Вемурафеніб

Вемурафеніб — інгібітор серин-треонінової кінази BRAF. Мутації в гені BRAF роблять білок BRAF конститутивно активним, що може запускати проліферацію клітин без факторів росту. Вемурафеніб потужно інгібує кінази BRAF з активуючими мутаціями в кодоні 600 (V600), тому його застосовують лише тоді, коли пухлина несе таку мутацію.

Механізм дії

• Інгібування: конкурентний інгібітор мутантної BRAF, особливо активний щодо V600E. У біохімічних тестах значення IC50 становило від 7 до 14 нМ для кіназ із V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M або V600A проти 39 нМ для BRAF дикого типу. За оцінками, V600E становить 87,3 % мутацій V600 при меланомі, а V600K — 7,9 %.
• Вплив на сигнальний шлях: інгібування підтверджено в тестах фосфорилювання ERK і проліферації клітин у лініях клітин меланоми з BRAF, мутантною за V600. У пацієнтів лікування знижувало рівень фосфорильованої ERK і маркера проліферації Ki-67, що узгоджується з майже повною блокадою шляху MAPK.
• Обмеження застосування: його не слід застосовувати при меланомі з BRAF дикого типу, а ефективність і безпека не були переконливо встановлені для рідкісних мутацій V600, крім V600E і V600K.

Фармакокінетика

• Всмоктування: речовина класу IV за біофармацевтичною системою класифікації (низька розчинність і проникність) з високою варіабельністю між пацієнтами. Медіанний час до досягнення максимальної концентрації становить близько 4 годин після одноразової дози 960 мг. Біодоступність у рівноважному стані порівняно з внутрішньовенною мікродозою в середньому становила 64 % (діапазон 32–115 %, чотири пацієнти). Експозиція накопичується при прийомі двічі на добу: на 15-й день AUC була в 15–17 разів, а Cmax — у 13–14 разів вищою за значення 1-го дня.
• Їжа: прийом жирної їжі збільшив експозицію при одноразовій дозі 960 мг (Cmax — у 2,5 раза, AUC — у 4,6–5,1 раза) і зсунув медіанний час до досягнення максимальної концентрації з 4 до 7,5 години. Вплив у рівноважному стані невідомий; постійний прийом натщесерце може давати значно нижчу експозицію в рівноважному стані, ніж прийом під час їжі або невдовзі після неї.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу близько 91 л (популяційна оцінка); in vitro понад 99 % зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: in vitro основним ферментом є CYP3A4, також виявлено кон’югати глюкуронідації та глікозилювання. Вихідна сполука становила 95 % речовини в плазмі.
• Виведення: уявний кліренс 29,3 л/добу та популяційний період напіввиведення 51,6 години (індивідуальні оцінки 29,8–119,5 години). Близько 95 % радіоактивно міченої дози було виявлено протягом 18 днів, 94 % — з калом і менше 1 % — із сечею; біліарна екскреція незміненого препарату може бути важливим шляхом.
• Особливі групи пацієнтів: вік не мав значного впливу. Уявний кліренс був на 17 % вищим, а об’єм розподілу на 48 % вищим у чоловіків, ніж у жінок, — замало, щоб потребувати зміни дози. Легке або помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну понад 40 мл/хв) та АСТ або АЛТ до 3 разів вище верхньої межі норми кліренс не змінювали. Даних при тяжкому порушенні функції нирок немає, а для оцінки інших ступенів печінкової недостатності їх замало.

• Меланома: як монотерапія у дорослих при неоперабельній або метастатичній меланомі з мутацією BRAF V600.
• Статус мутації BRAF V600 у пухлині необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування.

• Підвищена чутливість до вемурафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Реакції будь-якого ступеня, що виникали більш ніж у 30 % пацієнтів, — артралгія, втома, висип, реакція фоточутливості, алопеція, нудота, діарея, головний біль, свербіж, блювання, папілома шкіри та гіперкератоз. Найчастішими реакціями 3-го ступеня (5 % і більше) були плоскоклітинний рак шкіри (cuSCC), кератоакантома, висип, артралгія та підвищення гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); cuSCC зазвичай лікували місцевим висіченням. Наведені нижче частоти отримано у 468 пацієнтів у дослідженні III фази та дослідженні II фази при меланомі з мутацією BRAF V600, а також за подіями з усіх досліджень і повідомленнями після реєстрації.

