Vandetanib

Vandetanib is een krachtige remmer van verschillende receptor-tyrosinekinasen die betrokken zijn bij tumorgroei en de vorming van bloedvaten: de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-2 (VEGFR-2, ook bekend als KDR), de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en RET. Het is ook een submicromolaire remmer van VEGFR-3. Het precieze werkingsmechanisme bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom (MTC) is onbekend.

Werkingsmechanisme

• VEGFR-remming: in in-vitromodellen van angiogenese remt vandetanib de door VEGF gestimuleerde migratie, proliferatie en overleving van endotheelcellen en de vorming van nieuwe bloedvaten.
• EGFR-remming: het blokkeert de door EGF gestimuleerde tyrosinekinase van de EGF-receptor in tumorcellen en endotheelcellen en remt in vitro de EGFR-afhankelijke celproliferatie en -overleving.
• RET-remming: het remt wildtype RET en het merendeel van de gemuteerde, geactiveerde vormen van RET, en remt de proliferatie van MTC-cellijnen in vitro significant.
• In vivo: in xenograftmodellen bij muizen verminderde het de door de tumor geïnduceerde angiogenese, de permeabiliteit van tumorvaten en de dichtheid van tumormicrovaten, en remde het de tumorgroei, ook die van MTC-xenografts.
• Cardiale elektrofysiologie: vandetanib veroorzaakt een concentratieafhankelijke verlenging van het QTc-interval (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: langzaam; de maximale plasmaconcentraties worden bereikt na een mediaan van 6 uur (bereik 4–10 uur). Vandetanib stapelt bij herhaalde toediening ongeveer 8-voudig op, waarbij de steady state na ongeveer 2 maanden wordt bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de blootstelling.
• Distributie: bindt aan humaan serumalbumine en alfa-1-zuur glycoproteïne; de eiwitbinding is in vitro ongeveer 90% (gemiddeld 93,7% in plasmamonsters van patiënten in steady state). Het distributievolume is ongeveer 7.450 l.
• Metabolisme: onveranderd vandetanib en de metabolieten vandetanib-N-oxide en N-desmethylvandetanib worden aangetroffen in plasma, urine en feces; een glucuronideconjugaat is alleen in de uitscheidingsproducten een minder belangrijke metaboliet. N-desmethylvandetanib wordt voornamelijk gevormd door CYP3A4 en het N-oxide door flavinebevattende monooxygenasen (FMO1 en FMO3). Ze circuleren in een concentratie van ongeveer 11% en 1,4% van de vandetanibconcentratie.
• Eliminatie: de klaring is ongeveer 13,2 l/h en de plasmahalfwaardetijd ongeveer 19 dagen. In 21 dagen na een enkele radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 69% teruggevonden: 44% in de feces en 25% in de urine. De uitscheiding verloopt langzaam.
• Speciale patiëntengroepen: bij vrijwilligers was de blootstelling bij lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis tot 1,5-, 1,6- en 2-voudig verhoogd. Leverfunctiestoornis had geen invloed op de blootstelling na een enkele dosis, maar de gegevens bij patiënten met een serumbilirubine boven 1,5 maal de bovengrens van normaal zijn beperkt.

• Medullair schildkliercarcinoom: agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom (MTC) met RET-mutatie (Rearranged during Transfection) bij patiënten met niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
• Toegelaten bij volwassenen, kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder.
• De aanwezigheid van een RET-mutatie moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden vastgesteld, omdat de werkzaamheid als onvoldoende wordt beschouwd bij patiënten zonder geïdentificeerde RET-mutatie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Congenitaal lang-QTc-syndroom.
• QTc-interval boven 480 ms.
• Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze ook het QTc-interval verlengen en/of torsades de pointes veroorzaken: arseen, cisapride, erytromycine intraveneus (i.v.), toremifeen, mizolastine, moxifloxacine, en klasse IA- en III-antiaritmica.
• Borstvoeding.

