Vandetanib

O vandetanib é um inibidor potente de vários recetores com atividade de tirosina cinase envolvidos no crescimento tumoral e na formação de vasos sanguíneos: o recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR-2, também conhecido como KDR), o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o RET. É também um inibidor submicromolar do VEGFR-3. O mecanismo de ação preciso no cancro medular da tiroide (CMT) localmente avançado ou metastático é desconhecido.

Mecanismo de ação

• Inibição do VEGFR: em modelos in vitro de angiogénese, o vandetanib inibe a migração, a proliferação e a sobrevivência das células endoteliais estimuladas pelo VEGF e a formação de novos vasos sanguíneos.
• Inibição do EGFR: bloqueia a tirosina cinase do recetor do EGF estimulada pelo EGF nas células tumorais e nas células endoteliais, e inibe in vitro a proliferação e a sobrevivência celulares dependentes do EGFR.
• Inibição do RET: inibe o RET de tipo selvagem e a maioria das formas mutadas e ativadas do RET, e inibe de forma significativa a proliferação de linhas celulares de CMT in vitro.
• In vivo: em modelos de xenoenxerto no ratinho, reduziu a angiogénese induzida pelo tumor, a permeabilidade dos vasos tumorais e a densidade dos microvasos tumorais, e inibiu o crescimento tumoral, incluindo o dos xenoenxertos de CMT.
• Eletrofisiologia cardíaca: o vandetanib causa um prolongamento do intervalo QTc dependente da concentração (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: lenta; as concentrações plasmáticas máximas são atingidas numa mediana de 6 horas (intervalo de 4–10 horas). O vandetanib acumula-se cerca de 8 vezes com a administração repetida, sendo o estado estacionário atingido após aproximadamente 2 meses. Os alimentos não afetam a exposição.
• Distribuição: liga-se à albumina sérica humana e à glicoproteína ácida alfa-1; a ligação às proteínas é de cerca de 90% in vitro (média de 93,7% em amostras de plasma de doentes no estado estacionário). O volume de distribuição é de cerca de 7450 l.
• Metabolismo: o vandetanib inalterado e os metabolitos vandetanib N-óxido e N-desmetilvandetanib encontram-se no plasma, na urina e nas fezes; um conjugado de glucuronido é um metabolito minoritário apenas nas excreções. O N-desmetilvandetanib é formado principalmente pela CYP3A4 e o N-óxido pelas monoxigenases que contêm flavina (FMO1 e FMO3). Circulam a cerca de 11% e 1,4% da concentração de vandetanib.
• Eliminação: a depuração é de cerca de 13,2 l/h e a semivida plasmática de cerca de 19 dias. Em 21 dias após uma dose única radiomarcada, foram recuperados cerca de 69%: 44% nas fezes e 25% na urina. A excreção é lenta.
• Populações especiais: em voluntários, a exposição aumentou até 1,5, 1,6 e 2 vezes na insuficiência renal ligeira, moderada e grave. A insuficiência hepática não afetou a exposição após uma dose única, mas os dados em doentes com bilirrubina sérica superior a 1,5 vezes o limite superior do normal são limitados.

• Cancro medular da tiroide: cancro medular da tiroide (CMT) agressivo e sintomático com mutação RET (Rearranged during Transfection) em doentes com doença não ressecável, localmente avançada ou metastática.
• Autorizado em adultos, crianças e adolescentes com 5 anos de idade ou mais.
• A presença de uma mutação RET deve ser determinada por um teste validado antes do tratamento, porque a atividade é considerada insuficiente em doentes sem mutação RET identificada.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Síndrome do QTc longo congénito.
• Intervalo QTc superior a 480 ms.
• Utilização concomitante com medicamentos que também se sabe prolongarem o intervalo QTc e/ou induzirem torsades de pointes: arsénio, cisaprida, eritromicina intravenosa (IV), toremifeno, mizolastina, moxifloxacina e antiarrítmicos das classes IA e III.
• Amamentação.