Дуже часті (≥1/10): плоскоклітинний рак шкіри, кератоакантома, себорейний кератоз, папілома шкіри, зниження апетиту, головний біль, дисгевзія, запаморочення, кашель, діарея, блювання, нудота, запор, реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макулопапульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, біль у спині, втома, гарячка, периферичні набряки, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): фолікуліт, базальноклітинний рак шкіри, нова первинна меланома, нейтропенія, тромбоцитопенія, параліч лицьового (сьомого) нерва, периферична нейропатія, увеїт, васкуліт, стоматит, папульозний висип, панікуліт (включаючи вузлувату еритему), фолікулярний кератоз, артрит, підвищення АЛТ, лужної фосфатази, АСТ, білірубіну та ГГТ, зниження маси тіла, подовження інтервалу QT на ЕКГ, підвищення креатиніну в крові, посилення променевої токсичності.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): плоскоклітинний рак нешкірної локалізації, оклюзія вени сітківки, іридоцикліт, панкреатит, ураження печінки, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, фіброматоз підошовної фасції, контрактура Дюпюїтрена.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): хронічний мієломоноцитарний лейкоз (прогресування наявного захворювання з мутацією NRAS), аденокарцинома підшлункової залози (прогресування наявного раку з мутацією KRAS), саркоїдоз, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий інтерстиціальний нефрит, гострий тубулярний некроз.

До важливих серйозних реакцій належать нові злоякісні пухлини шкіри та інших локалізацій, тяжка гіперчутливість, включно з анафілаксією, тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), подовження інтервалу QT, ураження печінки, панкреатит, увеїт, ірит і оклюзія вени сітківки, ураження нирок, а також феномен «згадування» про опромінення (radiation recall) або сенсибілізація до опромінення (деякі вісцеральні випадки закінчилися летально).

Вемурафеніб метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом P-gp та BCRP. Він також є помірним інгібітором CYP1A2, індуктором CYP3A4 та інгібітором P-gp і BCRP, тому може змінювати концентрації інших лікарських засобів.

• Субстрати CYP1A2: застосування із субстратами з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонін, рамелтеон, такрин, тизанідин, теофілін) не рекомендується; якщо воно неминуче, слід дотримуватися обережності та розглянути нижчу дозу іншого препарату. Експозиція кофеїну зросла в 2,6 раза, а AUC тизанідину — у 4,7 раза, тому споживання кофеїну слід обмежити.
• Субстрати CYP3A4: експозиція (AUC) пробного субстрату CYP3A4 знизилася в середньому на 39 % (до 80 %). Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном не рекомендуються, оскільки їхня дія може бути послаблена, а пероральні контрацептиви, що метаболізуються CYP3A4, можуть бути менш ефективними.
• Варфарин і CYP2C8: експозиція S-варфарину зросла на 18 %, тому слід дотримуватися обережності та розглянути додатковий контроль МНВ. CYP2C8 помірно інгібувався in vitro; слід дотримуватися обережності із субстратами CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном.
• Субстрати P-gp і BCRP: AUC дигоксину зросла приблизно в 1,8 раза, а Cmax — у 1,5 раза. Слід дотримуватися обережності із субстратами P-gp (такими як дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен), розглянути нижчу дозу та контроль концентрації препарату для препаратів із вузьким терапевтичним індексом. Експозиція субстратів BCRP (таких як метотрексат, мітоксантрон, розувастатин) також може зрости.
• Сильні інгібітори CYP3A4/P-gp: ітраконазол підвищував експозицію (AUC) вемурафенібу приблизно на 40 %. Слід дотримуватися обережності із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронідації або транспортних білків (ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, атазанавір), контролювати безпеку та за потреби коригувати дозу.
• Сильні індуктори: рифампіцин знижував експозицію вемурафенібу приблизно на 40 %. За можливості слід уникати сильних індукторів CYP3A4, P-gp або глюкуронідації (рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій).
• Іпілімумаб: безсимптомне підвищення трансаміназ і білірубіну 3-го ступеня спостерігалося при спільному застосуванні двох препаратів у дослідженні I фази; одночасне застосування не рекомендується.
• Препарати, що подовжують інтервал QT, і променева терапія: не рекомендується застосовувати з препаратами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT; променева токсичність може посилюватися (див. «Особливі застереження»).
• Терміни та грейпфрут: через тривалий період напіввиведення повний ефект щодо іншого препарату може проявитися лише приблизно через 8 днів лікування, а після відміни може знадобитися близько 8 днів для вимивання. Продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрації вемурафенібу; слід дотримуватися обережності.