De meest gemelde reacties zijn diarree, huiduitslag, misselijkheid, hypertensie en hoofdpijn. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit klinische studies bij patiënten met MTC en uit meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): nasofaryngitis, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, urineweginfecties, verminderde eetlust, hypocalciëmie, slapeloosheid, depressie, hoofdpijn, paresthesie, dysesthesie, duizeligheid, wazig zien, structurele verandering van het hoornvlies (waaronder hoornvliesafzettingen en hoornvliestroebeling), QTc-verlenging op het ECG, hypertensie, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, dyspepsie, fotosensitiviteitsreacties, huiduitslag en andere huidreacties (waaronder acne, droge huid, dermatitis en pruritus), nagelaandoeningen, proteïnurie, nefrolithiase, asthenie, vermoeidheid, pijn, oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, sepsis, influenza, cystitis, sinusitis, laryngitis, folliculitis, furunkel, schimmelinfectie, pyelonefritis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hyperglykemie, dehydratie, hyponatriëmie, angst, tremor, lethargie, bewustzijnsverlies, evenwichtsstoornissen, dysgeusie, visusstoornis, halo’s zien, fotopsie, glaucoom, conjunctivitis, droog oog, keratopathie, hypertensieve crisis, ischemische cerebrovasculaire aandoeningen, epistaxis, hemoptoë, pneumonitis, colitis, droge mond, stomatitis, dysfagie, obstipatie, gastritis, gastro-intestinale bloeding, cholelithiase, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, alopecia, dysurie, hematurie, nierfalen, pollakisurie, mictiedrang, pyrexie, verhoogde ALAT en ASAT, gewichtsafname, verhoogd bloedcreatinine.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): appendicitis, stafylokokkeninfectie, diverticulitis, cellulitis, abces van de buikwand, ondervoeding, convulsie, clonus, hersenoedeem, cataract, accommodatiestoornissen, hartfalen, acuut hartfalen, stoornissen van hartfrequentie en hartritme, geleidingsstoornissen van het hart, ventriculaire aritmie en hartstilstand, ademhalingsfalen, aspiratiepneumonie, pancreatitis, peritonitis, ileus, intestinale perforatie, fecale incontinentie, bulleuze dermatitis, chromaturie, anurie, verstoorde wondgenezing, verhoogd hemoglobine, verhoogd serumamylase.

Niet bekend: arteriële aneurysma’s en dissecties, Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, osteonecrose (waaronder osteonecrose van de kaak).

QTc-verlenging is de belangrijkste ernstige reactie: bij 300 mg per dag werd in een fase III-studie bij 11% van de patiënten een QTc boven 500 ms gezien, en torsades de pointes en ventriculaire tachycardie zijn soms gemeld. Andere ernstige reacties zijn hartfalen, ernstige huidreacties (Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse), interstitiële longziekte, intracraniële bloeding, hypertensieve crisis, nierfalen en osteonecrose.

• Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen: vandetanib verlengt het QTc-interval, dus combinatie met andere geneesmiddelen die het QTc verlengen is gecontra-indiceerd of wordt niet aanbevolen. Gecontra-indiceerd: cisapride, erytromycine intraveneus, toremifeen, mizolastine, moxifloxacine, arseen en klasse IA- en III-antiaritmica. Niet aanbevolen: methadon, haloperidol, amisulpride, chloorpromazine, sulpiride, zuclopentixol, halofantrine, pentamidine en lumefantrine. Als er geen geschikt alternatief is, kan een niet-aanbevolen combinatie worden gebruikt met aanvullende ECG-controle van het QTc-interval, beoordeling van de elektrolyten en extra controles bij het begin of de verergering van diarree.
• Ondansetron: met vandetanib had het weinig effect op de vandetanibspiegels, maar een klein additief effect van ongeveer 10 ms op de QTc-verlenging. De combinatie wordt niet aanbevolen; als ondansetron wordt gegeven, moeten serumelektrolyten en ECG’s nauwkeuriger worden gecontroleerd en moet elke afwijking agressief worden behandeld.
• Metformine (OCT2-substraat): vandetanib remt OCT2. De blootstelling aan metformine (AUC) steeg met 74% en de piekspiegel met 50%, en de renale klaring daalde met 52%. Klinische en/of laboratoriumcontrole wordt aanbevolen, en een lagere dosis metformine kan nodig zijn.
• Digoxine (P-gp-substraat): de AUC van digoxine steeg met 23% en de piekspiegel met 29%. Het bradycardiserende effect van digoxine kan ook het risico op QTc-verlenging en torsades de pointes vergroten. Klinische (bijvoorbeeld ECG) en/of laboratoriumcontrole wordt aanbevolen, en een lagere dosis digoxine kan nodig zijn.
• Andere P-gp-substraten: klinische controle wordt aanbevolen bij geneesmiddelen zoals dabigatran.
• Sterke CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de blootstelling aan vandetanib met 40%. Sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine en fenobarbital) moeten worden vermeden.
• CYP3A4-remmers en zuurverlagende geneesmiddelen: de krachtige CYP3A4-remmer itraconazol had geen klinisch significant effect op de blootstelling aan vandetanib. Omeprazol verlaagde de piekspiegel met 15% zonder de AUC te veranderen, en ranitidine had geen effect, dus bij geen van beide is een dosisaanpassing nodig.
• Vitamine K-antagonisten: vanwege de grote variabiliteit van de antistollingsrespons bij kankerpatiënten wordt vaker INR-controle aanbevolen als een vitamine K-antagonist wordt gebruikt.
• Voedsel: vandetanib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Grapefruitsap remt CYP3A4 en wordt soms afgeraden, maar in de studie in de SmPC had de sterke CYP3A4-remmer itraconazol geen klinisch significant effect op de blootstelling aan vandetanib.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van MTC en in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, en met ervaring in de beoordeling van het elektrocardiogram (ECG). De aanwezigheid van een RET-mutatie moet vóór aanvang van de behandeling met een gevalideerde test worden vastgesteld; waar mogelijk moeten weefselmonsters aan het begin van de behandeling worden afgenomen in plaats van bij de diagnose. Vandetanib wordt via de mond ingenomen.

Aanbevolen dosis bij volwassenen

• 300 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel, ongeveer op hetzelfde tijdstip van de dag. De behandeling kan worden voortgezet tot ziekteprogressie of totdat de voordelen niet meer opwegen tegen de risico’s, waarbij de ernst van de bijwerkingen wordt afgewogen tegen de mate van klinische stabilisatie van de tumor.
• Dosisaanpassingen: beoordeel het QTc-interval zorgvuldig voor aanvang. Bij toxiciteit van CTCAE-graad 3 of hoger of QTc-verlenging vandetanib ten minste tijdelijk staken en herstarten met een verlaagde dosis zodra de toxiciteit is verdwenen of verbeterd tot CTCAE-graad 1. De dosis van 300 mg kan worden verlaagd tot 200 mg (twee tabletten van 100 mg) en zo nodig vervolgens tot 100 mg. Vanwege de halfwaardetijd van 19 dagen verdwijnen bijwerkingen, waaronder een verlengd QTc-interval, mogelijk niet snel, dus de patiënt moet op passende wijze worden gecontroleerd.

Kinderen en adolescenten (5 tot 18 jaar)

De dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA). Patiënten en verzorgers moeten de doseergids krijgen en bij het eerste recept en na elke dosisaanpassing worden geïnformeerd over de juiste dosis. De doseertabel van de SmPC (BSA, startdosis, verhoging na 8 weken indien goed verdragen, en verlaging) is:

• BSA 0,7 tot minder dan 0,9 m²: start met 100 mg om de dag; verhoog tot 100 mg dagelijks; er wordt geen lagere stap gegeven.
• BSA 0,9 tot minder dan 1,2 m²: start met 100 mg dagelijks; verhoog naar het 7-dagenschema van 100, 200, 100, 200, 100, 200 en 100 mg; verlaag naar 100 mg om de dag.
• BSA 1,2 tot minder dan 1,6 m²: start met het 7-dagenschema (100-200-100-200-100-200-100 mg); verhoog tot 200 mg dagelijks; verlaag tot 100 mg dagelijks.
• BSA 1,6 m² of meer: start met 200 mg dagelijks; verhoog tot 300 mg dagelijks; verlaag naar het 7-dagenschema (100-200-100-200-100-200-100 mg).
• Doses boven 150 mg/m² zijn niet gebruikt in pediatrische studies. Een patiënt die een dosisverlaging nodig heeft, moet vandetanib ten minste een week staken en daarna herstarten met de verlaagde dosis wanneer hij of zij volledig is hersteld.
• Bij toxiciteit van CTCAE-graad 3 of hoger of QTc-verlenging ten minste tijdelijk staken en herstarten met de verlaagde dosis wanneer de toxiciteit is verdwenen of verbeterd tot graad 1. Een patiënt met een verhoogde dosis herstart met de startdosis. Als er opnieuw zo’n gebeurtenis optreedt, tijdelijk staken en herstarten met de verlaagde dosis; als er nog een gebeurtenis optreedt, definitief staken.
• Vandetanib mag niet worden gegeven aan kinderen jonger dan 5 jaar. Er is geen ervaring bij kinderen met erfelijk MTC jonger dan 9 jaar.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis; de klinische gegevens bij patiënten ouder dan 75 jaar zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis (volwassenen): geen verandering van de startdosis bij lichte stoornis. Bij matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 50 ml/min) moet de startdosis worden verlaagd tot 200 mg, hoewel de veiligheid en werkzaamheid bij 200 mg niet zijn vastgesteld; het QT-interval moet nauwlettend worden gecontroleerd. Niet aanbevolen bij ernstige stoornis (klaring lager dan 30 ml/min). Kinderen: geen ervaring; geen verandering bij lichte stoornis, de verlaagde dosis uit de pediatrische tabel bij matige stoornis, en niet aanbevolen bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: niet aanbevolen bij volwassenen en kinderen, omdat de gegevens beperkt zijn en de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld. De SmPC definieert dit aan de hand van een serumbilirubine boven 1,5 maal de bovengrens van het referentiebereik (niet toegepast bij de ziekte van Gilbert) en van ALAT, ASAT of AF boven 2,5 maal die grens, of boven 5,0 maal als de arts oordeelt dat dit verband houdt met levermetastasen. Farmacokinetische gegevens van vrijwilligers wijzen op geen verandering van de startdosis bij lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis.

Gemiste dosis

Neem de dosis in zodra de patiënt eraan denkt. Als het minder dan 12 uur is tot de volgende dosis, neem de gemiste dosis dan niet in. Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis goed te maken.

Patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken

Vandetanibtabletten kunnen worden gedispergeerd in een half glas niet-koolzuurhoudend drinkwater; er mag geen andere vloeistof worden gebruikt. Laat de tablet zonder te vermalen in het water vallen, roer tot hij is gedispergeerd (ongeveer 10 minuten) en slik de dispersie onmiddellijk door. Meng eventueel residu in het glas met een half glas water en slik dat ook door. De vloeistof kan ook worden toegediend via een nasogastrische sonde of een gastrostomiesonde.

Patiëntselectie

Vanwege de risico’s moet de behandeling worden beperkt tot patiënten die haar echt nodig hebben, dat wil zeggen met een symptomatisch en agressief ziektebeloop. Alleen symptomatische ziekte, of alleen progressieve ziekte, is niet genoeg. Veranderingen in de spiegels van calcitonine (CTN) en carcino-embryonaal antigeen (CEA) en in het tumorvolume tijdens afwachtend beleid kunnen helpen om het optimale moment om te starten te bepalen. Het voordeel bij patiënten met CTN lager dan 500 pg/ml is niet vastgesteld, dus gebruik bij deze patiënten moet zorgvuldig worden overwogen.

