qualsiasi alterazione cutanea.
• Carcinoma a cellule squamose non cutaneo: un esame della testa e del collo (almeno ispezione della mucosa orale e palpazione dei linfonodi) prima del trattamento e ogni 3 mesi, e una TC del torace prima del trattamento e ogni 6 mesi. Si consigliano esami anale e, per le donne, pelvico prima e al termine del trattamento o quando clinicamente indicato. Il follow-up prosegue fino a 6 mesi dopo l’interruzione.
• Nuovo melanoma primario: segnalato negli studi; trattato con escissione, proseguendo il trattamento alla stessa dose, e monitorato come il carcinoma cutaneo a cellule squamose.
• Altri tumori: per il suo meccanismo, vemurafenib può favorire la progressione dei tumori associati a mutazioni di RAS; valutare il rapporto beneficio/rischio nei pazienti con un tumore di questo tipo in atto o pregresso.

Prolungamento del QT

Un prolungamento del QT dipendente dall’esposizione è stato osservato in uno studio di fase II non controllato e può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. Il trattamento non è raccomandato in presenza di alterazioni elettrolitiche non correggibili (incluso il magnesio), sindrome del QT lungo o medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e non deve essere iniziato quando il QTc è superiore a 500 ms. Prima del trattamento, dopo un mese e dopo ogni modifica della dose si devono controllare un ECG e gli elettroliti (incluso il magnesio); nella compromissione epatica da moderata a grave anche ogni mese per i primi 3 mesi, poi ogni 3 mesi o più spesso se indicato. Se il QTc supera i 500 ms, il trattamento viene interrotto, le alterazioni elettrolitiche vengono corrette e i fattori di rischio cardiaco (per esempio scompenso cardiaco, bradiaritmie) vengono controllati; il trattamento riprende a una dose più bassa quando il QTc scende sotto i 500 ms. Viene sospeso definitivamente se il QTc supera i 500 ms ed è anche aumentato di più di 60 ms rispetto al valore prima del trattamento.

Occhi, fegato, pancreas e reni

• Occhi: sono state segnalate reazioni gravi, tra cui uveite, iridite e occlusione della vena retinica; monitorare di routine.
• Danno epatico: sono stati segnalati casi gravi. Misurare transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina prima del trattamento e ogni mese durante lo stesso; i risultati anomali vengono gestiti con riduzione della dose, interruzione o sospensione.
• Pancreatite: indagare tempestivamente il dolore addominale inspiegato (inclusi amilasi e lipasi sieriche) e monitorare attentamente se il trattamento riprende dopo un episodio.
• Tossicità renale: va dall’aumento della creatinina alla nefrite interstiziale acuta e alla necrosi tubulare acuta. Misurare la creatinina sierica prima del trattamento e secondo indicazione clinica.

Radiazioni, sole e tessuto connettivo

• Radiazioni: sono stati segnalati fenomeno di richiamo da radiazioni (radiation recall) e sensibilizzazione alle radiazioni in pazienti irradiati prima, durante o dopo il trattamento; la maggior parte era cutanea, ma alcuni casi viscerali sono stati fatali. Usare cautela con la radioterapia concomitante o sequenziale.
• Fotosensibilità: da lieve a grave. Evitare l’esposizione al sole, indossare indumenti protettivi e usare all’aperto una protezione solare a largo spettro UVA/UVB e un balsamo per le labbra (fattore di protezione solare 30 o superiore); un grado 2 non tollerabile o peggiore richiede una modifica della dose.
• Contrattura di Dupuytren e fibromatosi della fascia plantare: per lo più da lievi a moderate, ma si verificano casi gravi e invalidanti; gestire con riduzione della dose, interruzione o sospensione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo. Vemurafenib potrebbe ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Non è stata osservata teratogenicità negli embrioni o nei feti di ratto o di coniglio, ma vemurafenib ha attraversato la placenta negli animali e, in base al suo meccanismo d’azione, potrebbe causare danni al feto. Non deve essere somministrato in gravidanza a meno che il possibile beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se vemurafenib passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità negli animali; gli studi a dosi ripetute nei ratti e nei cani non hanno mostrato reperti istopatologici negli organi riproduttivi di entrambi i sessi.

Effetto sulla guida

Vemurafenib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere consapevoli che l’affaticamento o i problemi agli occhi potrebbero essere un motivo per non guidare.

Conservare le compresse di Zelboraf nella confezione originale per proteggerle dall’umidità; l’RCP non fissa alcun limite di temperatura. Sono fornite in blister perforati unidose di alluminio/alluminio, in confezioni da 56 compresse rivestite con film (7 blister da 8 compresse). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B), con trattamento iniziato e supervisionato da un medico qualificato con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Zelboraf si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.