As reações notificadas com mais frequência são diarreia, erupção cutânea, náuseas, hipertensão e cefaleia. As frequências abaixo provêm de estudos clínicos em doentes com CMT e de notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, bronquite, infeções das vias respiratórias superiores, infeções das vias urinárias, diminuição do apetite, hipocalcemia, insónia, depressão, cefaleia, parestesia, disestesia, tonturas, visão turva, alteração estrutural da córnea (incluindo depósitos na córnea e opacidade da córnea), prolongamento do QTc no ECG, hipertensão, dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, dispepsia, reações de fotossensibilidade, erupção cutânea e outras reações cutâneas (incluindo acne, pele seca, dermatite e prurido), alterações das unhas, proteinúria, nefrolitíase, astenia, fadiga, dor, edema.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, sépsis, gripe, cistite, sinusite, laringite, foliculite, furúnculo, infeção fúngica, pielonefrite, hipotiroidismo, hipocaliemia, hipercalcemia, hiperglicemia, desidratação, hiponatremia, ansiedade, tremor, letargia, perda de consciência, perturbações do equilíbrio, disgeusia, deficiência visual, visão de halos, fotopsia, glaucoma, conjuntivite, olho seco, queratopatia, crise hipertensiva, doenças cerebrovasculares isquémicas, epistaxe, hemoptise, pneumonite, colite, boca seca, estomatite, disfagia, obstipação, gastrite, hemorragia gastrointestinal, colelitíase, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, disúria, hematúria, insuficiência renal, polaquiúria, urgência miccional, pirexia, aumento da ALT e da AST, diminuição de peso, aumento da creatinina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): apendicite, infeção estafilocócica, diverticulite, celulite, abcesso da parede abdominal, desnutrição, convulsão, clonus, edema cerebral, cataratas, perturbações da acomodação, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, perturbações da frequência e do ritmo cardíacos, perturbações da condução cardíaca, arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência respiratória, pneumonia de aspiração, pancreatite, peritonite, íleo, perfuração intestinal, incontinência fecal, dermatite bolhosa, cromatúria, anúria, cicatrização anormal de feridas, aumento da hemoglobina, aumento da amilase sérica.

Desconhecido: aneurismas e dissecções arteriais, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, osteonecrose (incluindo osteonecrose da mandíbula).

O prolongamento do QTc é a principal reação grave: com 300 mg por dia, foi observado um QTc superior a 500 ms em 11% dos doentes num estudo de fase III, e foram notificados pouco frequentemente torsades de pointes e taquicardia ventricular. Outras reações graves incluem insuficiência cardíaca, reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), doença pulmonar intersticial, hemorragia intracraniana, crise hipertensiva, insuficiência renal e osteonecrose.

• Medicamentos que prolongam o intervalo QTc: o vandetanib prolonga o intervalo QTc, pelo que a sua associação com outros medicamentos que prolongam o QTc está contraindicada ou não é recomendada. Contraindicados: cisaprida, eritromicina intravenosa, toremifeno, mizolastina, moxifloxacina, arsénio e antiarrítmicos das classes IA e III. Não recomendados: metadona, haloperidol, amissulprida, clorpromazina, sulpirida, zuclopentixol, halofantrina, pentamidina e lumefantrina. Se não existir uma alternativa adequada, pode ser utilizada uma associação não recomendada com monitorização adicional do intervalo QTc por ECG, avaliação dos eletrólitos e verificações adicionais no início ou agravamento da diarreia.
• Ondansetrom: com o vandetanib teve pouco efeito nos níveis de vandetanib, mas um pequeno efeito aditivo de cerca de 10 ms no prolongamento do QTc. A associação não é recomendada; se for administrado ondansetrom, os eletrólitos séricos e o ECG precisam de uma monitorização mais apertada e qualquer anomalia deve ser tratada de forma agressiva.
• Metformina (substrato do OCT2): o vandetanib inibe o OCT2. A exposição à metformina (AUC) aumentou 74% e o seu pico 50%, e a sua depuração renal diminuiu 52%. Recomenda-se monitorização clínica e/ou laboratorial, e pode ser necessária uma dose mais baixa de metformina.
• Digoxina (substrato da P-gp): a AUC da digoxina aumentou 23% e o pico 29%. O efeito bradicárdico da digoxina pode também aumentar o risco de prolongamento do QTc e de torsades de pointes. Recomenda-se monitorização clínica (por exemplo, ECG) e/ou laboratorial, e pode ser necessária uma dose mais baixa de digoxina.
• Outros substratos da P-gp: recomenda-se monitorização clínica com medicamentos como o dabigatrano.
• Indutores potentes da CYP3A4: a rifampicina reduziu a exposição ao vandetanib em 40%. Os indutores potentes da CYP3A4 (como a rifampicina, o hipericão, a carbamazepina e o fenobarbital) devem ser evitados.
• Inibidores da CYP3A4 e medicamentos que reduzem a acidez: o itraconazol, um inibidor potente da CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao vandetanib. O omeprazol reduziu o pico em 15% sem alterar a AUC, e a ranitidina não teve efeito, pelo que não é necessária alteração da dose com nenhum dos dois.
• Antagonistas da vitamina K: devido à elevada variabilidade da resposta anticoagulante nos doentes com cancro, recomenda-se uma monitorização mais frequente do INR se for utilizado um antagonista da vitamina K.
• Alimentos: o vandetanib pode ser tomado com ou sem alimentos. O sumo de toranja inibe a CYP3A4 e por vezes é desaconselhado, mas no estudo do RCM o itraconazol, um inibidor potente da CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao vandetanib.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do CMT e na utilização de medicamentos anticancerígenos, e com experiência na avaliação do eletrocardiograma (ECG). A presença de uma mutação RET deve ser determinada por um teste validado antes do início do tratamento; sempre que possível, as amostras de tecido devem ser colhidas no início do tratamento e não no momento do diagnóstico. O vandetanib é tomado por via oral.

