Vemurafenib

Vemurafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. Mutationen im BRAF-Gen führen dazu, dass das BRAF-Protein konstitutiv aktiv ist, was die Zellproliferation ohne Wachstumsfaktoren antreiben kann. Vemurafenib hemmt BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen am Codon 600 (V600) potent, daher wird es nur angewendet, wenn der Tumor eine solche Mutation trägt.

Wirkmechanismus

• Hemmung: ein kompetitiver Inhibitor von mutiertem BRAF, besonders potent gegen V600E. In biochemischen Assays betrug die IC50 7 bis 14 nM für Kinasen mit V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M oder V600A, gegenüber 39 nM für BRAF-Wildtyp. Es wird geschätzt, dass V600E 87,3 % der V600-Mutationen beim Melanom ausmacht und V600K 7,9 %.
• Auswirkungen auf den Signalweg: Die Hemmung wurde in Assays zur ERK-Phosphorylierung und zur Zellproliferation in Melanom-Zelllinien mit V600-mutiertem BRAF bestätigt. Bei Patienten senkte die Behandlung das phosphorylierte ERK und den Proliferationsmarker Ki-67, was mit einer nahezu vollständigen Blockade des MAPK-Signalwegs vereinbar ist.
• Grenzen der Anwendung: Es sollte bei Melanomen mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden, und Wirksamkeit und Sicherheit sind für seltene V600-Mutationen außer V600E und V600K nicht überzeugend nachgewiesen worden.

Pharmakokinetik

• Resorption: ein Stoff der Klasse IV im Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (geringe Löslichkeit und Permeabilität) mit hoher Variabilität zwischen den Patienten. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt etwa 4 Stunden nach einer Einzeldosis von 960 mg. Die Bioverfügbarkeit im Steady State, bezogen auf eine intravenöse Mikrodosis, betrug im Mittel 64 % (Bereich 32–115 %, vier Patienten). Die Exposition akkumuliert bei zweimal täglicher Gabe: Bis Tag 15 betrug die AUC das 15- bis 17-Fache und die Cmax das 13- bis 14-Fache der Werte von Tag 1.
• Nahrung: Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von 960 mg (Cmax auf das 2,5-Fache, AUC auf das 4,6- bis 5,1-Fache) und verzögerte die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von 4 auf 7,5 Stunden. Die Wirkung im Steady State ist unbekannt; die gleichbleibende Einnahme auf nüchternen Magen kann zu einer signifikant niedrigeren Exposition im Steady State führen als die Einnahme zu oder kurz nach einer Mahlzeit.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen etwa 91 l (Populationsschätzung); in vitro zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: CYP3A4 ist in vitro das wichtigste Enzym; außerdem wurden Konjugate der Glucuronidierung und der Glykosylierung gefunden. Die Ausgangssubstanz machte 95 % des Materials im Plasma aus.
• Elimination: scheinbare Clearance 29,3 l/Tag und Eliminationshalbwertszeit in der Population 51,6 Stunden (individuelle Schätzwerte 29,8–119,5 Stunden). Etwa 95 % einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 18 Tagen wiedergefunden, 94 % in den Fäzes und unter 1 % im Urin; die biliäre Ausscheidung von unverändertem Arzneimittel könnte ein wichtiger Weg sein.
• Besondere Patientengruppen: Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss. Die scheinbare Clearance war bei Männern um 17 % höher und das Verteilungsvolumen um 48 % höher als bei Frauen, zu wenig, um eine Dosisanpassung zu erfordern. Eine leichte oder mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über 40 ml/min) und AST oder ALT bis zum 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs veränderten die Clearance nicht. Für eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion liegen keine Daten vor, und für andere Grade der Leberfunktionsstörung gibt es zu wenige, um sie zu beurteilen.