QTc-verlenging en torsades de pointes

• Omvang van het effect: vandetanib 300 mg gaat gepaard met een aanzienlijke, concentratieafhankelijke verlenging van het QTc (gemiddeld 28 ms, mediaan 35 ms). Eerste verlengingen traden het vaakst op in de eerste 3 maanden, maar bleven ook later optreden, en de halfwaardetijd van 19 dagen maakt dit bijzonder problematisch. QTc-verlenging tot boven 500 ms werd in een fase III-studie bij 11% van de patiënten gezien en lijkt dosisafhankelijk. Torsades de pointes en ventriculaire tachycardie zijn soms gemeld bij 300 mg per dag; het risico kan hoger zijn bij een verstoorde elektrolytenbalans.
• Wanneer niet starten: de behandeling mag niet worden gestart bij patiënten bij wie het QTc-interval op het ECG langer is dan 480 ms, en vandetanib mag niet worden gegeven aan patiënten met torsades de pointes in de voorgeschiedenis. Het is niet onderzocht bij patiënten met ventriculaire aritmieën of een recent myocardinfarct.
• Controleschema: een ECG en serumkalium, -calcium, -magnesium en thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) moeten worden bepaald bij aanvang, 1, 3, 6 en 12 weken na de start, en daarna ten minste een jaar lang elke 3 maanden. Hetzelfde schema geldt na een dosisverlaging wegens QTc-verlenging en na een dosisonderbreking van meer dan twee weken. ECG’s en bloedonderzoek moeten ook worden uitgevoerd wanneer klinisch geïndiceerd, en frequente ECG-controle van het QTc-interval moet worden voortgezet.
• Elektrolyten: serumkalium, -magnesium en -calcium moeten binnen het normale bereik worden gehouden. Extra controle van het QTc, de elektrolyten en de nierfunctie is nodig, vooral bij diarree, toegenomen diarree of uitdroging, een verstoorde elektrolytenbalans en/of een verminderde nierfunctie.
• Als het QTc stijgt: als het QTc duidelijk stijgt maar onder 500 ms blijft, moet het advies van een cardioloog worden ingewonnen. Een patiënt met een eenmalige QTc-waarde van 500 ms of meer moet stoppen met het innemen van vandetanib. De dosering kan met een verlaagde dosis worden hervat zodra is bevestigd dat het QTc weer op het niveau van vóór de behandeling is en een verstoorde elektrolytenbalans is gecorrigeerd.
• Andere geneesmiddelen die het QTc verlengen: zie Geneesmiddelinteracties; het gebruik ervan is gecontra-indiceerd of wordt niet aanbevolen.

Richtlijnen voor artsen en waarschuwingskaart voor de patiënt

Alle artsen die Caprelsa voorschrijven, moeten bekend zijn met de informatie voor artsen en de richtlijnen voor behandeling. De voorschrijver moet de risico’s van behandeling met Caprelsa met de patiënt bespreken. De patiënt krijgt bij elk recept de waarschuwingskaart voor de patiënt.

