Вемурафениб

Вемурафениб — ингибитор серин-треониновой киназы BRAF. Мутации в гене BRAF делают белок BRAF конститутивно активным, что может запускать пролиферацию клеток без факторов роста. Вемурафениб мощно ингибирует киназы BRAF с активирующими мутациями в кодоне 600 (V600), поэтому его применяют только тогда, когда опухоль несёт такую мутацию.

Механизм действия

• Ингибирование: конкурентный ингибитор мутантной BRAF, особенно активный в отношении V600E. В биохимических тестах значение IC50 составило от 7 до 14 нМ для киназ с V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M или V600A против 39 нМ для BRAF дикого типа. По оценкам, V600E составляет 87,3 % мутаций V600 при меланоме, а V600K — 7,9 %.
• Влияние на сигнальный путь: ингибирование подтверждено в тестах фосфорилирования ERK и пролиферации клеток в линиях клеток меланомы с BRAF, мутантной по V600. У пациентов лечение снижало уровень фосфорилированной ERK и маркера пролиферации Ki-67, что согласуется с почти полной блокадой пути MAPK.
• Ограничения применения: его не следует применять при меланоме с BRAF дикого типа, а эффективность и безопасность не были убедительно установлены для редких мутаций V600, кроме V600E и V600K.

Фармакокинетика

• Всасывание: вещество класса IV по биофармацевтической системе классификации (низкая растворимость и проницаемость) с высокой вариабельностью между пациентами. Медианное время до достижения максимальной концентрации составляет около 4 часов после однократной дозы 960 мг. Биодоступность в равновесном состоянии по сравнению с внутривенной микродозой в среднем составила 64 % (диапазон 32–115 %, четыре пациента). Экспозиция накапливается при приёме два раза в день: к 15-му дню AUC была в 15–17 раз, а Cmax — в 13–14 раз выше значений 1-го дня.
• Пища: приём жирной пищи увеличил экспозицию при однократной дозе 960 мг (Cmax — в 2,5 раза, AUC — в 4,6–5,1 раза) и сместил медианное время до достижения максимальной концентрации с 4 до 7,5 часа. Влияние в равновесном состоянии неизвестно; постоянный приём натощак может давать значительно более низкую экспозицию в равновесном состоянии, чем приём во время еды или вскоре после неё.
• Распределение: кажущийся объём распределения около 91 л (популяционная оценка); in vitro более 99 % связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: in vitro основным ферментом является CYP3A4, также обнаружены конъюгаты глюкуронидирования и гликозилирования. Исходное соединение составляло 95 % вещества в плазме.
• Выведение: кажущийся клиренс 29,3 л/сут и популяционный период полувыведения 51,6 часа (индивидуальные оценки 29,8–119,5 часа). Около 95 % радиоактивно меченной дозы было обнаружено в течение 18 дней, 94 % — с калом и менее 1 % — с мочой; билиарная экскреция неизменённого препарата может быть важным путём.
• Особые группы пациентов: возраст не оказывал значимого влияния. Кажущийся клиренс был на 17 % выше, а объём распределения на 48 % выше у мужчин, чем у женщин, — слишком мало, чтобы требовать изменения дозы. Лёгкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина выше 40 мл/мин) и АСТ или АЛТ до 3 раз выше верхней границы нормы клиренс не изменяли. Данных при тяжёлом нарушении функции почек нет, а для оценки других степеней печёночной недостаточности их слишком мало.

• Меланома: в монотерапии у взрослых при неоперабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF V600.
• Статус мутации BRAF V600 в опухоли необходимо подтвердить валидированным тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к вемурафенибу или к любому из вспомогательных веществ.

Реакции любой степени, возникавшие более чем у 30 % пациентов, — артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми реакциями 3-й степени (5 % и более) были плоскоклеточный рак кожи (cuSCC), кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); cuSCC обычно лечили местным иссечением. Приведённые ниже частоты получены у 468 пациентов в исследовании III фазы и исследовании II фазы при меланоме с мутацией BRAF V600, а также по событиям из всех исследований и сообщениям после регистрации.

