Wandetanib

Wandetanib jest silnym inhibitorem kilku receptorowych kinaz tyrozynowych zaangażowanych we wzrost guza i tworzenie naczyń krwionośnych: receptora 2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2, znanego również jako KDR), receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i RET. Jest również submikromolarnym inhibitorem VEGFR-3. Dokładny mechanizm działania w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rdzeniastym raku tarczycy (MTC) nie jest znany.

Mechanizm działania

• Hamowanie VEGFR: w modelach angiogenezy in vitro wandetanib hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, proliferację i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych.
• Hamowanie EGFR: blokuje stymulowaną przez EGF kinazę tyrozynową receptora EGF w komórkach nowotworowych i komórkach śródbłonka oraz hamuje in vitro zależną od EGFR proliferację i przeżycie komórek.
• Hamowanie RET: hamuje RET typu dzikiego i większość zmutowanych, aktywowanych postaci RET oraz istotnie hamuje proliferację linii komórkowych MTC in vitro.
• In vivo: w mysich modelach ksenoprzeszczepów zmniejszał angiogenezę indukowaną przez guz, przepuszczalność naczyń guza i gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza, w tym ksenoprzeszczepów MTC.
• Elektrofizjologia serca: wandetanib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: powolne; maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po medianie 6 godzin (zakres 4–10 godzin). Wandetanib kumuluje się około 8-krotnie przy wielokrotnym podawaniu, a stan stacjonarny osiągany jest po około 2 miesiącach. Pokarm nie wpływa na ekspozycję.
• Dystrybucja: wiąże się z ludzką albuminą surowicy i alfa-1-kwaśną glikoproteiną; wiązanie z białkami wynosi in vitro około 90% (średnio 93,7% w próbkach osocza pacjentów w stanie stacjonarnym). Objętość dystrybucji wynosi około 7450 l.
• Metabolizm: w osoczu, moczu i kale występują niezmieniony wandetanib oraz metabolity N-tlenek wandetanibu i N-demetylowandetanib; sprzężony glukuronid jest drugorzędnym metabolitem występującym tylko w wydalinach. N-demetylowandetanib powstaje głównie za pośrednictwem CYP3A4, a N-tlenek przez monooksygenazy zawierające flawinę (FMO1 i FMO3). Krążą w stężeniach około 11% i 1,4% stężenia wandetanibu.
• Eliminacja: klirens wynosi około 13,2 l/h, a okres półtrwania w osoczu około 19 dni. W ciągu 21 dni po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie odzyskano około 69%: 44% w kale i 25% w moczu. Wydalanie jest powolne.
• Szczególne grupy pacjentów: u ochotników ekspozycja była zwiększona do 1,5-, 1,6- i 2-krotności w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na ekspozycję po pojedynczej dawce, ale dane dotyczące pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej 1,5 raza górnej granicy normy są ograniczone.

• Rdzeniasty rak tarczycy: agresywny i objawowy rdzeniasty rak tarczycy (MTC) z mutacją RET (Rearranged during Transfection) u pacjentów z nieoperacyjną, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobą.
• Dopuszczony do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych.
• Obecność mutacji RET należy określić za pomocą zwalidowanego testu przed leczeniem, ponieważ aktywność uznaje się za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc.
• Odstęp QTc powyżej 480 ms.
• Jednoczesne stosowanie z lekami, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i/lub wywołują torsades de pointes: arsen, cyzapryd, erytromycyna dożylna (iv.), toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna oraz leki przeciwarytmiczne klasy IA i III.
• Karmienie piersią.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami są biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze i ból głowy. Poniższe częstości pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z MTC oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych, zmniejszenie apetytu, hipokalcemia, bezsenność, depresja, ból głowy, parestezje, dyzestezje, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi w rogówce i zmętnienie rogówki), wydłużenie odstępu QTc w EKG, nadciśnienie tętnicze, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność, reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, suchość skóry, zapalenie skóry i świąd), zaburzenia dotyczące paznokci, białkomocz, kamica nerkowa, astenia, zmęczenie, ból, obrzęk.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenie grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek, niedoczynność tarczycy, hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, odwodnienie, hiponatremia, lęk, drżenie, letarg, utrata przytomności, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, widzenie halo, fotopsja, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, keratopatia, przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne choroby naczyń mózgowych, krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie tkanki płucnej, zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, dysfagia, zaparcie, zapalenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, kamica żółciowa, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek, częstomocz, parcie naglące na mocz, gorączka, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenie gronkowcowe, zapalenie uchyłków, zapalenie tkanki łącznej, ropień ściany jamy brzusznej, niedożywienie, drgawki, klonus, obrzęk mózgu, zaćma, zaburzenia akomodacji, niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstości i rytmu serca, zaburzenia przewodzenia w sercu, arytmia komorowa i zatrzymanie krążenia, niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelit, perforacja jelit, nietrzymanie stolca, pęcherzowe zapalenie skóry, chromaturia, bezmocz, zaburzenia gojenia się ran, zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększona aktywność amylazy w surowicy.

Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienia tętnic, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, martwica kości (w tym martwica kości szczęki).

Wydłużenie odstępu QTc jest najważniejszą ciężką reakcją: przy dawce 300 mg na dobę QTc powyżej 500 ms obserwowano u 11% pacjentów w badaniu fazy III, a torsades de pointes i tachykardię komorową zgłaszano niezbyt często. Inne ciężkie reakcje obejmują niewydolność serca, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), śródmiąższową chorobę płuc, krwawienie śródczaszkowe, przełom nadciśnieniowy, niewydolność nerek i martwicę kości.

• Leki wydłużające odstęp QTc: wandetanib wydłuża odstęp QTc, dlatego jego łączenie z innymi lekami wydłużającymi QTc jest przeciwwskazane lub niezalecane. Przeciwwskazane: cyzapryd, erytromycyna dożylna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arsen oraz leki przeciwarytmiczne klasy IA i III. Niezalecane: metadon, haloperydol, amisulpryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna i lumefantryna. Jeśli nie ma odpowiedniej alternatywy, niezalecane połączenie można stosować przy dodatkowym monitorowaniu EKG odstępu QTc, ocenie elektrolitów i dodatkowych kontrolach w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki.
• Ondansetron: z wandetanibem miał niewielki wpływ na stężenia wandetanibu, ale niewielki addytywny wpływ około 10 ms na wydłużenie QTc. Połączenie nie jest zalecane; jeśli podaje się ondansetron, należy dokładniej monitorować elektrolity w surowicy i EKG oraz agresywnie leczyć każdą nieprawidłowość.
• Metformina (substrat OCT2): wandetanib hamuje OCT2. Ekspozycja na metforminę (AUC) wzrosła o 74%, a jej stężenie maksymalne o 50%, natomiast jej klirens nerkowy zmniejszył się o 52%. Zaleca się monitorowanie kliniczne i/lub laboratoryjne, a może być konieczna niższa dawka metforminy.
• Digoksyna (substrat P-gp): AUC digoksyny wzrosło o 23%, a stężenie maksymalne o 29%. Bradykardyczne działanie digoksyny może również zwiększać ryzyko wydłużenia QTc i torsades de pointes. Zaleca się monitorowanie kliniczne (na przykład EKG) i/lub laboratoryjne, a może być konieczna niższa dawka digoksyny.
• Inne substraty P-gp: zaleca się monitorowanie kliniczne w przypadku leków takich jak dabigatran.
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na wandetanib o 40%. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenobarbital).
• Inhibitory CYP3A4 i leki zmniejszające kwasowość: silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na wandetanib. Omeprazol zmniejszył stężenie maksymalne o 15% bez zmiany AUC, a ranitydyna nie miała wpływu, więc w żadnym z tych przypadków nie jest potrzebna zmiana dawki.
• Antagoniści witaminy K: z powodu dużej zmienności odpowiedzi przeciwzakrzepowej u pacjentów z nowotworami zaleca się częstsze monitorowanie INR, jeśli stosuje się antagonistę witaminy K.
• Pokarm: wandetanib można przyjmować niezależnie od posiłku. Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i czasem się go odradza, ale w badaniu opisanym w SmPC silny inhibitor CYP3A4 itrakonazol nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na wandetanib.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu MTC i w stosowaniu leków przeciwnowotworowych oraz w ocenie elektrokardiogramu (EKG). Obecność mutacji RET należy określić za pomocą zwalidowanego testu przed rozpoczęciem leczenia; jeśli to możliwe, próbki tkanki należy pobierać na początku leczenia, a nie w czasie rozpoznania. Wandetanib przyjmuje się doustnie.

Zalecana dawka u dorosłych

• 300 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Leczenie można kontynuować do progresji choroby lub do czasu, gdy korzyści przestaną przewyższać ryzyko, biorąc pod uwagę nasilenie zdarzeń niepożądanych w stosunku do stopnia klinicznej stabilizacji guza.
• Modyfikacje dawki: przed rozpoczęciem leczenia dokładnie ocenić odstęp QTc. W przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE albo wydłużenia QTc przerwać stosowanie wandetanibu co najmniej czasowo i wznowić je w zmniejszonej dawce po ustąpieniu toksyczności lub jej zmniejszeniu do stopnia 1. wg CTCAE. Dawkę 300 mg można zmniejszyć do 200 mg (dwie tabletki po 100 mg), a następnie w razie potrzeby do 100 mg. Z powodu okresu półtrwania wynoszącego 19 dni działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować szybko, dlatego pacjenta należy odpowiednio monitorować.

Dzieci i młodzież (5 do 18 lat)

Dawkowanie opiera się na powierzchni ciała (BSA). Pacjenci i opiekunowie muszą otrzymać przewodnik dawkowania i zostać poinformowani o prawidłowej dawce przy pierwszej recepcie i po każdej modyfikacji dawki. Tabela dawkowania z SmPC (BSA, dawka początkowa, zwiększenie po 8 tygodniach przy dobrej tolerancji oraz zmniejszenie) wygląda następująco:

• BSA od 0,7 do poniżej 0,9 m²: rozpoczęcie od 100 mg co drugi dzień; zwiększenie do 100 mg codziennie; niższy stopień nie jest podany.
• BSA od 0,9 do poniżej 1,2 m²: rozpoczęcie od 100 mg codziennie; zwiększenie do 7-dniowego schematu 100, 200, 100, 200, 100, 200 i 100 mg; zmniejszenie do 100 mg co drugi dzień.
• BSA od 1,2 do poniżej 1,6 m²: rozpoczęcie od 7-dniowego schematu (100-200-100-200-100-200-100 mg); zwiększenie do 200 mg codziennie; zmniejszenie do 100 mg codziennie.
• BSA 1,6 m² lub więcej: rozpoczęcie od 200 mg codziennie; zwiększenie do 300 mg codziennie; zmniejszenie do 7-dniowego schematu (100-200-100-200-100-200-100 mg).
• Dawek powyżej 150 mg/m² nie stosowano w badaniach pediatrycznych. Pacjent wymagający zmniejszenia dawki powinien przerwać stosowanie wandetanibu co najmniej na tydzień, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce po całkowitym wyzdrowieniu.
• W przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE albo wydłużenia QTc przerwać stosowanie co najmniej czasowo i wznowić w zmniejszonej dawce po ustąpieniu toksyczności lub jej zmniejszeniu do stopnia 1. Pacjent przyjmujący zwiększoną dawkę wznawia leczenie od dawki początkowej. Jeśli wystąpi kolejne takie zdarzenie, przerwać czasowo i wznowić w zmniejszonej dawce; jeśli wystąpi następne zdarzenie, przerwać na stałe.
• Wandetanibu nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Brak doświadczenia u dzieci z dziedzicznym MTC w wieku poniżej 9 lat.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki początkowej; dane kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek (dorośli): bez zmiany dawki początkowej w łagodnych zaburzeniach. W umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 30 do poniżej 50 ml/min) dawkę początkową należy zmniejszyć do 200 mg, chociaż bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone przy dawce 200 mg; odstęp QT należy dokładnie monitorować. Niezalecany w ciężkich zaburzeniach (klirens poniżej 30 ml/min). Dzieci: brak doświadczenia; bez zmiany w łagodnych zaburzeniach, zmniejszona dawka z tabeli pediatrycznej w umiarkowanych zaburzeniach i niezalecany w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: niezalecany u dorosłych i dzieci, ponieważ dane są ograniczone, a bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone. SmPC definiuje je na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy powyżej 1,5 raza górnej granicy zakresu referencyjnego (nie stosuje się w chorobie Gilberta) oraz aktywności AlAT, AspAT lub ALP powyżej 2,5 raza tej granicy lub powyżej 5,0 raza, jeśli lekarz uzna, że jest to związane z przerzutami do wątroby. Dane farmakokinetyczne od ochotników sugerują brak zmiany dawki początkowej w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Pominięta dawka

Przyjąć ją, gdy tylko pacjent sobie przypomni. Jeśli do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, nie przyjmować pominiętej dawki. Nigdy nie przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia zapomnianej.

Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek

Tabletki wandetanibu można rozproszyć w połowie szklanki niegazowanej wody pitnej; nie wolno używać żadnego innego płynu. Wrzucić tabletkę do wody bez kruszenia, mieszać do rozproszenia (około 10 minut) i natychmiast wypić zawiesinę. Pozostałość w szklance wymieszać z połową szklanki wody i również wypić. Płyn można podawać także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub przez przetokę żołądkową.

Wybór pacjentów

Ze względu na ryzyko leczenie należy ograniczyć do pacjentów, którzy naprawdę go potrzebują, to znaczy z objawowym i agresywnym przebiegiem choroby. Sama choroba objawowa lub sama choroba postępująca nie wystarcza. Zmiany stężeń kalcytoniny (CTN) i antygenu rakowo-płodowego (CEA) oraz objętości guza w okresie czujnej obserwacji mogą pomóc w ustaleniu optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia. Korzyść u pacjentów ze stężeniem CTN poniżej 500 pg/ml nie została określona, dlatego stosowanie u tych pacjentów należy starannie rozważyć.

Wydłużenie odstępu QTc i torsades de pointes

• Wielkość efektu: wandetanib w dawce 300 mg wiąże się ze znacznym, zależnym od stężenia wydłużeniem QTc (średnio 28 ms, mediana 35 ms). Pierwsze wydłużenia występowały najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy, ale pojawiały się także później, a okres półtrwania wynoszący 19 dni czyni to szczególnie problematycznym. Wydłużenie QTc powyżej 500 ms obserwowano u 11% pacjentów w badaniu fazy III i wydaje się ono zależne od dawki. Torsades de pointes i tachykardię komorową zgłaszano niezbyt często przy dawce 300 mg na dobę; ryzyko może być większe w razie zaburzeń elektrolitowych.
• Kiedy nie rozpoczynać leczenia: leczenia nie wolno rozpoczynać u pacjentów, u których odstęp QTc w EKG jest większy niż 480 ms, a wandetanibu nie należy podawać pacjentom z torsades de pointes w wywiadzie. Nie badano go u pacjentów z arytmiami komorowymi ani ze świeżym zawałem mięśnia sercowego.
• Schemat monitorowania: EKG oraz stężenie potasu, wapnia, magnezu i hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy należy oznaczyć na początku, po 1, 3, 6 i 12 tygodniach od rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej rok. Ten sam schemat obowiązuje po zmniejszeniu dawki z powodu wydłużenia QTc i po przerwaniu leczenia na dłużej niż dwa tygodnie. EKG i badania krwi należy wykonywać także według wskazań klinicznych, a częste monitorowanie odstępu QTc w EKG należy kontynuować.
• Elektrolity: stężenia potasu, magnezu i wapnia w surowicy należy utrzymywać w granicach normy. Dodatkowe monitorowanie QTc, elektrolitów i czynności nerek jest potrzebne zwłaszcza w razie biegunki, nasilenia biegunki lub odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i/lub zaburzeń czynności nerek.
• Jeśli QTc rośnie: jeśli QTc wyraźnie wzrasta, ale pozostaje poniżej 500 ms, należy zasięgnąć porady kardiologa. Pacjent z pojedynczą wartością QTc wynoszącą 500 ms lub więcej powinien przestać przyjmować wandetanib. Dawkowanie można wznowić w zmniejszonej dawce po potwierdzeniu, że QTc wróciło do stanu sprzed leczenia, a wszelkie zaburzenia elektrolitowe zostały skorygowane.
• Inne leki wydłużające QTc: patrz Interakcje lekowe; ich stosowanie jest przeciwwskazane lub niezalecane.

Wytyczne dla lekarzy i karta ostrzeżeń dla pacjenta

Wszyscy lekarze przepisujący Caprelsa muszą znać informacje dla lekarzy i wytyczne dotyczące postępowania. Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z leczeniem Caprelsa. Pacjent otrzymuje kartę ostrzeżeń dla pacjenta przy każdej recepcie.