Dose recomendada em adultos

• 300 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O tratamento pode continuar até à progressão da doença ou até os benefícios deixarem de superar os riscos, ponderando a gravidade dos acontecimentos adversos face ao grau de estabilização clínica do tumor.
• Ajustes da dose: avaliar cuidadosamente o intervalo QTc antes de iniciar. Perante toxicidade de grau 3 ou superior dos CTCAE ou prolongamento do QTc, suspender o vandetanib pelo menos temporariamente e reiniciar com uma dose reduzida quando a toxicidade tiver resolvido ou melhorado para o grau 1 dos CTCAE. A dose de 300 mg pode ser reduzida para 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) e depois para 100 mg, se necessário. Devido à semivida de 19 dias, as reações adversas, incluindo um intervalo QTc prolongado, podem não resolver rapidamente, pelo que o doente tem de ser monitorizado de forma adequada.

Crianças e adolescentes (5 a 18 anos)

A dosagem baseia-se na superfície corporal (SC). Os doentes e os cuidadores têm de receber o guia de dosagem e ser informados da dose correta com a primeira receita e após cada ajuste da dose. A tabela de dosagem do RCM (SC, dose inicial, aumento após 8 semanas se bem tolerado, e redução) é a seguinte:

• SC de 0,7 a menos de 0,9 m²: iniciar com 100 mg em dias alternados; aumentar para 100 mg por dia; não é indicado um nível inferior.
• SC de 0,9 a menos de 1,2 m²: iniciar com 100 mg por dia; aumentar para o esquema de 7 dias de 100, 200, 100, 200, 100, 200 e 100 mg; reduzir para 100 mg em dias alternados.
• SC de 1,2 a menos de 1,6 m²: iniciar com o esquema de 7 dias (100-200-100-200-100-200-100 mg); aumentar para 200 mg por dia; reduzir para 100 mg por dia.
• SC de 1,6 m² ou mais: iniciar com 200 mg por dia; aumentar para 300 mg por dia; reduzir para o esquema de 7 dias (100-200-100-200-100-200-100 mg).
• Não foram utilizadas doses superiores a 150 mg/m² nos estudos pediátricos. Um doente que necessite de uma redução da dose deve interromper o vandetanib durante pelo menos uma semana e depois reiniciar com a dose reduzida quando estiver totalmente recuperado.
• Perante toxicidade de grau 3 ou superior dos CTCAE ou prolongamento do QTc, suspender pelo menos temporariamente e reiniciar com a dose reduzida quando a toxicidade tiver resolvido ou melhorado para o grau 1. Um doente com uma dose aumentada reinicia com a dose inicial. Se ocorrer outro acontecimento deste tipo, suspender temporariamente e reiniciar com a dose reduzida; se ocorrer um novo acontecimento, suspender definitivamente.
• O vandetanib não deve ser administrado a crianças com menos de 5 anos de idade. Não existe experiência em crianças com CMT hereditário com menos de 9 anos de idade.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial; os dados clínicos em doentes com mais de 75 anos são limitados.
• Compromisso renal (adultos): sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro. No compromisso moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), a dose inicial deve ser reduzida para 200 mg, embora a segurança e a eficácia não tenham sido estabelecidas com 200 mg; o intervalo QT deve ser monitorizado de perto. Não recomendado no compromisso grave (depuração inferior a 30 ml/min). Crianças: sem experiência; sem alteração no compromisso ligeiro, a dose reduzida da tabela pediátrica no compromisso moderado, e não recomendado no compromisso grave.
• Compromisso hepático: não recomendado em adultos e crianças, porque os dados são limitados e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. O RCM define-o por uma bilirrubina sérica superior a 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência (não aplicado na doença de Gilbert) e por ALT, AST ou FA superiores a 2,5 vezes esse limite, ou superiores a 5,0 vezes se o médico considerar que estão relacionadas com metástases hepáticas. Os dados farmacocinéticos de voluntários sugerem que não há alteração da dose inicial no compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave.