Лікування повинен розпочинати та контролювати кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, після підтвердження валідованим тестом наявності в пухлини мутації BRAF V600. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою; їх не можна розжовувати або подрібнювати.

Рекомендована доза

• 960 мг (чотири таблетки по 240 мг) двічі на добу, загалом 1 920 мг на добу, незалежно від прийому їжі; слід уникати постійного прийому обох добових доз натщесерце.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Реакції або подовження QTc можуть потребувати зниження дози, перерви або відміни; дози менше 480 мг двічі на добу не рекомендуються. У разі розвитку плоскоклітинного раку шкіри лікування продовжують у попередній дозі.
• 1-й ступінь або переносимий 2-й ступінь: зберігати 960 мг двічі на добу.
• Непереносимий 2-й ступінь або 3-й ступінь: при першому виникненні перервати лікування до 0–1-го ступеня та відновити в дозі 720 мг двічі на добу (480 мг двічі на добу, якщо дозу вже знижено). При другому виникненні або збереженні після перерви перервати лікування до 0–1-го ступеня та відновити в дозі 480 мг двічі на добу (остаточно відмінити, якщо вже приймається 480 мг). При третьому виникненні або збереженні після другого зниження остаточно відмінити.
• 4-й ступінь: при першому виникненні остаточно відмінити або перервати лікування до 0–1-го ступеня та відновити в дозі 480 мг двічі на добу (остаточно відмінити, якщо вже приймається 480 мг).
• Подовження QTc: у SmPC наведено окрему схему (її таблиця 2); принципи викладено в розділі «Особливі застереження».

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: особливої корекції дози понад 65 років не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекція початкової дози не потрібна при легкому або помірному порушенні; дані при тяжкому порушенні обмежені, тому препарат застосовують з обережністю та під ретельним наглядом.
• Порушення функції печінки: корекція початкової дози не потрібна. Дані при помірному або тяжкому порушенні обмежені, а експозиція може бути вищою, тому необхідний ретельний нагляд, особливо після перших тижнів, з виконанням ЕКГ щомісяця протягом перших 3 місяців.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено; рекомендацій щодо дозування дати неможливо.
• Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпеку та ефективність не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

Пропущену дозу можна прийняти не пізніше ніж за 4 години до наступної, щоб зберегти режим двічі на добу; ніколи не приймайте обидві дози одночасно. Після блювання не приймайте додаткову дозу та продовжуйте прийом як зазвичай.

Гіперчутливість і тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією; до тяжких із них можуть належати синдром Стівенса — Джонсона, генералізований висип, еритема або артеріальна гіпотензія. Також виникали тяжкі дерматологічні реакції, включно з рідкісними випадками синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу в основному дослідженні та, після реєстрації, DRESS. Лікування необхідно остаточно припинити після тяжкої реакції гіперчутливості або тяжкої дерматологічної реакції.

Рак шкіри та інші злоякісні пухлини

• Плоскоклітинний рак шкіри, включно з кератоакантомою: кожному пацієнту потрібна дерматологічна оцінка до початку лікування та регулярні огляди під час нього. Лікар, який призначає препарат, повинен оглядати пацієнта щомісяця під час лікування та до 6 місяців після нього (або до початку іншого протипухлинного лікування). Підозрілі ураження січуть і направляють на дерматопатологічне дослідження. Лікування продовжують без зміни дози, а пацієнтам слід повідомляти про будь-які зміни шкіри.
• Плоскоклітинний рак нешкірної локалізації: огляд голови та шиї (щонайменше огляд слизової оболонки ротової порожнини та пальпація лімфатичних вузлів) до початку лікування та кожні 3 місяці, а також КТ грудної клітки до початку лікування та кожні 6 місяців. Огляд анальної ділянки та, у жінок, органів малого таза рекомендується до та наприкінці лікування або за наявності клінічних показань. Спостереження триває до 6 місяців після відміни.
• Нова первинна меланома: описана в дослідженнях; лікується висіченням із продовженням терапії в попередній дозі, спостереження проводять так само, як при плоскоклітинному раку шкіри.
• Інші види раку: за своїм механізмом вемурафеніб може сприяти прогресуванню пухлин, пов’язаних із мутаціями RAS; у пацієнтів із поточною або перенесеною пухлиною такого роду слід зважити користь і ризик.