Очень частые (≥1/10): плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи, снижение аппетита, головная боль, дисгевзия, головокружение, кашель, диарея, рвота, тошнота, запор, реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулёзная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине, утомляемость, лихорадка, периферические отёки, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): фолликулит, базальноклеточный рак кожи, новая первичная меланома, нейтропения, тромбоцитопения, паралич лицевого (седьмого) нерва, периферическая нейропатия, увеит, васкулит, стоматит, папулёзная сыпь, панникулит (включая узловатую эритему), фолликулярный кератоз, артрит, повышение АЛТ, щелочной фосфатазы, АСТ, билирубина и ГГТ, снижение массы тела, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение креатинина крови, усиление лучевой токсичности.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): плоскоклеточный рак некожной локализации, окклюзия вены сетчатки, иридоциклит, панкреатит, повреждение печени, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, фиброматоз подошвенной фасции, контрактура Дюпюитрена.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): хронический миеломоноцитарный лейкоз (прогрессирование ранее существовавшего заболевания с мутацией NRAS), аденокарцинома поджелудочной железы (прогрессирование ранее существовавшего рака с мутацией KRAS), саркоидоз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый интерстициальный нефрит, острый тубулярный некроз.

К важным серьёзным реакциям относятся новые злокачественные опухоли кожи и других локализаций, тяжёлая гиперчувствительность, включая анафилаксию, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), удлинение интервала QT, повреждение печени, панкреатит, увеит, ирит и окклюзия вены сетчатки, повреждение почек, а также феномен «воспоминания» об облучении (radiation recall) или сенсибилизация к облучению (некоторые висцеральные случаи закончились летальным исходом).

Вемурафениб метаболизируется главным образом CYP3A4 и является субстратом P-gp и BCRP. Он также является умеренным ингибитором CYP1A2, индуктором CYP3A4 и ингибитором P-gp и BCRP, поэтому может изменять концентрации других лекарственных препаратов.

• Субстраты CYP1A2: применение с субстратами с узким терапевтическим диапазоном (например, агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин) не рекомендуется; если оно неизбежно, следует соблюдать осторожность и рассмотреть более низкую дозу другого препарата. Экспозиция кофеина возросла в 2,6 раза, а AUC тизанидина — в 4,7 раза, поэтому потребление кофеина следует ограничить.
• Субстраты CYP3A4: экспозиция (AUC) пробного субстрата CYP3A4 снизилась в среднем на 39 % (до 80 %). Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуются, поскольку их действие может быть ослаблено, а пероральные контрацептивы, метаболизируемые CYP3A4, могут быть менее эффективными.
• Варфарин и CYP2C8: экспозиция S-варфарина возросла на 18 %, поэтому следует соблюдать осторожность и рассмотреть дополнительный контроль МНО. CYP2C8 умеренно ингибировался in vitro; следует соблюдать осторожность с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.
• Субстраты P-gp и BCRP: AUC дигоксина возросла примерно в 1,8 раза, а Cmax — в 1,5 раза. Следует соблюдать осторожность с субстратами P-gp (такими как дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен), рассмотреть более низкую дозу и контроль концентрации препарата для препаратов с узким терапевтическим индексом. Экспозиция субстратов BCRP (таких как метотрексат, митоксантрон, розувастатин) также может возрасти.
• Сильные ингибиторы CYP3A4/P-gp: итраконазол повышал экспозицию (AUC) вемурафениба примерно на 40 %. Следует соблюдать осторожность с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронидирования или транспортных белков (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, атазанавир), контролировать безопасность и при необходимости корректировать дозу.
• Сильные индукторы: рифампицин снижал экспозицию вемурафениба примерно на 40 %. По возможности следует избегать сильных индукторов CYP3A4, P-gp или глюкуронидирования (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный).
• Ипилимумаб: бессимптомное повышение трансаминаз и билирубина 3-й степени наблюдалось при совместном применении двух препаратов в исследовании I фазы; одновременное применение не рекомендуется.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и лучевая терапия: не рекомендуется применять с препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT; лучевая токсичность может усиливаться (см. «Особые указания»).
• Сроки и грейпфрут: из-за длительного периода полувыведения полный эффект в отношении другого препарата может проявиться лишь примерно через 8 дней лечения, а после отмены может потребоваться около 8 дней для вымывания. Продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрации вемурафениба; следует соблюдать осторожность.