• Melanom: als Monotherapie bei Erwachsenen mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom.
• Der BRAF-V600-Mutationsstatus des Tumors muss vor der Behandlung durch einen validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Vemurafenib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen jeden Grades bei mehr als 30 % der Patienten waren Arthralgie, Fatigue, Hautausschlag, Photosensibilitätsreaktion, Alopezie, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillom und Hyperkeratose. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 (5 % oder mehr) waren kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC), Keratoakanthom, Hautausschlag, Arthralgie und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT); das cuSCC wurde in der Regel durch lokale Exzision behandelt. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 468 Patienten aus einer Phase-III- und einer Phase-II-Studie zum BRAF-V600-Mutation-positiven Melanom sowie von Ereignissen aus allen Studien und Meldungen nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom, seborrhoische Keratose, Hautpapillom, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Husten, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Photosensibilitätsreaktion, aktinische Keratose, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Hyperkeratose, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Alopezie, trockene Haut, Sonnenbrand, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rückenschmerzen, Fatigue, Fieber, periphere Ödeme, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Follikulitis, Basalzellkarzinom, neues primäres Melanom, Neutropenie, Thrombozytopenie, Lähmung des Gesichtsnervs (siebter Hirnnerv), periphere Neuropathie, Uveitis, Vaskulitis, Stomatitis, papulöser Hautausschlag, Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum), Keratosis pilaris, Arthritis, erhöhte ALT, alkalische Phosphatase, AST, Bilirubin und GGT, Gewichtsabnahme, QT-Verlängerung im EKG, erhöhtes Kreatinin im Blut, Potenzierung der Strahlentoxizität.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): nicht kutanes Plattenepithelkarzinom, Retinavenenverschluss, Iridozyklitis, Pankreatitis, Leberschädigung, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Fibromatose der Plantarfaszie, Dupuytren-Kontraktur.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): chronische myelomonozytäre Leukämie (Progression einer bestehenden NRAS-mutierten Erkrankung), Adenokarzinom des Pankreas (Progression einer bestehenden KRAS-mutierten Krebserkrankung), Sarkoidose, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute interstitielle Nephritis, akute Tubulusnekrose.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind neue Haut- und andere Malignome, schwerwiegende Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS), QT-Verlängerung, Leberschädigung, Pankreatitis, Uveitis, Iritis und Retinavenenverschluss, Nierenschädigung sowie Radiation-Recall-Phänomen oder Strahlensensibilisierung (einige viszerale Fälle verliefen tödlich).

Vemurafenib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es ist außerdem ein moderater CYP1A2-Inhibitor, ein CYP3A4-Induktor und ein Inhibitor von P-gp und BCRP und kann daher die Spiegel anderer Arzneimittel verändern.

• CYP1A2-Substrate: Die Anwendung mit Substraten mit engem therapeutischem Fenster (zum Beispiel Agomelatin, Alosetron, Duloxetin, Melatonin, Ramelteon, Tacrin, Tizanidin, Theophyllin) wird nicht empfohlen; ist sie unvermeidbar, ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Dosis des anderen Arzneimittels zu erwägen. Die Exposition gegenüber Koffein stieg auf das 2,6-Fache und die AUC von Tizanidin auf das 4,7-Fache, daher sollte die Koffeinaufnahme eingeschränkt werden.
• CYP3A4-Substrate: Die Exposition (AUC) gegenüber einem CYP3A4-Probesubstrat nahm im Mittel um 39 % (bis zu 80 %) ab. Substrate von CYP3A4 mit engem therapeutischem Fenster werden nicht empfohlen, da ihre Wirkung abgeschwächt sein kann, und orale Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, können weniger wirksam sein.
• Warfarin und CYP2C8: Die Exposition gegenüber S-Warfarin stieg um 18 %, daher ist Vorsicht geboten und eine zusätzliche INR-Überwachung zu erwägen. CYP2C8 wurde in vitro mäßig gehemmt; bei Substraten von CYP2C8 mit engem therapeutischem Fenster ist Vorsicht geboten.
• P-gp- und BCRP-Substrate: Die AUC von Digoxin stieg auf etwa das 1,8-Fache und die Cmax auf das 1,5-Fache. Bei P-gp-Substraten (wie Digoxin, Dabigatranetexilat, Aliskiren) ist Vorsicht geboten, eine niedrigere Dosis ist zu erwägen, und bei Substraten mit enger therapeutischer Breite ist eine Überwachung der Arzneimittelspiegel zu erwägen. Auch die Exposition gegenüber BCRP-Substraten (wie Methotrexat, Mitoxantron, Rosuvastatin) kann steigen.
• Starke CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die Exposition (AUC) gegenüber Vemurafenib um etwa 40 %. Bei starken Inhibitoren von CYP3A4, der Glucuronidierung oder von Transportproteinen (Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon, Atazanavir) ist Vorsicht geboten; die Sicherheit ist zu überwachen und die Dosis bei Bedarf anzupassen.
• Starke Induktoren: Rifampicin senkte die Exposition gegenüber Vemurafenib um etwa 40 %. Starke Induktoren von CYP3A4, P-gp oder der Glucuronidierung (Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) sind nach Möglichkeit zu vermeiden.
• Ipilimumab: Asymptomatische Anstiege der Transaminasen und des Bilirubins vom Grad 3 traten auf, als beide in einer Phase-I-Studie gemeinsam gegeben wurden; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• QT-verlängernde Arzneimittel und Strahlentherapie: nicht empfohlen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern; die Strahlentoxizität kann potenziert werden (siehe Besondere Hinweise).
• Zeitverlauf und Grapefruit: Wegen der langen Halbwertszeit kann die volle Wirkung auf ein anderes Arzneimittel erst nach etwa 8 Tagen Behandlung auftreten, und nach dem Absetzen können etwa 8 Tage Auswaschphase nötig sein. Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Vemurafenib-Spiegel erhöhen; Vorsicht ist geboten.