Подовження інтервалу QT

Залежне від експозиції подовження інтервалу QT відмічено в неконтрольованому дослідженні II фази, і воно може підвищувати ризик шлуночкових аритмій, включно з тахікардією типу «пірует». Лікування не рекомендується при некоригованих порушеннях електролітного балансу (включно з магнієм), синдромі подовженого інтервалу QT або застосуванні препаратів, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT, і його не слід починати, якщо QTc перевищує 500 мс. ЕКГ та електроліти (включно з магнієм) необхідно контролювати до початку лікування, через місяць і після будь-якої зміни дози; при помірному або тяжкому порушенні функції печінки — також щомісяця протягом перших 3 місяців, потім кожні 3 місяці або частіше за наявності показань. Якщо QTc перевищує 500 мс, лікування переривають, коригують електролітні порушення та контролюють фактори серцевого ризику (наприклад, серцеву недостатність, брадиаритмії); лікування відновлюють у нижчій дозі, коли QTc стає нижчим за 500 мс. Лікування остаточно припиняють, якщо QTc перевищує 500 мс і, крім того, зросло більш ніж на 60 мс порівняно зі значенням до лікування.

Очі, печінка, підшлункова залоза та нирки

• Очі: повідомлялося про серйозні реакції, включно з увеїтом, іритом та оклюзією вени сітківки; необхідний регулярний контроль.
• Ураження печінки: повідомлялося про тяжкі випадки. Визначати трансамінази, лужну фосфатазу та білірубін до початку лікування та щомісяця під час нього; за відхилень показників знижують дозу, переривають або припиняють лікування.
• Панкреатит: незрозумілий біль у животі слід негайно обстежити (включно з амілазою та ліпазою сироватки) та ретельно спостерігати за пацієнтом, якщо лікування відновлюють після епізоду.
• Ниркова токсичність: від підвищення креатиніну до гострого інтерстиціального нефриту та гострого тубулярного некрозу. Визначати креатинін сироватки до початку лікування та за клінічними показаннями.

Опромінення, сонце та сполучна тканина

• Опромінення: феномен «згадування» про опромінення (radiation recall) та сенсибілізація до опромінення відмічені у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після лікування; більшість випадків були шкірними, але деякі вісцеральні випадки закінчилися летально. При одночасній або послідовній променевій терапії слід дотримуватися обережності.
• Фоточутливість: від легкої до тяжкої. Уникати перебування на сонці, носити захисний одяг і поза приміщенням використовувати сонцезахисний засіб широкого спектра UVA/UVB та бальзам для губ (сонцезахисний фактор 30 або вище); непереносимий 2-й ступінь або вище потребує зміни дози.
• Контрактура Дюпюїтрена та фіброматоз підошовної фасції: переважно легкі або помірні, але трапляються тяжкі випадки, що призводять до інвалідизації; лікують зниженням дози, перервою або відміною.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього. Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Тератогенності в ембріонів або плодів щурів і кролів не виявлено, але вемурафеніб проникав через плаценту в тварин і, виходячи з механізму дії, міг би завдати шкоди плоду. Його не слід призначати під час вагітності, якщо можлива користь для матері не перевищує можливий ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає вемурафеніб у грудне молоко людини, і ризик для немовляти не можна виключити. Необхідно вирішити, чи припинити годування груддю, чи лікування, зваживши користь годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.
• Фертильність: спеціальних досліджень фертильності на тваринах не проводили; дослідження з багаторазовим введенням у щурів і собак не виявили гістопатологічних змін у репродуктивних органах обох статей.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Вемурафеніб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід враховувати, що втома або проблеми із зором можуть бути причиною відмовитися від керування автомобілем.

Таблетки Zelboraf слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи; SmPC не встановлює обмежень за температурою. Вони постачаються в перфорованих блістерах з алюмінію/алюмінію для одноразових доз, в упаковках по 56 таблеток, вкритих плівковою оболонкою (7 блістерів по 8 таблеток). Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B); лікування розпочинає та контролює кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Zelboraf приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.