Лечение должен начинать и контролировать квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, после подтверждения валидированным тестом наличия у опухоли мутации BRAF V600. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой; их нельзя разжёвывать или измельчать.

Рекомендуемая доза

• 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день, всего 1 920 мг в сутки, независимо от приёма пищи; следует избегать постоянного приёма обеих суточных доз натощак.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Реакции или удлинение QTc могут потребовать снижения дозы, перерыва или отмены; дозы менее 480 мг два раза в день не рекомендуются. При развитии плоскоклеточного рака кожи лечение продолжают в прежней дозе.
• 1-я степень или переносимая 2-я степень: сохранять 960 мг два раза в день.
• Непереносимая 2-я степень или 3-я степень: при первом возникновении прервать лечение до 0–1-й степени и возобновить в дозе 720 мг два раза в день (480 мг два раза в день, если доза уже снижена). При втором возникновении или сохранении после перерыва прервать лечение до 0–1-й степени и возобновить в дозе 480 мг два раза в день (отменить окончательно, если уже принимается 480 мг). При третьем возникновении или сохранении после второго снижения отменить окончательно.
• 4-я степень: при первом возникновении отменить окончательно либо прервать лечение до 0–1-й степени и возобновить в дозе 480 мг два раза в день (отменить окончательно, если уже принимается 480 мг).
• Удлинение QTc: в SmPC приведена отдельная схема (её таблица 2); принципы изложены в разделе «Особые указания».

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальная коррекция дозы старше 65 лет не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция начальной дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; данные при тяжёлом нарушении ограничены, поэтому препарат применяют с осторожностью и под тщательным наблюдением.
• Нарушение функции печени: коррекция начальной дозы не требуется. Данные при умеренном или тяжёлом нарушении ограничены, а экспозиция может быть выше, поэтому необходимо тщательное наблюдение, особенно после первых недель, с выполнением ЭКГ каждый месяц в течение первых 3 месяцев.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; рекомендации по дозированию дать невозможно.
• Пациенты не европеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Пропущенную дозу можно принять не позднее чем за 4 часа до следующей, чтобы сохранить режим два раза в день; никогда не принимайте обе дозы одновременно. После рвоты не принимайте дополнительную дозу и продолжайте приём как обычно.

Гиперчувствительность и тяжёлые кожные реакции

Сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию; к тяжёлым из них могут относиться синдром Стивенса — Джонсона, генерализованная сыпь, эритема или артериальная гипотензия. Также возникали тяжёлые дерматологические реакции, включая редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза в основном исследовании и, после регистрации, DRESS. Лечение необходимо окончательно прекратить после тяжёлой реакции гиперчувствительности или тяжёлой дерматологической реакции.

Рак кожи и другие злокачественные опухоли

• Плоскоклеточный рак кожи, включая кератоакантому: каждому пациенту необходима дерматологическая оценка до начала лечения и регулярные осмотры во время него. Врач, назначающий препарат, должен осматривать пациента ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после него (или до начала другого противоопухолевого лечения). Подозрительные очаги иссекают и направляют на дерматопатологическое исследование. Лечение продолжают без изменения дозы, а пациентам следует сообщать о любых изменениях кожи.
• Плоскоклеточный рак некожной локализации: осмотр головы и шеи (как минимум осмотр слизистой оболочки полости рта и пальпация лимфатических узлов) до начала лечения и каждые 3 месяца, а также КТ грудной клетки до начала лечения и каждые 6 месяцев. Осмотр анальной области и, у женщин, органов малого таза рекомендуется до и в конце лечения либо при наличии клинических показаний. Наблюдение продолжается до 6 месяцев после отмены.
• Новая первичная меланома: описана в исследованиях; лечится иссечением с продолжением терапии в прежней дозе, наблюдение проводят так же, как при плоскоклеточном раке кожи.
• Другие виды рака: по своему механизму вемурафениб может способствовать прогрессированию опухолей, связанных с мутациями RAS; у пациентов с текущей или перенесённой опухолью такого рода следует взвесить пользу и риск.

