Vandetanib

Vandetanib ist ein potenter Inhibitor mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen, die am Tumorwachstum und an der Bildung von Blutgefäßen beteiligt sind: des Rezeptors 2 des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR-2, auch KDR genannt), des Rezeptors des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) und von RET. Es ist zudem ein submikromolarer Inhibitor von VEGFR-3. Der genaue Wirkmechanismus beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist nicht bekannt.

Wirkmechanismus

• VEGFR-Hemmung: In In-vitro-Modellen der Angiogenese hemmt Vandetanib die VEGF-stimulierte Migration, Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowie die Bildung neuer Blutgefäße.
• EGFR-Hemmung: Es blockiert die EGF-stimulierte Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors in Tumorzellen und Endothelzellen und hemmt in vitro die EGFR-abhängige Zellproliferation und das Überleben der Zellen.
• RET-Hemmung: Es hemmt Wildtyp-RET und die Mehrzahl der mutierten, aktivierten Formen von RET und hemmt die Proliferation von MTC-Zelllinien in vitro signifikant.
• In vivo: In Xenograft-Modellen der Maus verringerte es die tumorinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefäße und die Dichte der Tumor-Mikrogefäße und hemmte das Tumorwachstum, auch das von MTC-Xenografts.
• Kardiale Elektrophysiologie: Vandetanib verursacht eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Resorption: langsam; die maximalen Plasmakonzentrationen werden im Median nach 6 Stunden erreicht (Bereich 4–10 Stunden). Vandetanib akkumuliert bei wiederholter Gabe etwa um das 8-Fache, wobei der Steady State nach etwa 2 Monaten erreicht wird. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Exposition.
• Verteilung: bindet an humanes Serumalbumin und an alpha-1-saures Glykoprotein; die Proteinbindung beträgt in vitro etwa 90 % (im Mittel 93,7 % in Plasmaproben von Patienten im Steady State). Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 7.450 l.
• Metabolismus: Unverändertes Vandetanib sowie die Metaboliten Vandetanib-N-Oxid und N-Desmethyl-Vandetanib finden sich in Plasma, Urin und Fäzes; ein Glucuronid-Konjugat ist nur in den Ausscheidungen ein Nebenmetabolit. N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich durch CYP3A4 gebildet und das N-Oxid durch Flavin-haltige Monooxygenasen (FMO1 und FMO3). Sie zirkulieren in Konzentrationen von etwa 11 % bzw. 1,4 % der Vandetanib-Konzentration.
• Elimination: Die Clearance beträgt etwa 13,2 l/h und die Plasmahalbwertszeit etwa 19 Tage. Innerhalb von 21 Tagen nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 69 % wiedergefunden: 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin. Die Ausscheidung erfolgt langsam.
• Besondere Patientengruppen: Bei Probanden war die Exposition bei leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung bis auf das 1,5-, 1,6- bzw. 2-Fache erhöht. Eine Leberfunktionsstörung beeinflusste die Exposition nach einer Einzeldosis nicht, aber die Daten bei Patienten mit einem Serumbilirubin über dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs sind begrenzt.

• Medulläres Schilddrüsenkarzinom: aggressives und symptomatisches medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) mit RET-Mutation (Rearranged during Transfection) bei Patienten mit nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
• Zugelassen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab 5 Jahren.
• Das Vorliegen einer RET-Mutation sollte vor der Behandlung durch einen validierten Test bestimmt werden, da die Aktivität bei Patienten ohne nachgewiesene RET-Mutation als unzureichend angesehen wird.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Angeborenes Long-QTc-Syndrom.
• QTc-Intervall über 480 ms.
• Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsades de pointes auslösen: Arsen, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i.v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin sowie Antiarrhythmika der Klasse IA und III.
• Stillzeit.

Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien bei Patienten mit MTC und aus Meldungen nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Nasopharyngitis, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, verminderter Appetit, Hypokalzämie, Schlaflosigkeit, Depression, Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysästhesie, Schwindel, verschwommenes Sehen, strukturelle Veränderung der Hornhaut (einschließlich Hornhautablagerungen und Hornhauttrübung), QTc-Verlängerung im EKG, Hypertonie, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Photosensibilitätsreaktionen, Hautausschlag und andere Hautreaktionen (einschließlich Akne, trockener Haut, Dermatitis und Pruritus), Nagelerkrankungen, Proteinurie, Nephrolithiasis, Asthenie, Fatigue, Schmerzen, Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Sepsis, Influenza, Zystitis, Sinusitis, Laryngitis, Follikulitis, Furunkel, Pilzinfektion, Pyelonephritis, Hypothyreose, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Dehydratation, Hyponatriämie, Angst, Tremor, Lethargie, Bewusstseinsverlust, Gleichgewichtsstörungen, Dysgeusie, Sehstörung, Halo-Sehen, Photopsie, Glaukom, Konjunktivitis, trockenes Auge, Keratopathie, hypertensive Krise, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen, Epistaxis, Hämoptyse, Pneumonitis, Kolitis, Mundtrockenheit, Stomatitis, Dysphagie, Obstipation, Gastritis, gastrointestinale Blutung, Cholelithiasis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Alopezie, Dysurie, Hämaturie, Nierenversagen, Pollakisurie, Harndrang, Fieber, erhöhte ALT und AST, Gewichtsabnahme, erhöhtes Kreatinin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Appendizitis, Staphylokokkeninfektion, Divertikulitis, Zellulitis, Abszess der Bauchdecke, Mangelernährung, Krampfanfall, Klonus, Hirnödem, Katarakt, Akkommodationsstörungen, Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Störungen der Herzfrequenz und des Herzrhythmus, Störungen der Erregungsleitung im Herzen, ventrikuläre Arrhythmie und Herzstillstand, Ateminsuffizienz, Aspirationspneumonie, Pankreatitis, Peritonitis, Ileus, Darmperforation, Stuhlinkontinenz, bullöse Dermatitis, Chromaturie, Anurie, gestörte Wundheilung, erhöhtes Hämoglobin, erhöhte Serumamylase.

Nicht bekannt: arterielle Aneurysmen und Dissektionen, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Osteonekrose (einschließlich Osteonekrose des Kiefers).

Die QTc-Verlängerung ist die wichtigste schwerwiegende Reaktion: Bei 300 mg täglich wurde in einer Phase-III-Studie bei 11 % der Patienten ein QTc über 500 ms beobachtet, und Torsades de pointes sowie ventrikuläre Tachykardie wurden gelegentlich gemeldet. Weitere schwerwiegende Reaktionen sind Herzinsuffizienz, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), interstitielle Lungenerkrankung, intrakranielle Blutung, hypertensive Krise, Nierenversagen und Osteonekrose.

• Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern: Vandetanib verlängert das QTc-Intervall, daher ist die Kombination mit anderen QTc-verlängernden Arzneimitteln entweder kontraindiziert oder nicht empfohlen. Kontraindiziert: Cisaprid, Erythromycin intravenös, Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Arsen sowie Antiarrhythmika der Klasse IA und III. Nicht empfohlen: Methadon, Haloperidol, Amisulprid, Chlorpromazin, Sulpirid, Zuclopenthixol, Halofantrin, Pentamidin und Lumefantrin. Gibt es keine geeignete Alternative, kann eine nicht empfohlene Kombination mit zusätzlicher EKG-Überwachung des QTc-Intervalls, Kontrolle der Elektrolyte und weiteren Kontrollen bei Beginn oder Verschlechterung einer Diarrhö angewendet werden.
• Ondansetron: Mit Vandetanib hatte es nur geringen Einfluss auf die Vandetanib-Spiegel, aber einen kleinen additiven Effekt von etwa 10 ms auf die QTc-Verlängerung. Die Kombination wird nicht empfohlen; wird Ondansetron gegeben, müssen Serumelektrolyte und EKG engmaschiger überwacht und jede Auffälligkeit aggressiv behandelt werden.
• Metformin (OCT2-Substrat): Vandetanib hemmt OCT2. Die Metformin-Exposition (AUC) stieg um 74 %, die Spitzenkonzentration um 50 %, und die renale Clearance sank um 52 %. Eine klinische und/oder labordiagnostische Überwachung wird empfohlen, und möglicherweise ist eine niedrigere Metformin-Dosis erforderlich.
• Digoxin (P-gp-Substrat): Die AUC von Digoxin stieg um 23 % und die Spitzenkonzentration um 29 %. Der bradykarde Effekt von Digoxin kann zudem das Risiko für eine QTc-Verlängerung und Torsades de pointes erhöhen. Eine klinische (zum Beispiel EKG) und/oder labordiagnostische Überwachung wird empfohlen, und möglicherweise ist eine niedrigere Digoxin-Dosis erforderlich.
• Andere P-gp-Substrate: Bei Arzneimitteln wie Dabigatran wird eine klinische Überwachung empfohlen.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin verringerte die Vandetanib-Exposition um 40 %. Starke CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenobarbital) sollten vermieden werden.
• CYP3A4-Inhibitoren und säurereduzierende Arzneimittel: Der potente CYP3A4-Inhibitor Itraconazol hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Vandetanib-Exposition. Omeprazol senkte die Spitzenkonzentration um 15 %, ohne die AUC zu verändern, und Ranitidin hatte keine Wirkung, sodass bei keinem von beiden eine Dosisänderung erforderlich ist.
• Vitamin-K-Antagonisten: Wegen der hohen Variabilität der gerinnungshemmenden Wirkung bei Krebspatienten wird eine häufigere INR-Kontrolle empfohlen, wenn ein Vitamin-K-Antagonist angewendet wird.
• Nahrung: Vandetanib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitsaft hemmt CYP3A4, und von seinem Verzehr wird manchmal abgeraten, aber in der Studie der Fachinformation hatte der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Vandetanib-Exposition.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung des MTC und in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs sowie in der Beurteilung des Elektrokardiogramms (EKG) hat. Das Vorliegen einer RET-Mutation sollte vor Behandlungsbeginn durch einen validierten Test bestimmt werden; wenn möglich, sollten Gewebeproben zu Beginn der Behandlung statt bei der Diagnose entnommen werden. Vandetanib wird durch den Mund eingenommen.

Empfohlene Dosis bei Erwachsenen

• 300 mg einmal täglich, mit oder ohne Nahrung, etwa zur gleichen Tageszeit. Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder so lange fortgesetzt werden, bis der Nutzen die Risiken nicht mehr überwiegt, wobei der Schweregrad der Nebenwirkungen gegen den Grad der klinischen Stabilisierung des Tumors abzuwägen ist.
• Dosisanpassungen: das QTc-Intervall vor Beginn sorgfältig beurteilen. Bei Toxizität vom CTCAE-Grad 3 oder höher oder bei QTc-Verlängerung Vandetanib mindestens vorübergehend absetzen und nach Rückbildung oder Besserung der Toxizität auf CTCAE-Grad 1 mit einer reduzierten Dosis wieder beginnen. Die Dosis von 300 mg kann auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) und bei Bedarf dann auf 100 mg reduziert werden. Wegen der Halbwertszeit von 19 Tagen bilden sich Nebenwirkungen einschließlich eines verlängerten QTc-Intervalls möglicherweise nicht rasch zurück, daher muss der Patient angemessen überwacht werden.

Kinder und Jugendliche (5 bis 18 Jahre)

Die Dosierung richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF). Patienten und Betreuungspersonen müssen den Dosierungsleitfaden erhalten und bei der ersten Verschreibung sowie nach jeder Dosisanpassung über die richtige Dosis informiert werden. Die Dosierungstabelle der Fachinformation (KOF, Anfangsdosis, Steigerung nach 8 Wochen bei guter Verträglichkeit und Reduktion) lautet:

• KOF 0,7 bis unter 0,9 m²: Beginn mit 100 mg jeden zweiten Tag; Steigerung auf 100 mg täglich; eine niedrigere Stufe ist nicht vorgesehen.
• KOF 0,9 bis unter 1,2 m²: Beginn mit 100 mg täglich; Steigerung auf das 7-Tage-Schema mit 100, 200, 100, 200, 100, 200 und 100 mg; Reduktion auf 100 mg jeden zweiten Tag.
• KOF 1,2 bis unter 1,6 m²: Beginn mit dem 7-Tage-Schema (100-200-100-200-100-200-100 mg); Steigerung auf 200 mg täglich; Reduktion auf 100 mg täglich.
• KOF 1,6 m² oder mehr: Beginn mit 200 mg täglich; Steigerung auf 300 mg täglich; Reduktion auf das 7-Tage-Schema (100-200-100-200-100-200-100 mg).
• Dosen über 150 mg/m² wurden in pädiatrischen Studien nicht angewendet. Ein Patient, bei dem eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte Vandetanib mindestens eine Woche lang absetzen und dann bei vollständiger Erholung mit der reduzierten Dosis wieder beginnen.
• Bei Toxizität vom CTCAE-Grad 3 oder höher oder bei QTc-Verlängerung mindestens vorübergehend absetzen und nach Rückbildung oder Besserung der Toxizität auf Grad 1 mit der reduzierten Dosis wieder beginnen. Ein Patient mit erhöhter Dosis beginnt wieder mit der Anfangsdosis. Tritt erneut ein solches Ereignis auf, vorübergehend absetzen und mit der reduzierten Dosis wieder beginnen; tritt ein weiteres Ereignis auf, dauerhaft absetzen.
• Vandetanib sollte Kindern unter 5 Jahren nicht gegeben werden. Es gibt keine Erfahrung bei Kindern mit hereditärem MTC unter 9 Jahren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis; die klinischen Daten bei Patienten im Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung (Erwachsene): keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter Funktionsstörung. Bei mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 50 ml/min) sollte die Anfangsdosis auf 200 mg reduziert werden, obwohl Sicherheit und Wirksamkeit bei 200 mg nicht erwiesen sind; das QT-Intervall sollte engmaschig überwacht werden. Bei schwerer Funktionsstörung (Clearance unter 30 ml/min) nicht empfohlen. Kinder: keine Erfahrung; keine Änderung bei leichter Funktionsstörung, die reduzierte Dosis aus der pädiatrischen Tabelle bei mäßiger Funktionsstörung und bei schwerer Funktionsstörung nicht empfohlen.
• Leberfunktionsstörung: bei Erwachsenen und Kindern nicht empfohlen, da die Daten begrenzt sind und Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind. Die Fachinformation definiert dies über ein Serumbilirubin über dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Referenzbereichs (nicht angewendet bei Morbus Gilbert) sowie über ALT, AST oder AP über dem 2,5-Fachen dieser Grenze oder über dem 5,0-Fachen, wenn der Arzt dies auf Lebermetastasen zurückführt. Pharmakokinetische Daten von Probanden legen nahe, dass bei leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich ist.

Ausgelassene Dosis

Die ausgelassene Dosis ist einzunehmen, sobald der Patient sich daran erinnert. Beträgt der Abstand bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden, darf die ausgelassene Dosis nicht eingenommen werden. Niemals eine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Patienten, die keine Tabletten schlucken können

Vandetanib-Tabletten können in einem halben Glas stillem Trinkwasser dispergiert werden; es sollte keine andere Flüssigkeit verwendet werden. Die Tablette ohne Zerdrücken in das Wasser geben, bis zur Dispersion rühren (etwa 10 Minuten) und die Dispersion sofort schlucken. Einen eventuellen Rest im Glas mit einem halben Glas Wasser vermischen und ebenfalls schlucken. Die Flüssigkeit kann auch über eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrostomiesonde gegeben werden.

Patientenauswahl

Wegen der Risiken sollte die Behandlung auf Patienten beschränkt werden, die sie wirklich benötigen, das heißt mit einem symptomatischen und aggressiven Krankheitsverlauf. Eine symptomatische Erkrankung allein oder eine progrediente Erkrankung allein reicht nicht aus. Veränderungen der Spiegel von Calcitonin (CTN) und karzinoembryonalem Antigen (CEA) sowie des Tumorvolumens im Verlauf einer abwartenden Beobachtung können helfen, den optimalen Zeitpunkt für den Beginn zu bestimmen. Der Nutzen bei Patienten mit CTN unter 500 pg/ml ist nicht erwiesen, daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden.

QTc-Verlängerung und Torsades de pointes

• Ausmaß des Effekts: Vandetanib 300 mg ist mit einer erheblichen, konzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc verbunden (Mittelwert 28 ms, Median 35 ms). Erste Verlängerungen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten auf, zeigten sich aber auch später weiter, und die Halbwertszeit von 19 Tagen macht dies besonders problematisch. Eine QTc-Verlängerung auf über 500 ms wurde in einer Phase-III-Studie bei 11 % der Patienten beobachtet und scheint dosisabhängig zu sein. Torsades de pointes und ventrikuläre Tachykardie wurden bei 300 mg täglich gelegentlich berichtet; das Risiko kann bei Elektrolytstörungen höher sein.
• Wann nicht begonnen werden darf: Die Behandlung darf nicht bei Patienten begonnen werden, deren QTc-Intervall im EKG größer als 480 ms ist, und Vandetanib sollte Patienten mit Torsades de pointes in der Vorgeschichte nicht gegeben werden. Es wurde nicht bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlich erlittenem Myokardinfarkt untersucht.
• Überwachungsschema: Ein EKG sowie Kalium, Calcium, Magnesium und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Serum sollten zu Beginn, 1, 3, 6 und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens ein Jahr lang alle 3 Monate bestimmt werden. Das gleiche Schema gilt nach einer Dosisreduktion wegen QTc-Verlängerung und nach einer Dosisunterbrechung von mehr als zwei Wochen. EKG und Blutuntersuchungen sollten auch nach klinischer Indikation durchgeführt werden, und die häufige EKG-Überwachung des QTc-Intervalls sollte fortgesetzt werden.
• Elektrolyte: Serum-Kalium, -Magnesium und -Calcium sollten im Normbereich gehalten werden. Eine zusätzliche Überwachung des QTc-Intervalls, der Elektrolyte und der Nierenfunktion ist besonders bei Diarrhö, verstärkter Diarrhö oder Dehydratation, Elektrolytstörungen und/oder eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
• Wenn das QTc ansteigt: Steigt das QTc deutlich an, bleibt aber unter 500 ms, sollte der Rat eines Kardiologen eingeholt werden. Ein Patient mit einem einzelnen QTc-Wert von 500 ms oder mehr sollte Vandetanib nicht mehr einnehmen. Die Dosierung kann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, sobald bestätigt ist, dass das QTc wieder dem Zustand vor der Behandlung entspricht und eine Elektrolytstörung korrigiert wurde.
• Andere QTc-verlängernde Arzneimittel: siehe Wechselwirkungen; ihre Anwendung ist entweder kontraindiziert oder nicht empfohlen.

Leitlinien für Ärzte und Patientenpass

Alle Ärzte, die Caprelsa verschreiben, müssen mit den Informationen für Ärzte und den Leitlinien zur Behandlung vertraut sein. Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Caprelsa-Therapie mit dem Patienten besprechen. Der Patient erhält mit jeder Verschreibung den Patientenpass.