Dose esquecida

Tomá-la logo que o doente se lembre. Se faltarem menos de 12 horas para a dose seguinte, não tomar a dose esquecida. Nunca tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Doentes que não conseguem engolir comprimidos

Os comprimidos de vandetanib podem ser dispersos em meio copo de água potável sem gás; não deve ser utilizado nenhum outro líquido. Deixar cair o comprimido na água sem o esmagar, mexer até ficar disperso (cerca de 10 minutos) e engolir a dispersão imediatamente. Misturar qualquer resíduo no copo com meio copo de água e engolir também. O líquido também pode ser administrado através de uma sonda nasogástrica ou de gastrostomia.

Seleção dos doentes

Devido aos riscos, o tratamento deve ser limitado aos doentes que realmente o necessitam, isto é, com uma evolução sintomática e agressiva da doença. A doença sintomática isoladamente, ou a doença progressiva isoladamente, não é suficiente. As alterações dos níveis de calcitonina (CTN) e de antigénio carcinoembrionário (CEA), e do volume tumoral, durante a vigilância ativa podem ajudar a identificar o momento ideal para iniciar. O benefício em doentes com CTN inferior a 500 pg/ml não foi determinado, pelo que a utilização nestes doentes deve ser cuidadosamente ponderada.

Prolongamento do QTc e torsades de pointes

• Dimensão do efeito: o vandetanib 300 mg está associado a um prolongamento substancial do QTc dependente da concentração (média de 28 ms, mediana de 35 ms). Os primeiros prolongamentos ocorreram com maior frequência nos primeiros 3 meses, mas continuaram a surgir mais tarde, e a semivida de 19 dias torna isto particularmente problemático. Foi observado prolongamento do QTc acima de 500 ms em 11% dos doentes num estudo de fase III, que parece depender da dose. Foram notificados pouco frequentemente torsades de pointes e taquicardia ventricular com 300 mg por dia; o risco pode ser maior com desequilíbrio eletrolítico.
• Quando não iniciar: o tratamento não deve ser iniciado em doentes cujo intervalo QTc no ECG seja superior a 480 ms, e o vandetanib não deve ser administrado a doentes com antecedentes de torsades de pointes. Não foi estudado em doentes com arritmias ventriculares ou enfarte do miocárdio recente.
• Esquema de monitorização: devem ser realizados um ECG e determinações séricas de potássio, cálcio, magnésio e hormona estimulante da tiroide (TSH) no início, 1, 3, 6 e 12 semanas após o início, e depois a cada 3 meses durante pelo menos um ano. O mesmo esquema aplica-se após uma redução da dose por prolongamento do QTc e após uma interrupção da dose superior a duas semanas. Devem também ser realizados ECG e análises ao sangue conforme clinicamente indicado, e a monitorização frequente do intervalo QTc por ECG deve ser mantida.
• Eletrólitos: o potássio, o magnésio e o cálcio séricos devem ser mantidos dentro do intervalo normal. É necessária monitorização adicional do QTc, dos eletrólitos e da função renal, especialmente em caso de diarreia, aumento da diarreia ou desidratação, desequilíbrio eletrolítico e/ou função renal comprometida.
• Se o QTc aumentar: se o QTc aumentar acentuadamente mas se mantiver abaixo de 500 ms, deve ser pedido o parecer de um cardiologista. Um doente com um único valor de QTc de 500 ms ou mais deve parar de tomar o vandetanib. A administração pode ser retomada com uma dose reduzida quando for confirmado que o QTc voltou ao seu estado anterior ao tratamento e qualquer desequilíbrio eletrolítico tiver sido corrigido.
• Outros medicamentos que prolongam o QTc: ver Interações medicamentosas; a sua utilização está contraindicada ou não é recomendada.

Orientações para o médico e cartão de alerta do doente

Todos os médicos que prescrevam Caprelsa devem conhecer as informações para o médico e as orientações de gestão. O médico prescritor tem de discutir os riscos da terapêutica com Caprelsa com o doente. O doente receberá o cartão de alerta do doente com cada receita.

Outras advertências

• Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES): observada pouco frequentemente com o vandetanib em associação com quimioterapia e também com o vandetanib isolado. Considerá-la em qualquer doente com convulsões, cefaleia, perturbações visuais, confusão ou função mental alterada; deve ser feita uma RM cerebral em qualquer doente com convulsões, confusão ou estado mental alterado.
• Reações cutâneas graves: foram notificadas necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, que podem ser potencialmente fatais ou fatais. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas na altura da prescrição e monitorizados de perto. Se houver suspeita de qualquer das duas, suspender o vandetanib e encaminhar o doente para uma unidade especializada; se confirmada, suspender definitivamente e considerar um tratamento alternativo. Ocorrem reações de fotossensibilidade: usar roupa protetora e/ou protetor solar ao sol. As reações cutâneas ligeiras a moderadas podem ser geridas sintomaticamente ou por redução ou interrupção da dose.
• Diarreia: recomendam-se os medicamentos antidiarreicos habituais; monitorizar com mais frequência o QTc e os eletrólitos. Na diarreia grave (grau 3 ou 4 dos CTCAE), suspender o vandetanib até melhorar e depois retomar com uma dose reduzida.
• Hemorragia: ter precaução em doentes com metástases cerebrais, porque foi notificada hemorragia intracraniana.
• Insuficiência cardíaca: foi observada, com alguns casos fatais, e pode não ser reversível após a suspensão. Pode ser necessária a interrupção temporária ou definitiva.
• Hipertensão: incluindo crise hipertensiva. Monitorizar a pressão arterial; se não puder ser controlada com tratamento médico, não reiniciar até estar controlada. Pode ser necessária uma redução da dose.
• Cicatrização de feridas: pode ocorrer cicatrização comprometida de feridas com os medicamentos que inibem a sinalização do VEGF. Considerar a interrupção do vandetanib durante pelo menos 4 semanas antes de cirurgia eletiva; a decisão de retomar após cirurgia de grande porte deve basear-se no juízo clínico de uma cicatrização adequada da ferida.
• Osteonecrose: foram notificados casos, incluindo osteonecrose da mandíbula, alguns em doentes que tinham recebido terapêutica óssea antirreabsortiva. Deve ser feito um exame da cavidade oral antes de iniciar e periodicamente; os doentes devem ser aconselhados sobre a higiene oral. Se possível, suspender o vandetanib pelo menos 4 semanas antes de cirurgia dentária programada ou de procedimentos dentários invasivos, especialmente com agentes como os bifosfonatos, e considerar a sua suspensão se ocorrer osteonecrose.
• Aneurismas e dissecções arteriais: os inibidores da via do VEGF podem promovê-los, com ou sem hipertensão. Considerar cuidadosamente o risco antes de iniciar em doentes com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.
• Insuficiência renal: foi notificada; podem ser necessárias interrupções, ajustes da dose ou suspensão. A exposição está aumentada no compromisso renal (ver Populações especiais). Não existem informações na doença renal terminal que requer diálise.
• Alanina aminotransferase: os aumentos são frequentes. A maioria resolve durante a continuação do tratamento e outros após uma interrupção de 1–2 semanas; recomenda-se monitorização periódica.
• Doença pulmonar intersticial: alguns casos foram fatais. Se ocorrerem dispneia, tosse e febre, interromper o vandetanib e investigar prontamente; suspender definitivamente se a doença pulmonar intersticial for confirmada.
• Indutores da CYP3A4: evitar os indutores potentes (como a rifampicina, o hipericão, a carbamazepina e o fenobarbital).
• Crianças: todas as crianças e adolescentes num estudo pediátrico mostraram crescimento linear durante o tratamento com vandetanib, mas não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar e os homens férteis têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos quatro meses após a última dose.
• Gravidez: os dados são limitados. O vandetanib teve efeitos significativos em todas as fases da reprodução feminina em ratos. Uma mulher que seja tratada durante a gravidez, ou que engravide durante o tratamento, deve ser informada do potencial de anomalias fetais ou de perda da gravidez. O tratamento numa mulher grávida só deve continuar se o benefício potencial para a mãe superar o risco para o feto.
• Amamentação: contraindicada. Não existem dados em mulheres a amamentar, mas o vandetanib e/ou os seus metabolitos passam para o leite de ratos.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Os estudos em animais indicam que o vandetanib pode afetar a fertilidade masculina e feminina. Os efeitos na reprodução em doentes pediátricos não são conhecidos.

Efeito sobre a condução

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e visão turva, e os doentes com estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Não conservar os comprimidos de Caprelsa acima de 30 °C. São fornecidos em blisters de PVC/PVDC/alumínio selados com folha de alumínio, contendo cada embalagem 30 comprimidos revestidos por película.

4 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do CMT e na utilização de medicamentos anticancerígenos, e com experiência na avaliação do ECG. Os comprimidos de vandetanib são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica. O doente recebe o cartão de alerta do doente com cada receita, e os doentes pediátricos e os seus cuidadores recebem o guia de dosagem.