Overige waarschuwingen

• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES): soms waargenomen bij vandetanib in combinatie met chemotherapie en ook bij vandetanib alleen. Overweeg het bij elke patiënt met toevallen, hoofdpijn, visusstoornissen, verwardheid of veranderde mentale functie; bij iedereen met toevallen, verwardheid of een veranderde mentale toestand moet een MRI van de hersenen worden gemaakt.
• Ernstige huidreacties: toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson-syndroom, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Patiënten moeten bij het voorschrijven worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd. Bij vermoeden van een van beide vandetanib onderbreken en de patiënt doorverwijzen naar een gespecialiseerde afdeling; bij bevestiging definitief staken en een alternatieve behandeling overwegen. Fotosensitiviteitsreacties treden op: draag in de zon beschermende kleding en/of gebruik zonnebrandcrème. Lichte tot matige huidreacties kunnen symptomatisch worden behandeld of door dosisverlaging of -onderbreking.
• Diarree: gebruikelijke antidiarreemiddelen worden aanbevolen; controleer het QTc en de elektrolyten vaker. Bij ernstige diarree (CTCAE-graad 3 of 4) vandetanib staken tot verbetering en daarna hervatten met een verlaagde dosis.
• Bloeding: wees voorzichtig bij patiënten met hersenmetastasen, omdat intracraniële bloeding is gemeld.
• Hartfalen: is waargenomen, in sommige gevallen fataal, en is bij stoppen mogelijk niet omkeerbaar. Tijdelijke of definitieve onderbreking van de behandeling kan nodig zijn.
• Hypertensie: waaronder hypertensieve crisis. Controleer de bloeddruk; als deze niet met medische middelen onder controle kan worden gebracht, niet herstarten totdat hij onder controle is. Een dosisverlaging kan nodig zijn.
• Wondgenezing: verstoorde wondgenezing kan optreden bij geneesmiddelen die de VEGF-signalering remmen. Overweeg vandetanib ten minste 4 weken vóór electieve chirurgie te onderbreken; de beslissing om na een grote operatie te hervatten moet berusten op het klinisch oordeel dat de wond voldoende is genezen.
• Osteonecrose: er zijn gevallen gemeld, waaronder osteonecrose van de kaak, sommige bij patiënten die antiresorptieve botbehandeling hadden gekregen. Voor aanvang en periodiek daarna moet een mondonderzoek worden uitgevoerd; patiënten moeten worden geadviseerd over mondhygiëne. Indien mogelijk vandetanib ten minste 4 weken vóór geplande tandheelkundige ingrepen of invasieve tandheelkundige procedures onderbreken, vooral bij middelen zoals bisfosfonaten, en overweeg het te staken als osteonecrose optreedt.
• Aneurysma’s en arteriële dissecties: remmers van de VEGF-route kunnen deze bevorderen, met of zonder hypertensie. Overweeg het risico zorgvuldig voor aanvang bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
• Nierfalen: is gemeld; dosisonderbrekingen, -aanpassingen of staken kunnen nodig zijn. De blootstelling is verhoogd bij nierfunctiestoornis (zie Speciale patiëntengroepen). Er is geen informatie bij terminale nierziekte waarvoor dialyse nodig is.
• Alanineaminotransferase: verhogingen komen vaak voor. De meeste verdwijnen tijdens voortgezette behandeling en andere na een onderbreking van 1–2 weken; periodieke controle wordt aanbevolen.
• Interstitiële longziekte: sommige gevallen waren fataal. Als dyspneu, hoest en koorts optreden, vandetanib onderbreken en direct onderzoek doen; definitief staken als interstitiële longziekte wordt bevestigd.
• CYP3A4-inductoren: vermijd sterke inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine en fenobarbital).
• Kinderen: alle kinderen en adolescenten in een pediatrische studie vertoonden lineaire groei tijdens het gebruik van vandetanib, maar er zijn geen langetermijnveiligheidsgegevens bij kinderen beschikbaar.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt. Vandetanib had significante effecten op alle stadia van de vrouwelijke voortplanting bij ratten. Een vrouw die tijdens de zwangerschap wordt behandeld, of die tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over de mogelijkheid van foetale afwijkingen of verlies van de zwangerschap. De behandeling mag bij een zwangere vrouw alleen worden voortgezet als het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij vrouwen die borstvoeding geven, maar vandetanib en/of zijn metabolieten gaan bij ratten over in de melk.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Dierstudies wijzen erop dat vandetanib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De effecten op de voortplanting bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.

Effect op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en wazig zien zijn gemeld, en patiënten met deze symptomen moeten voorzichtig zijn bij het rijden of bedienen van machines.

Bewaar Caprelsa-tabletten niet boven 30 °C. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van PVC/PVDC/aluminium, afgesloten met aluminiumfolie, waarbij elke verpakking 30 filmomhulde tabletten bevat.

4 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van MTC en in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker, en met ervaring in de beoordeling van het ECG. Vandetanibtabletten worden thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De patiënt krijgt bij elk recept de waarschuwingskaart voor de patiënt, en pediatrische patiënten en hun verzorgers krijgen de doseergids.