Die Behandlung muss von einem qualifizierten, in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden, nachdem durch einen validierten Test bestätigt wurde, dass der Tumor BRAF-V600-Mutation-positiv ist. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Empfohlene Dosis

• 960 mg (vier Tabletten zu 240 mg) zweimal täglich, insgesamt 1.920 mg pro Tag, mit oder ohne Nahrung; die gleichbleibende Einnahme beider Tagesdosen auf nüchternen Magen sollte vermieden werden.
• Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reaktionen oder eine QTc-Verlängerung können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Absetzen erforderlich machen; Dosen unter 480 mg zweimal täglich werden nicht empfohlen. Entwickelt sich ein kutanes Plattenepithelkarzinom, wird mit derselben Dosis fortgefahren.
• Grad 1 oder tolerabler Grad 2: 960 mg zweimal täglich beibehalten.
• Nicht tolerabler Grad 2 oder Grad 3: Beim ersten Auftreten unterbrechen, bis Grad 0–1 erreicht ist, und mit 720 mg zweimal täglich fortsetzen (480 mg zweimal täglich, wenn bereits reduziert). Beim zweiten Auftreten oder Fortbestehen nach der Unterbrechung unterbrechen, bis Grad 0–1 erreicht ist, und mit 480 mg zweimal täglich fortsetzen (dauerhaft absetzen, wenn bereits bei 480 mg). Beim dritten Auftreten oder Fortbestehen nach der zweiten Reduktion dauerhaft absetzen.
• Grad 4: Beim ersten Auftreten dauerhaft absetzen oder unterbrechen, bis Grad 0–1 erreicht ist, und mit 480 mg zweimal täglich fortsetzen (dauerhaft absetzen, wenn bereits bei 480 mg).
• QTc-Verlängerung: Die Fachinformation enthält ein eigenes Schema (ihre Tabelle 2); die Grundsätze stehen unter Besondere Hinweise.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine besondere Dosisanpassung über 65 Jahren.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Einschränkung; die Daten bei schwerer Einschränkung sind begrenzt, daher Anwendung mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung der Anfangsdosis. Die Daten bei mäßiger bis schwerer Einschränkung sind begrenzt und die Exposition kann höher sein, daher engmaschige Überwachung, insbesondere nach den ersten Wochen, mit einem EKG jeden Monat in den ersten 3 Monaten.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Nicht-kaukasische Patienten: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Eine ausgelassene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten nachgeholt werden, um den zweimal täglichen Rhythmus beizubehalten; beide Dosen dürfen niemals zusammen eingenommen werden. Nach Erbrechen keine zusätzliche Dosis einnehmen und wie gewohnt fortfahren.

Überempfindlichkeit und schwere Hautreaktionen

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie berichtet; schwere Reaktionen können das Stevens-Johnson-Syndrom, einen generalisierten Ausschlag, Erythem oder Hypotonie umfassen. Auch schwere dermatologische Reaktionen sind aufgetreten, darunter seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse in der Zulassungsstudie und nach der Markteinführung DRESS. Die Behandlung muss nach einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion oder dermatologischen Reaktion dauerhaft abgesetzt werden.

Hautkrebs und andere Malignome

• Kutanes Plattenepithelkarzinom, einschließlich Keratoakanthom: Jeder Patient benötigt vor der Behandlung eine dermatologische Untersuchung und während der Behandlung routinemäßige Kontrollen. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten während der Behandlung monatlich und bis zu 6 Monate danach (oder bis zum Beginn einer anderen Krebsbehandlung) untersuchen. Verdächtige Läsionen werden exzidiert und zur Dermatopathologie eingesandt. Die Behandlung wird ohne Dosisänderung fortgesetzt, und die Patienten sollten jede Hautveränderung melden.
• Nicht kutanes Plattenepithelkarzinom: eine Untersuchung von Kopf und Hals (mindestens Inspektion der Mundschleimhaut und Palpation der Lymphknoten) vor der Behandlung und alle 3 Monate sowie eine Thorax-CT vor der Behandlung und alle 6 Monate. Anale und, bei Frauen, Beckenuntersuchungen werden vor und am Ende der Behandlung oder bei klinischer Indikation empfohlen. Die Nachbeobachtung wird bis zu 6 Monate nach dem Absetzen fortgesetzt.
• Neues primäres Melanom: in Studien berichtet; wird durch Exzision behandelt, wobei die Behandlung mit derselben Dosis fortgesetzt wird, und wie das kutane Plattenepithelkarzinom überwacht.
• Andere Krebserkrankungen: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Vemurafenib das Fortschreiten von Krebserkrankungen fördern, die mit RAS-Mutationen verbunden sind; bei Patienten mit einer gegenwärtigen oder früheren Krebserkrankung dieser Art sind Nutzen und Risiko abzuwägen.

