Vémurafénib

Le vémurafénib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Les mutations du gène BRAF rendent la protéine BRAF constitutivement active, ce qui peut entraîner une prolifération cellulaire en l’absence de facteurs de croissance. Le vémurafénib inhibe puissamment les kinases BRAF porteuses de mutations activatrices au codon 600 (V600) ; il n’est donc utilisé que lorsque la tumeur porte une telle mutation.

Mécanisme d’action

• Inhibition : inhibiteur compétitif de BRAF muté, particulièrement puissant contre V600E. Dans les tests biochimiques, la CI50 était de 7 à 14 nM pour les kinases porteuses de V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M ou V600A, contre 39 nM pour BRAF de type sauvage. On estime que V600E représente 87,3 % des mutations V600 du mélanome et V600K 7,9 %.
• Effets sur la voie de signalisation : l’inhibition a été confirmée dans des tests de phosphorylation d’ERK et de prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome avec BRAF muté V600. Chez les patients, le traitement a réduit l’ERK phosphorylée et le marqueur de prolifération Ki-67, ce qui est compatible avec un blocage quasi complet de la voie des MAPK.
• Limites d’utilisation : il ne doit pas être utilisé dans le mélanome avec BRAF de type sauvage, et l’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies de manière convaincante pour les mutations V600 rares autres que V600E et V600K.

Pharmacocinétique

• Absorption : substance de classe IV du système de classification biopharmaceutique (faible solubilité et faible perméabilité), avec une forte variabilité entre les patients. Le temps médian jusqu’au pic est d’environ 4 heures après une dose unique de 960 mg. La biodisponibilité à l’état d’équilibre par rapport à une microdose intraveineuse était en moyenne de 64 % (intervalle 32–115 %, quatre patients). L’exposition s’accumule avec une administration deux fois par jour : au jour 15, l’ASC était de 15 à 17 fois et la Cmax de 13 à 14 fois les valeurs du jour 1.
• Aliments : un repas riche en graisses a augmenté l’exposition à une dose unique de 960 mg (Cmax multipliée par 2,5, ASC multipliée par 4,6 à 5,1) et a retardé le temps médian jusqu’au pic de 4 à 7,5 heures. L’effet à l’état d’équilibre est inconnu ; une prise régulière à jeun peut entraîner une exposition à l’état d’équilibre significativement plus faible qu’une prise pendant ou peu après un repas.
• Distribution : volume de distribution apparent d’environ 91 l (estimation de population) ; lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques in vitro.
• Métabolisme : le CYP3A4 est la principale enzyme in vitro, et des conjugués de glucuronidation et de glycosylation ont également été retrouvés. Le composé parent représentait 95 % du matériel dans le plasma.
• Élimination : clairance apparente de 29,3 l/jour et demi-vie d’élimination de population de 51,6 heures (estimations individuelles 29,8–119,5 heures). Environ 95 % d’une dose radiomarquée ont été retrouvés en 18 jours, 94 % dans les fèces et moins de 1 % dans les urines ; l’excrétion biliaire du médicament inchangé pourrait être une voie importante.
• Populations particulières : l’âge n’avait pas d’effet significatif. La clairance apparente était supérieure de 17 % et le volume de distribution supérieur de 48 % chez les hommes par rapport aux femmes, ce qui est trop peu pour nécessiter un changement de dose. Une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min) et des ASAT ou ALAT jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale n’ont pas modifié la clairance. Il n’y a pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère, et trop peu pour juger les autres degrés d’insuffisance hépatique.

• Mélanome : en monothérapie chez l’adulte atteint d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600.
• Le statut de la mutation BRAF V600 de la tumeur doit être confirmé par un test validé avant le traitement.

• Hypersensibilité au vémurafénib ou à l’un des excipients.

Les réactions de tout grade survenues chez plus de 30 % des patients ont été l’arthralgie, la fatigue, l’éruption cutanée, la réaction de photosensibilité, l’alopécie, les nausées, la diarrhée, les céphalées, le prurit, les vomissements, le papillome cutané et l’hyperkératose. Les réactions de grade 3 les plus fréquentes (5 % ou plus) ont été le carcinome épidermoïde cutané (cuSCC), le kératoacanthome, l’éruption cutanée, l’arthralgie et l’élévation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ; le cuSCC était généralement traité par exérèse locale. Les fréquences ci-dessous proviennent de 468 patients d’une étude de phase III et d’une étude de phase II portant sur le mélanome avec mutation BRAF V600, auxquels s’ajoutent les événements de tous les essais et les notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome, kératose séborrhéique, papillome cutané, diminution de l’appétit, céphalées, dysgueusie, sensations vertigineuses, toux, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, réaction de photosensibilité, kératose actinique, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, prurit, hyperkératose, érythème, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, sécheresse cutanée, coup de soleil, arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, dorsalgie, fatigue, fièvre, œdème périphérique, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : folliculite, carcinome basocellulaire, nouveau mélanome primitif, neutropénie, thrombopénie, paralysie du nerf facial (septième nerf crânien), neuropathie périphérique, uvéite, vascularite, stomatite, éruption papuleuse, panniculite (y compris érythème noueux), kératose pilaire, arthrite, élévation des ALAT, des phosphatases alcalines, des ASAT, de la bilirubine et des GGT, perte de poids, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, augmentation de la créatinine sanguine, potentialisation de la toxicité radique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : carcinome épidermoïde non cutané, occlusion de la veine rétinienne, iridocyclite, pancréatite, atteinte hépatique, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, fibromatose de l’aponévrose plantaire, contracture de Dupuytren.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : leucémie myélomonocytaire chronique (progression d’une maladie préexistante avec mutation NRAS), adénocarcinome pancréatique (progression d’un cancer préexistant avec mutation KRAS), sarcoïdose, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), néphrite interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë.

Les réactions graves importantes sont les nouvelles tumeurs malignes cutanées et autres, l’hypersensibilité grave y compris l’anaphylaxie, les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, DRESS), l’allongement de l’intervalle QT, l’atteinte hépatique, la pancréatite, l’uvéite, l’irite et l’occlusion de la veine rétinienne, l’atteinte rénale, ainsi que le phénomène de rappel de radiothérapie (radiation recall) ou la sensibilisation aux rayonnements (certains cas viscéraux ont été fatals).

Le vémurafénib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est un substrat de la P-gp et de la BCRP. C’est aussi un inhibiteur modéré du CYP1A2, un inducteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP ; il peut donc modifier les concentrations d’autres médicaments.

• Substrats du CYP1A2 : l’utilisation avec des substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple agomélatine, alosétron, duloxétine, mélatonine, ramelteon, tacrine, tizanidine, théophylline) n’est pas recommandée ; si elle est inévitable, il faut faire preuve de prudence et envisager une dose plus faible de l’autre médicament. L’exposition à la caféine a été multipliée par 2,6 et l’ASC de la tizanidine par 4,7 ; la consommation de caféine doit donc être limitée.
• Substrats du CYP3A4 : l’exposition (ASC) à un substrat test du CYP3A4 a diminué de 39 % en moyenne (jusqu’à 80 %). Les substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ne sont pas recommandés car leur effet peut être réduit, et les contraceptifs oraux métabolisés par le CYP3A4 peuvent être moins efficaces.
• Warfarine et CYP2C8 : l’exposition à la S-warfarine a augmenté de 18 % ; il convient donc de faire preuve de prudence et d’envisager une surveillance supplémentaire de l’INR. Le CYP2C8 a été modérément inhibé in vitro ; la prudence est de mise avec les substrats du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : l’ASC de la digoxine a augmenté d’environ 1,8 fois et la Cmax de 1,5 fois. Il faut être prudent avec les substrats de la P-gp (comme la digoxine, le dabigatran étexilate, l’aliskirène), envisager une dose plus faible et envisager un suivi des concentrations pour ceux dont l’index thérapeutique est étroit. L’exposition aux substrats de la BCRP (comme le méthotrexate, la mitoxantrone, la rosuvastatine) peut aussi augmenter.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp : l’itraconazole a augmenté l’exposition (ASC) au vémurafénib d’environ 40 %. Il faut être prudent avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la glucuronidation ou des protéines de transport (ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone, atazanavir), surveiller la sécurité et adapter la dose si nécessaire.
• Inducteurs puissants : la rifampicine a diminué l’exposition au vémurafénib d’environ 40 %. Il faut éviter, si possible, les inducteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp ou de la glucuronidation (rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis).
• Ipilimumab : des élévations asymptomatiques de grade 3 des transaminases et de la bilirubine sont survenues lorsque les deux ont été administrés ensemble dans un essai de phase I ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et radiothérapie : déconseillé avec les médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ; la toxicité radique peut être potentialisée (voir Précautions particulières).
• Délais et pamplemousse : en raison de la longue demi-vie, l’effet complet sur un autre médicament peut ne pas apparaître avant environ 8 jours de traitement, et environ 8 jours de sevrage peuvent être nécessaires après l’arrêt. Les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de vémurafénib ; la prudence est de mise.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation par un test validé que la tumeur est porteuse d’une mutation BRAF V600. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau et ne doivent pas être mâchés ni écrasés.

Dose recommandée

• 960 mg (quatre comprimés de 240 mg) deux fois par jour, soit un total de 1 920 mg par jour, pendant ou en dehors des repas ; il faut éviter de prendre systématiquement les deux doses quotidiennes à jeun.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Des réactions ou un allongement du QTc peuvent nécessiter une réduction de la dose, une interruption ou un arrêt ; les doses inférieures à 480 mg deux fois par jour ne sont pas recommandées. En cas de carcinome épidermoïde cutané, poursuivre à la même dose.
• Grade 1 ou grade 2 tolérable : conserver 960 mg deux fois par jour.
• Grade 2 intolérable ou grade 3 : première survenue, interrompre jusqu’au grade 0–1 et reprendre à 720 mg deux fois par jour (480 mg deux fois par jour si la dose a déjà été réduite). Deuxième survenue ou persistance après l’interruption, interrompre jusqu’au grade 0–1 et reprendre à 480 mg deux fois par jour (arrêter définitivement si la dose est déjà de 480 mg). Troisième survenue ou persistance après la deuxième réduction, arrêter définitivement.
• Grade 4 : première survenue, arrêter définitivement ou interrompre jusqu’au grade 0–1 et reprendre à 480 mg deux fois par jour (arrêter définitivement si la dose est déjà de 480 mg).
• Allongement du QTc : le RCP donne un schéma distinct (son tableau 2) ; les principes figurent dans Précautions particulières.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’adaptation particulière de la dose au-delà de 65 ans.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée ; les données en cas d’insuffisance sévère sont limitées, donc utilisation avec prudence et surveillance étroite.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation de la dose initiale. Les données en cas d’insuffisance modérée à sévère sont limitées et l’exposition peut être plus élevée, donc surveillance étroite, surtout après les premières semaines, avec un ECG tous les mois pendant les 3 premiers mois.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Patients non caucasiens : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Une dose oubliée peut être prise jusqu’à 4 heures avant la suivante afin de conserver le rythme de deux prises par jour ; ne jamais prendre les deux doses ensemble. Après un vomissement, ne pas prendre de dose supplémentaire et continuer comme d’habitude.

Hypersensibilité et réactions cutanées sévères

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie, ont été rapportées ; les formes sévères peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption généralisée, un érythème ou une hypotension. Des réactions dermatologiques sévères sont également survenues, dont de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans l’essai pivot et, après commercialisation, de DRESS. Le traitement doit être arrêté définitivement après une réaction d’hypersensibilité ou dermatologique sévère.

Cancers cutanés et autres tumeurs malignes

• Carcinome épidermoïde cutané, y compris le kératoacanthome : chaque patient doit bénéficier d’une évaluation dermatologique avant le traitement et de contrôles réguliers pendant celui-ci. Le prescripteur doit examiner le patient chaque mois pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après (ou jusqu’au début d’un autre traitement anticancéreux). Les lésions suspectes sont excisées et envoyées pour examen dermatopathologique. Le traitement est poursuivi sans modification de la dose, et les patients doivent signaler toute modification cutanée.
• Carcinome épidermoïde non cutané : un examen de la tête et du cou (au minimum inspection de la muqueuse buccale et palpation des ganglions lymphatiques) avant le traitement puis tous les 3 mois, et un scanner thoracique avant le traitement puis tous les 6 mois. Des examens anal et, chez la femme, pelvien sont conseillés avant et à la fin du traitement ou lorsque cela est cliniquement indiqué. Le suivi se poursuit jusqu’à 6 mois après l’arrêt.
• Nouveau mélanome primitif : rapporté dans les essais ; pris en charge par exérèse avec poursuite du traitement à la même dose, et surveillé comme le carcinome épidermoïde cutané.
• Autres cancers : de par son mécanisme, le vémurafénib peut favoriser la progression des cancers associés à des mutations de RAS ; le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients ayant un cancer de ce type, actuel ou antérieur.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT dépendant de l’exposition a été observé dans une étude de phase II non contrôlée et peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. Le traitement n’est pas recommandé en cas d’anomalies électrolytiques non corrigibles (y compris du magnésium), de syndrome du QT long ou de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ne doit pas être débuté lorsque le QTc est supérieur à 500 ms. Un ECG et les électrolytes (y compris le magnésium) doivent être contrôlés avant le traitement, après un mois et après toute modification de la dose ; en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, également tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois ou plus souvent si nécessaire. Si le QTc dépasse 500 ms, le traitement est interrompu, les anomalies électrolytiques sont corrigées et les facteurs de risque cardiaque (par exemple insuffisance cardiaque, bradyarythmies) sont contrôlés ; il est repris à une dose plus faible dès que le QTc est inférieur à 500 ms. Il est arrêté définitivement si le QTc dépasse 500 ms et a en outre augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur avant traitement.

Yeux, foie, pancréas et reins

• Yeux : des réactions graves, dont l’uvéite, l’irite et l’occlusion de la veine rétinienne, ont été rapportées ; surveiller de façon systématique.
• Atteinte hépatique : des cas sévères ont été rapportés. Mesurer les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine avant le traitement puis tous les mois pendant celui-ci ; les résultats anormaux sont pris en charge par réduction de la dose, interruption ou arrêt.
• Pancréatite : explorer rapidement toute douleur abdominale inexpliquée (y compris amylase et lipase sériques) et surveiller étroitement en cas de reprise du traitement après un épisode.
• Toxicité rénale : elle va de l’élévation de la créatinine à la néphrite interstitielle aiguë et à la nécrose tubulaire aiguë. Mesurer la créatinine sérique avant le traitement et selon l’indication clinique.

Rayonnements, soleil et tissu conjonctif

• Rayonnements : un phénomène de rappel de radiothérapie (radiation recall) et une sensibilisation aux rayonnements ont été rapportés chez des patients irradiés avant, pendant ou après le traitement ; la plupart étaient cutanés, mais certains cas viscéraux ont été fatals. La prudence est de mise en cas de radiothérapie concomitante ou séquentielle.
• Photosensibilité : légère à sévère. Éviter l’exposition au soleil, porter des vêtements protecteurs et utiliser en extérieur un écran solaire à large spectre UVA/UVB et un baume à lèvres (indice de protection solaire 30 ou plus) ; un grade 2 intolérable ou pire nécessite une modification de la dose.
• Contracture de Dupuytren et fibromatose de l’aponévrose plantaire : le plus souvent légères à modérées, mais des cas sévères et invalidants surviennent ; prise en charge par réduction de la dose, interruption ou arrêt.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après. Le vémurafénib pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Aucune tératogénicité n’a été observée chez les embryons ou fœtus de rat ou de lapin, mais le vémurafénib a traversé le placenta chez l’animal et, de par son mécanisme d’action, pourrait causer des lésions fœtales. Il ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si le bénéfice possible pour la mère l’emporte sur le risque possible pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le vémurafénib passe dans le lait maternel humain et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il faut décider d’arrêter l’allaitement ou le traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : aucune étude spécifique de fertilité n’a été réalisée chez l’animal ; les études à doses répétées chez le rat et le chien n’ont montré aucune anomalie histopathologique des organes reproducteurs des deux sexes.

Effet sur la conduite

Le vémurafénib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent savoir que la fatigue ou des problèmes oculaires pourraient être une raison de ne pas conduire.

Conserver les comprimés de Zelboraf dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité ; le RCP ne fixe aucune limite de température. Ils sont présentés en plaquettes unidoses perforées aluminium/aluminium, en boîtes de 56 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 8 comprimés). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B), le traitement étant instauré et surveillé par un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux. Zelboraf se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.