Удлинение интервала QT

Зависящее от экспозиции удлинение интервала QT отмечено в неконтролируемом исследовании II фазы и может повышать риск желудочковых аритмий, включая тахикардию типа «пируэт». Лечение не рекомендуется при некорригируемых нарушениях электролитного баланса (включая магний), синдроме удлинённого интервала QT или применении препаратов, известных своей способностью удлинять интервал QT, и его не следует начинать, если QTc превышает 500 мс. ЭКГ и электролиты (включая магний) необходимо контролировать до начала лечения, через месяц и после любого изменения дозы; при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени — также ежемесячно в течение первых 3 месяцев, затем каждые 3 месяца или чаще при наличии показаний. Если QTc превышает 500 мс, лечение прерывают, корректируют электролитные нарушения и контролируют факторы сердечного риска (например, сердечную недостаточность, брадиаритмии); лечение возобновляют в более низкой дозе, когда QTc становится ниже 500 мс. Лечение окончательно прекращают, если QTc превышает 500 мс и, кроме того, выросло более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением до лечения.

Глаза, печень, поджелудочная железа и почки

• Глаза: сообщалось о серьёзных реакциях, включая увеит, ирит и окклюзию вены сетчатки; необходим регулярный контроль.
• Повреждение печени: сообщалось о тяжёлых случаях. Определять трансаминазы, щелочную фосфатазу и билирубин до начала лечения и ежемесячно во время него; при отклонениях показателей снижают дозу, прерывают или прекращают лечение.
• Панкреатит: необъяснимую боль в животе следует незамедлительно обследовать (включая амилазу и липазу сыворотки) и тщательно наблюдать за пациентом, если лечение возобновляют после эпизода.
• Почечная токсичность: от повышения креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Определять креатинин сыворотки до начала лечения и по клиническим показаниям.

Облучение, солнце и соединительная ткань

• Облучение: феномен «воспоминания» об облучении (radiation recall) и сенсибилизация к облучению отмечены у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения; большинство случаев были кожными, но некоторые висцеральные случаи закончились летальным исходом. При одновременной или последовательной лучевой терапии следует соблюдать осторожность.
• Фоточувствительность: от лёгкой до тяжёлой. Избегать пребывания на солнце, носить защитную одежду и вне помещений использовать солнцезащитное средство широкого спектра UVA/UVB и бальзам для губ (солнцезащитный фактор 30 или выше); непереносимая 2-я степень или выше требует изменения дозы.
• Контрактура Дюпюитрена и фиброматоз подошвенной фасции: в основном лёгкие или умеренные, но встречаются тяжёлые случаи, приводящие к инвалидизации; лечат снижением дозы, перерывом или отменой.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после него. Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Тератогенности у эмбрионов или плодов крыс и кроликов не выявлено, но вемурафениб проникал через плаценту у животных и, исходя из механизма действия, мог бы причинить вред плоду. Его не следует назначать при беременности, если возможная польза для матери не превышает возможный риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко человека, и риск для младенца исключить нельзя. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание или лечение, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.
• Фертильность: специальных исследований фертильности на животных не проводили; исследования с многократным введением у крыс и собак не выявили гистопатологических изменений в репродуктивных органах обоих полов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует учитывать, что утомляемость или проблемы со зрением могут быть причиной отказаться от вождения.

Таблетки Zelboraf следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги; SmPC не устанавливает ограничений по температуре. Они поставляются в перфорированных блистерах из алюминия/алюминия для разовых доз, в упаковках по 56 таблеток, покрытых плёночной оболочкой (7 блистеров по 8 таблеток). Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B); лечение начинает и контролирует квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Zelboraf принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.