Inne ostrzeżenia

• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES): obserwowany niezbyt często po wandetanibie w skojarzeniu z chemioterapią, a także po samym wandetanibie. Należy go brać pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, splątaniem lub zmianą czynności psychicznych; MRI mózgu należy wykonać u każdego pacjenta z drgawkami, splątaniem lub zmienionym stanem psychicznym.
• Ciężkie reakcje skórne: zgłaszano toksyczną nekrolizę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych przy przepisywaniu leku i ściśle ich monitorować. W razie podejrzenia któregokolwiek z nich wstrzymać wandetanib i skierować pacjenta do wyspecjalizowanego ośrodka; w razie potwierdzenia przerwać na stałe i rozważyć leczenie alternatywne. Występują reakcje nadwrażliwości na światło: na słońcu nosić odzież ochronną i/lub stosować filtr przeciwsłoneczny. Łagodne do umiarkowanych reakcje skórne można leczyć objawowo albo zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia.
• Biegunka: zaleca się rutynowe leki przeciwbiegunkowe; częściej monitorować QTc i elektrolity. W ciężkiej biegunce (stopnia 3. lub 4. wg CTCAE) przerwać stosowanie wandetanibu do poprawy, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce.
• Krwawienie: zachować ostrożność u pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ zgłaszano krwawienie śródczaszkowe.
• Niewydolność serca: obserwowano ją, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym, i po odstawieniu może nie być odwracalna. Może być konieczne czasowe lub trwałe przerwanie leczenia.
• Nadciśnienie tętnicze: w tym przełom nadciśnieniowy. Monitorować ciśnienie tętnicze; jeśli nie można go opanować leczeniem, nie wznawiać leczenia, dopóki nie zostanie opanowane. Może być konieczne zmniejszenie dawki.
• Gojenie się ran: zaburzenia gojenia się ran mogą występować po lekach hamujących sygnalizację VEGF. Rozważyć przerwanie stosowania wandetanibu co najmniej na 4 tygodnie przed planowym zabiegiem chirurgicznym; decyzja o wznowieniu po dużym zabiegu powinna opierać się na klinicznej ocenie prawidłowego gojenia się rany.
• Martwica kości: zgłaszano przypadki, w tym martwicę kości szczęki, niektóre u pacjentów, którzy otrzymywali antyresorpcyjne leczenie kości. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo należy wykonywać badanie jamy ustnej; pacjentów należy pouczyć o higienie jamy ustnej. Jeśli to możliwe, wstrzymać wandetanib co najmniej na 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem stomatologicznym lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi, zwłaszcza przy stosowaniu środków takich jak bisfosfoniany, i rozważyć jego odstawienie w razie wystąpienia martwicy kości.
• Tętniaki i rozwarstwienia tętnic: inhibitory szlaku VEGF mogą im sprzyjać, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Przed rozpoczęciem leczenia starannie rozważyć ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.
• Niewydolność nerek: zgłaszano ją; może być konieczne przerwanie leczenia, modyfikacja dawki lub odstawienie. Ekspozycja jest zwiększona w zaburzeniach czynności nerek (patrz Szczególne grupy pacjentów). Brak informacji dotyczących schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ.
• Aminotransferaza alaninowa: zwiększenia są częste. Większość ustępuje w trakcie kontynuacji leczenia, a pozostałe po przerwie trwającej 1–2 tygodnie; zaleca się okresowe monitorowanie.
• Śródmiąższowa choroba płuc: niektóre przypadki zakończyły się zgonem. W razie wystąpienia duszności, kaszlu i gorączki przerwać stosowanie wandetanibu i niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę; przerwać na stałe, jeśli potwierdzi się śródmiąższową chorobę płuc.
• Induktory CYP3A4: unikać silnych induktorów (takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenobarbital).
• Dzieci: wszystkie dzieci i młodzież w badaniu pediatrycznym wykazywały liniowy wzrost podczas stosowania wandetanibu, ale długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci nie są dostępne.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: dane są ograniczone. Wandetanib miał istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu samic u szczurów. Kobietę leczoną w czasie ciąży lub taką, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o możliwości wad płodu lub utraty ciąży. Leczenie u kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Brak danych u kobiet karmiących piersią, ale wandetanib i/lub jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że wandetanib może zaburzać płodność u samców i samic. Wpływ na rozrodczość u pacjentów pediatrycznych nie jest znany.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie i niewyraźne widzenie, a pacjenci, u których występują te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletek Caprelsa nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Dostarczane są w blistrach z PVC/PVDC/aluminium zamkniętych folią aluminiową, a każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych.

4 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu MTC i w stosowaniu leków przeciwnowotworowych oraz w ocenie EKG. Tabletki wandetanibu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Pacjent otrzymuje kartę ostrzeżeń dla pacjenta przy każdej recepcie, a pacjenci pediatryczni i ich opiekunowie otrzymują przewodnik dawkowania.