Weitere Warnhinweise

• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): gelegentlich beobachtet bei Vandetanib in Kombination mit Chemotherapie und auch bei Vandetanib allein. Bei jedem Patienten mit Krampfanfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder veränderter mentaler Funktion in Betracht ziehen; bei jedem Patienten mit Krampfanfällen, Verwirrtheit oder verändertem mentalem Status sollte eine MRT des Gehirns durchgeführt werden.
• Schwere Hautreaktionen: Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, wurden berichtet. Patienten sollten bei der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf eines von beiden ist Vandetanib auszusetzen und der Patient an eine spezialisierte Einrichtung zu überweisen; bei Bestätigung dauerhaft absetzen und eine alternative Behandlung erwägen. Photosensibilitätsreaktionen treten auf: in der Sonne Schutzkleidung und/oder Sonnenschutzmittel verwenden. Leichte bis mäßige Hautreaktionen können symptomatisch oder durch Dosisreduktion oder -unterbrechung behandelt werden.
• Diarrhö: routinemäßig angewendete Antidiarrhoika werden empfohlen; QTc und Elektrolyte häufiger überwachen. Bei schwerer (CTCAE-Grad 3 oder 4) Diarrhö Vandetanib bis zur Besserung absetzen und dann mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen.
• Blutung: Vorsicht bei Patienten mit Hirnmetastasen, da über intrakranielle Blutungen berichtet wurde.
• Herzinsuffizienz: wurde beobachtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, und sie ist nach dem Absetzen möglicherweise nicht reversibel. Eine vorübergehende oder dauerhafte Beendigung der Behandlung kann erforderlich sein.
• Hypertonie: einschließlich hypertensiver Krise. Blutdruck überwachen; lässt er sich durch medizinische Maßnahmen nicht kontrollieren, nicht erneut beginnen, bis er kontrolliert ist. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• Wundheilung: Gestörte Wundheilung kann bei Arzneimitteln auftreten, die die VEGF-Signalübertragung hemmen. Eine Unterbrechung von Vandetanib für mindestens 4 Wochen vor elektiven Eingriffen erwägen; die Entscheidung über die Wiederaufnahme nach größeren Operationen sollte auf der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung beruhen.
• Osteonekrose: Fälle, einschließlich Osteonekrose des Kiefers, wurden berichtet, einige bei Patienten, die eine antiresorptive Knochentherapie erhalten hatten. Vor Beginn und regelmäßig danach sollte eine Untersuchung der Mundhöhle erfolgen; Patienten sollten zur Mundhygiene beraten werden. Wenn möglich, Vandetanib mindestens 4 Wochen vor geplanten zahnärztlichen Operationen oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen aussetzen, insbesondere bei Substanzen wie Bisphosphonaten, und ein Absetzen erwägen, wenn eine Osteonekrose auftritt.
• Aneurysmen und Arteriendissektionen: Inhibitoren des VEGF-Signalwegs können diese mit oder ohne Hypertonie begünstigen. Das Risiko vor Beginn bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysma in der Vorgeschichte sorgfältig abwägen.
• Nierenversagen: wurde berichtet; Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder ein Absetzen können erforderlich sein. Die Exposition ist bei Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe Besondere Patientengruppen). Zur terminalen Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht liegen keine Informationen vor.
• Alanin-Aminotransferase: Erhöhungen sind häufig. Die meisten bilden sich unter fortgesetzter Behandlung zurück, andere nach einer Unterbrechung von 1–2 Wochen; eine regelmäßige Kontrolle wird empfohlen.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Einige Fälle verliefen tödlich. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber Vandetanib unterbrechen und umgehend abklären; bei bestätigter interstitieller Lungenerkrankung dauerhaft absetzen.
• CYP3A4-Induktoren: starke Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenobarbital) vermeiden.
• Kinder: Alle Kinder und Jugendlichen in einer pädiatrischen Studie zeigten unter Vandetanib ein lineares Wachstum, aber Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern liegen nicht vor.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Die Daten sind begrenzt. Vandetanib hatte bei Ratten signifikante Auswirkungen auf alle Stadien der weiblichen Reproduktion. Eine Frau, die während der Schwangerschaft behandelt wird oder unter der Behandlung schwanger wird, sollte über das Potenzial für fetale Anomalien oder den Verlust der Schwangerschaft informiert werden. Die Behandlung sollte bei einer schwangeren Frau nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt.
• Stillzeit: kontraindiziert. Es liegen keine Daten bei stillenden Frauen vor, aber Vandetanib und/oder seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Milch über.
• Fertilität: Es gibt keine Daten beim Menschen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Vandetanib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Auswirkungen auf die Reproduktion bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Über Fatigue und verschwommenes Sehen wurde berichtet, und Patienten mit diesen Symptomen sollten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Caprelsa-Tabletten nicht über 30 °C lagern. Sie werden in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie als Verschluss geliefert, wobei jede Packung 30 Filmtabletten enthält.

4 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der Erfahrung in der Behandlung des MTC und in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs sowie in der Beurteilung des EKG hat. Vandetanib-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Der Patient erhält mit jeder Verschreibung den Patientenpass, und pädiatrische Patienten und ihre Betreuungspersonen erhalten den Dosierungsleitfaden.