QT-Verlängerung

Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten Phase-II-Studie beobachtet und kann das Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, erhöhen. Die Behandlung wird bei nicht korrigierbaren Elektrolytstörungen (einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, nicht empfohlen und sollte nicht begonnen werden, wenn die QTc über 500 ms liegt. Vor der Behandlung, nach einem Monat und nach jeder Dosisänderung müssen ein EKG und die Elektrolyte (einschließlich Magnesium) kontrolliert werden; bei mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung außerdem monatlich in den ersten 3 Monaten, danach alle 3 Monate oder häufiger, wenn angezeigt. Überschreitet die QTc 500 ms, wird die Behandlung unterbrochen, werden Elektrolytstörungen korrigiert und kardiale Risikofaktoren (zum Beispiel Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert; sie wird mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen, sobald die QTc unter 500 ms liegt. Sie wird dauerhaft abgesetzt, wenn die QTc 500 ms überschreitet und zusätzlich um mehr als 60 ms gegenüber dem Wert vor der Behandlung angestiegen ist.

Augen, Leber, Pankreas und Nieren

• Augen: Es wurden schwerwiegende Reaktionen einschließlich Uveitis, Iritis und Retinavenenverschluss berichtet; routinemäßig überwachen.
• Leberschädigung: Es wurden schwere Fälle berichtet. Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin vor der Behandlung und monatlich während der Behandlung bestimmen; auffällige Ergebnisse werden durch Dosisreduktion, Unterbrechung oder Absetzen behandelt.
• Pankreatitis: Ungeklärte Bauchschmerzen umgehend abklären (einschließlich Serum-Amylase und -Lipase) und engmaschig überwachen, wenn die Behandlung nach einer Episode wieder aufgenommen wird.
• Nierentoxizität: reicht von erhöhtem Kreatinin bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter Tubulusnekrose. Serumkreatinin vor der Behandlung und nach klinischer Indikation bestimmen.

Strahlung, Sonne und Bindegewebe

• Strahlung: Ein Radiation-Recall-Phänomen und eine Strahlensensibilisierung wurden bei Patienten berichtet, die vor, während oder nach der Behandlung bestrahlt wurden; die meisten betrafen die Haut, einige viszerale Fälle verliefen jedoch tödlich. Bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie ist Vorsicht geboten.
• Photosensibilität: leicht bis schwer. Sonnenexposition meiden, Schutzkleidung tragen und im Freien ein Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittel und einen Lippenpflegestift (Lichtschutzfaktor 30 oder höher) verwenden; ein nicht tolerabler Grad 2 oder schwerer erfordert eine Dosisänderung.
• Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie: meist leicht bis mäßig, es kommen jedoch schwere, behindernde Fälle vor; Behandlung durch Dosisreduktion, Unterbrechung oder Absetzen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Vemurafenib könnte die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Bei Ratten- oder Kaninchenembryonen oder -feten wurde keine Teratogenität beobachtet, aber Vemurafenib passierte bei Tieren die Plazenta und könnte aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden verursachen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht gegeben werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Vemurafenib in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen ist.
• Fertilität: Spezifische Fertilitätsstudien wurden an Tieren nicht durchgeführt; Studien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden zeigten keine histopathologischen Befunde an den Fortpflanzungsorganen beider Geschlechter.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Vemurafenib hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten sich bewusst sein, dass Fatigue oder Augenprobleme ein Grund sein könnten, nicht zu fahren.

Zelboraf-Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen; die Fachinformation legt keine Temperaturbegrenzung fest. Sie werden in perforierten Aluminium/Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen geliefert, in Packungen mit 56 Filmtabletten (7 Blister zu je 8 Tabletten). Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B), wobei die Behandlung von einem qualifizierten, in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht wird. Zelboraf wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert.