Vemurafenib

Vemurafenib is een remmer van het BRAF-serine-threoninekinase. Mutaties in het BRAF-gen maken het BRAF-eiwit constitutief actief, wat de celdeling kan aansturen zonder groeifactoren. Vemurafenib remt BRAF-kinasen met activerende mutaties op codon 600 (V600) krachtig en wordt daarom alleen gebruikt wanneer de tumor zo’n mutatie draagt.

Werkingsmechanisme

• Remming: een competitieve remmer van gemuteerd BRAF, bijzonder krachtig tegen V600E. In biochemische assays was de IC50 7 tot 14 nM voor kinasen met V600E, V600K, V600R, V600D, V600G, V600M of V600A, tegen 39 nM voor wildtype-BRAF. Naar schatting is V600E verantwoordelijk voor 87,3% van de V600-mutaties bij melanoom en V600K voor 7,9%.
• Effecten op de signaalroute: de remming werd bevestigd in assays voor ERK-fosforylering en celproliferatie in melanoomcellijnen met V600-gemuteerd BRAF. Bij patiënten verlaagde de behandeling het gefosforyleerde ERK en de proliferatiemarker Ki-67, in overeenstemming met een bijna volledige blokkade van de MAPK-route.
• Grenzen aan het gebruik: het mag niet worden gebruikt bij melanoom met wildtype-BRAF, en de werkzaamheid en veiligheid zijn niet overtuigend vastgesteld voor zeldzame V600-mutaties anders dan V600E en V600K.

Farmacokinetiek

• Absorptie: een klasse IV-stof in het biofarmaceutisch classificatiesysteem (lage oplosbaarheid en permeabiliteit), met een grote variabiliteit tussen patiënten. De mediane tijd tot de piek is ongeveer 4 uur na een enkele dosis van 960 mg. De biologische beschikbaarheid bij steady state ten opzichte van een intraveneuze microdosis bedroeg gemiddeld 64% (bereik 32–115%, vier patiënten). De blootstelling stapelt zich op bij tweemaal daagse dosering: op dag 15 was de AUC 15 tot 17 maal en de Cmax 13 tot 14 maal de waarden van dag 1.
• Voedsel: een vetrijke maaltijd verhoogde de blootstelling aan een enkele dosis van 960 mg (Cmax 2,5 maal, AUC 4,6 tot 5,1 maal) en vertraagde de mediane tijd tot de piek van 4 naar 7,5 uur. Het effect bij steady state is onbekend; consistente inname op een lege maag kan een aanzienlijk lagere blootstelling bij steady state geven dan inname bij of kort na een maaltijd.
• Distributie: schijnbaar distributievolume ongeveer 91 l (populatieschatting); in vitro voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: CYP3A4 is in vitro het belangrijkste enzym, en er werden ook conjugaten van glucuronidering en glycosylering gevonden. De moederverbinding vormde 95% van het materiaal in het plasma.
• Eliminatie: schijnbare klaring 29,3 l/dag en eliminatiehalfwaardetijd in de populatie 51,6 uur (individuele schattingen 29,8–119,5 uur). Ongeveer 95% van een radioactief gemerkte dosis werd binnen 18 dagen teruggevonden, 94% in de feces en minder dan 1% in de urine; biliaire uitscheiding van onveranderd geneesmiddel kan een belangrijke route zijn.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd had geen significant effect. De schijnbare klaring was 17% hoger en het distributievolume 48% hoger bij mannen dan bij vrouwen, te weinig om een dosisaanpassing te vereisen. Lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring boven 40 ml/min) en ASAT of ALAT tot 3 maal de bovengrens van normaal veranderden de klaring niet. Er zijn geen gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis, en te weinig om andere gradaties van leverfunctiestoornis te beoordelen.

• Melanoom: als monotherapie bij volwassenen met irresectabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie.
• De BRAF V600-mutatiestatus van de tumor moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd.

• Overgevoeligheid voor vemurafenib of voor een van de hulpstoffen.

Reacties van elke graad bij meer dan 30% van de patiënten waren artralgie, vermoeidheid, huiduitslag, fotosensitiviteitsreactie, alopecia, misselijkheid, diarree, hoofdpijn, pruritus, braken, huidpapilloom en hyperkeratose. De meest voorkomende reacties van graad 3 (5% of meer) waren plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC), keratoacanthoom, huiduitslag, artralgie en verhoogd gamma-glutamyltransferase (GGT); cuSCC werd gewoonlijk behandeld met lokale excisie. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 468 patiënten uit een fase III- en een fase II-studie bij melanoom met een BRAF V600-mutatie, plus voorvallen uit alle studies en meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): plaveiselcelcarcinoom van de huid, keratoacanthoom, seborroïsche keratose, huidpapilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, dysgeusie, duizeligheid, hoesten, diarree, braken, misselijkheid, constipatie, fotosensitiviteitsreactie, actinische keratose, huiduitslag, maculopapulaire uitslag, pruritus, hyperkeratose, erytheem, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, alopecia, droge huid, zonnebrand, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, musculoskeletale pijn, rugpijn, vermoeidheid, pyrexie, perifeer oedeem, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): folliculitis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom, neutropenie, trombocytopenie, verlamming van de aangezichtszenuw (zevende hersenzenuw), perifere neuropathie, uveïtis, vasculitis, stomatitis, papulaire uitslag, panniculitis (waaronder erythema nodosum), keratosis pilaris, artritis, verhoogd ALAT, alkalische fosfatase, ASAT, bilirubine en GGT, gewichtsafname, QT-verlenging op het ECG, verhoogd creatinine in het bloed, versterking van stralingstoxiciteit.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom, retinale veneuze occlusie, iridocyclitis, pancreatitis, leverbeschadiging, toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, fibromatose van de plantaire fascia, contractuur van Dupuytren.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): chronische myelomonocytaire leukemie (progressie van een bestaande NRAS-gemuteerde ziekte), pancreasadenocarcinoom (progressie van een bestaande KRAS-gemuteerde kanker), sarcoïdose, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose.

Belangrijke ernstige reacties zijn nieuwe huidmaligniteiten en andere maligniteiten, ernstige overgevoeligheid waaronder anafylaxie, ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, DRESS), QT-verlenging, leverbeschadiging, pancreatitis, uveïtis, iritis en retinale veneuze occlusie, nierbeschadiging, en radiation recall of stralingssensibilisatie (enkele viscerale gevallen waren fataal).

Vemurafenib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is een substraat van P-gp en BCRP. Het is ook een matige CYP1A2-remmer, een CYP3A4-inductor en een remmer van P-gp en BCRP, zodat het de spiegels van andere geneesmiddelen kan veranderen.

• CYP1A2-substraten: gebruik met substraten met een nauwe therapeutische breedte (bijvoorbeeld agomelatine, alosetron, duloxetine, melatonine, ramelteon, tacrine, tizanidine, theofylline) wordt niet aanbevolen; als het onvermijdelijk is, wees voorzichtig en overweeg een lagere dosis van het andere geneesmiddel. De blootstelling aan cafeïne nam 2,6 maal toe en de AUC van tizanidine 4,7 maal, dus de cafeïne-inname moet worden beperkt.
• CYP3A4-substraten: de blootstelling (AUC) aan een CYP3A4-probesubstraat daalde gemiddeld met 39% (tot 80%). CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische breedte worden niet aanbevolen omdat hun effect kan afnemen, en anticonceptiepillen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd kunnen minder effectief zijn.
• Warfarine en CYP2C8: de blootstelling aan S-warfarine nam met 18% toe, dus wees voorzichtig en overweeg extra INR-controle. CYP2C8 werd in vitro matig geremd; wees voorzichtig met CYP2C8-substraten met een nauwe therapeutische breedte.
• P-gp- en BCRP-substraten: de AUC van digoxine nam ongeveer 1,8 maal toe en de Cmax 1,5 maal. Wees voorzichtig met P-gp-substraten (zoals digoxine, dabigatranetexilaat, aliskiren), overweeg een lagere dosis en overweeg controle van de geneesmiddelspiegels bij middelen met een nauwe therapeutische index. De blootstelling aan BCRP-substraten (zoals methotrexaat, mitoxantron, rosuvastatine) kan ook toenemen.
• Sterke CYP3A4/P-gp-remmers: itraconazol verhoogde de blootstelling (AUC) aan vemurafenib met ongeveer 40%. Wees voorzichtig met sterke remmers van CYP3A4, glucuronidering of transporteiwitten (ritonavir, saquinavir, telitromycine, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon, atazanavir), controleer de veiligheid en pas de dosis zo nodig aan.
• Sterke inductoren: rifampicine verlaagde de blootstelling aan vemurafenib met ongeveer 40%. Vermijd waar mogelijk sterke inductoren van CYP3A4, P-gp of glucuronidering (rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid).
• Ipilimumab: asymptomatische stijgingen van graad 3 van transaminasen en bilirubine traden op toen de twee samen werden gegeven in een fase I-studie; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
• QT-verlengende geneesmiddelen en radiotherapie: niet aanbevolen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen; stralingstoxiciteit kan worden versterkt (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Timing en grapefruit: vanwege de lange halfwaardetijd kan het volledige effect op een ander geneesmiddel pas na ongeveer 8 dagen behandeling optreden, en na het stoppen kan ongeveer 8 dagen uitwassing nodig zijn. Grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de vemurafenibspiegels verhogen; wees voorzichtig.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, nadat met een gevalideerde test is bevestigd dat de tumor BRAF V600-mutatiepositief is. De tabletten worden heel met water doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd of fijngemaakt.

Aanbevolen dosis

• 960 mg (vier tabletten van 240 mg) tweemaal daags, in totaal 1.920 mg per dag, met of zonder voedsel; consequente inname van beide dagelijkse doses op een lege maag moet worden vermeden.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Reacties of QTc-verlenging kunnen een dosisverlaging, onderbreking of stopzetting vereisen; doses lager dan 480 mg tweemaal daags worden niet aanbevolen. Als er een plaveiselcelcarcinoom van de huid ontstaat, ga dan door met dezelfde dosis.
• Graad 1 of tolereerbare graad 2: handhaaf 960 mg tweemaal daags.
• Niet-tolereerbare graad 2 of graad 3: bij het eerste optreden onderbreken tot graad 0–1 en hervatten met 720 mg tweemaal daags (480 mg tweemaal daags als al verlaagd). Bij het tweede optreden of persisteren na onderbreking onderbreken tot graad 0–1 en hervatten met 480 mg tweemaal daags (definitief stoppen als al op 480 mg). Bij het derde optreden of persisteren na de tweede verlaging definitief stoppen.
• Graad 4: bij het eerste optreden definitief stoppen of onderbreken tot graad 0–1 en hervatten met 480 mg tweemaal daags (definitief stoppen als al op 480 mg).
• QTc-verlenging: de SmPC geeft een apart schema (tabel 2); de principes staan onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen speciale dosisaanpassing boven de 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis; de gegevens bij ernstige stoornis zijn beperkt, dus gebruik met voorzichtigheid en nauwlettende controle.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis. De gegevens bij matige tot ernstige stoornis zijn beperkt en de blootstelling kan hoger zijn, dus controleer nauwlettend, vooral na de eerste weken, met een ECG elke maand gedurende de eerste 3 maanden.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan.
• Niet-Kaukasische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Een gemiste dosis kan tot 4 uur vóór de volgende worden ingenomen om het tweemaal daagse schema aan te houden; neem nooit beide doses tegelijk in. Neem na braken geen extra dosis in en ga door zoals gewoonlijk.

Overgevoeligheid en ernstige huidreacties

Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder anafylaxie; ernstige reacties kunnen onder meer het syndroom van Stevens-Johnson, gegeneraliseerde uitslag, erytheem of hypotensie omvatten. Ook ernstige dermatologische reacties zijn opgetreden, waaronder zeldzame gevallen van het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse in de pivotale studie en, na het in de handel brengen, DRESS. De behandeling moet definitief worden gestaakt na een ernstige overgevoeligheids- of dermatologische reactie.

Huidkanker en andere maligniteiten

• Plaveiselcelcarcinoom van de huid, waaronder keratoacanthoom: elke patiënt heeft vóór de behandeling een dermatologische beoordeling nodig en tijdens de behandeling routinecontroles. De voorschrijver moet de patiënt tijdens de behandeling maandelijks onderzoeken en tot 6 maanden erna (of tot een andere kankerbehandeling begint). Verdachte laesies worden uitgesneden en voor dermatopathologie opgestuurd. De behandeling gaat door zonder dosiswijziging, en patiënten moeten elke huidverandering melden.
• Niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom: een onderzoek van hoofd en hals (ten minste inspectie van het mondslijmvlies en palpatie van de lymfeklieren) vóór de behandeling en elke 3 maanden, en een CT-scan van de borstkas vóór de behandeling en elke 6 maanden. Anaal onderzoek en, bij vrouwen, bekkenonderzoek worden aangeraden vóór en aan het einde van de behandeling of wanneer klinisch geïndiceerd. De follow-up gaat tot 6 maanden na het stoppen door.
• Nieuw primair melanoom: gemeld in studies; behandeld door excisie met voortzetting van de behandeling met dezelfde dosis, en gecontroleerd zoals het plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Andere vormen van kanker: door zijn werkingsmechanisme kan vemurafenib de progressie van kankers die samenhangen met RAS-mutaties bevorderen; weeg voordeel en risico af bij patiënten met een huidige of eerdere kanker van deze soort.

QT-verlenging

Blootstellingsafhankelijke QT-verlenging werd gezien in een ongecontroleerde fase II-studie en kan het risico op ventriculaire aritmieën, waaronder torsade de pointes, verhogen. Behandeling wordt niet aanbevolen bij niet te corrigeren elektrolytstoornissen (waaronder magnesium), het lange-QT-syndroom of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, en mag niet worden gestart wanneer de QTc hoger is dan 500 ms. Een ECG en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten worden gecontroleerd vóór de behandeling, na één maand en na elke dosiswijziging; bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis ook maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, daarna elke 3 maanden of vaker indien geïndiceerd. Als de QTc hoger wordt dan 500 ms, wordt de behandeling onderbroken, worden elektrolytstoornissen gecorrigeerd en worden cardiale risicofactoren (bijvoorbeeld hartfalen, bradyaritmieën) onder controle gebracht; de behandeling wordt hervat met een lagere dosis zodra de QTc lager is dan 500 ms. Ze wordt definitief gestaakt als de QTc hoger wordt dan 500 ms en bovendien met meer dan 60 ms is gestegen ten opzichte van de waarde vóór de behandeling.

Ogen, lever, pancreas en nieren

• Ogen: ernstige reacties, waaronder uveïtis, iritis en retinale veneuze occlusie, zijn gemeld; controleer routinematig.
• Leverbeschadiging: er zijn ernstige gevallen gemeld. Meet transaminasen, alkalische fosfatase en bilirubine vóór de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling; abnormale uitslagen worden behandeld met dosisverlaging, onderbreking of stopzetting.
• Pancreatitis: onderzoek onverklaarde buikpijn snel (waaronder serumamylase en -lipase) en controleer nauwlettend als de behandeling na een episode wordt hervat.
• Niertoxiciteit: varieert van verhoogd creatinine tot acute interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose. Meet het serumcreatinine vóór de behandeling en naar klinische indicatie.

Straling, zon en bindweefsel

• Straling: radiation recall en stralingssensibilisatie werden gemeld bij patiënten die vóór, tijdens of na de behandeling werden bestraald; de meeste waren cutaan, maar enkele viscerale gevallen waren fataal. Wees voorzichtig bij gelijktijdige of opeenvolgende radiotherapie.
• Fotosensitiviteit: licht tot ernstig. Vermijd blootstelling aan de zon, draag beschermende kleding en gebruik buiten een breedspectrum-UVA/UVB-zonnebrandcrème en lippenbalsem (zonbeschermingsfactor 30 of hoger); een niet-tolereerbare graad 2 of erger vereist een dosisaanpassing.
• Contractuur van Dupuytren en fibromatose van de plantaire fascia: meestal licht tot matig, maar er komen ernstige, invaliderende gevallen voor; behandel met dosisverlaging, onderbreking of stopzetting.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Vemurafenib zou de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kunnen verminderen.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Er werd geen teratogeniciteit gezien bij embryo’s of foetussen van ratten of konijnen, maar vemurafenib passeerde bij dieren de placenta en zou, op grond van het werkingsmechanisme, foetale schade kunnen veroorzaken. Het mag niet worden gegeven tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of vemurafenib in de moedermelk terechtkomt en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding of de behandeling wordt gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de therapie voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsstudies bij dieren uitgevoerd; studies met herhaalde dosering bij ratten en honden toonden geen histopathologische bevindingen in de voortplantingsorganen van beide geslachten.

Effect op de rijvaardigheid

Vemurafenib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat vermoeidheid of oogproblemen een reden kunnen zijn om niet te rijden.

Bewaar Zelboraf-tabletten in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht; de SmPC stelt geen temperatuurlimiet. Ze worden geleverd in geperforeerde aluminium/aluminium eenheidsdosisblisters, in verpakkingen van 56 filmomhulde tabletten (7 blisters van 8 tabletten). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), waarbij de behandeling wordt gestart en begeleid door een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Zelboraf wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.