Vandétanib

Le vandétanib est un inhibiteur puissant de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase impliqués dans la croissance tumorale et la formation des vaisseaux sanguins : le récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR-2, également appelé KDR), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et RET. Il est aussi un inhibiteur submicromolaire de VEGFR-3. Le mécanisme d’action précis dans le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) localement avancé ou métastatique est inconnu.

Mécanisme d’action

• Inhibition de VEGFR : dans des modèles d’angiogenèse in vitro, le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie des cellules endothéliales stimulées par le VEGF ainsi que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
• Inhibition de l’EGFR : il bloque la tyrosine kinase du récepteur de l’EGF stimulée par l’EGF dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales, et inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaires dépendantes de l’EGFR.
• Inhibition de RET : il inhibe RET de type sauvage et la majorité des formes mutées et activées de RET, et inhibe de façon significative la prolifération des lignées cellulaires de CMT in vitro.
• In vivo : dans des modèles de xénogreffe chez la souris, il a réduit l’angiogenèse induite par la tumeur, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des microvaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale, y compris celle des xénogreffes de CMT.
• Électrophysiologie cardiaque : le vandétanib provoque un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : lente ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après un délai médian de 6 heures (intervalle de 4–10 heures). Le vandétanib s’accumule environ 8 fois lors d’administrations répétées, l’état d’équilibre étant atteint après environ 2 mois. Les aliments n’affectent pas l’exposition.
• Distribution : il se lie à l’albumine sérique humaine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide ; la liaison aux protéines est d’environ 90 % in vitro (moyenne de 93,7 % dans des échantillons de plasma de patients à l’état d’équilibre). Le volume de distribution est d’environ 7 450 l.
• Métabolisme : le vandétanib inchangé et les métabolites vandétanib N-oxyde et N-desméthylvandétanib sont retrouvés dans le plasma, l’urine et les fèces ; un conjugué glucuronide est un métabolite mineur retrouvé uniquement dans les excreta. Le N-desméthylvandétanib est formé principalement par le CYP3A4 et le N-oxyde par les monooxygénases à flavine (FMO1 et FMO3). Ils circulent à environ 11 % et 1,4 % de la concentration de vandétanib.
• Élimination : la clairance est d’environ 13,2 l/h et la demi-vie plasmatique d’environ 19 jours. En 21 jours après une dose unique radiomarquée, environ 69 % ont été récupérés : 44 % dans les fèces et 25 % dans l’urine. L’excrétion est lente.
• Populations particulières : chez des volontaires, l’exposition a été augmentée jusqu’à 1,5, 1,6 et 2 fois en cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère. L’insuffisance hépatique n’a pas affecté l’exposition après une dose unique, mais les données chez les patients ayant une bilirubine sérique supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale sont limitées.

• Cancer médullaire de la thyroïde : cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique avec mutation de RET (Rearranged during Transfection) chez les patients atteints d’une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Autorisé chez les adultes, les enfants et les adolescents de 5 ans et plus.
• La présence d’une mutation de RET doit être déterminée par un test validé avant le traitement, car l’activité est considérée comme insuffisante chez les patients sans mutation de RET identifiée.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Syndrome du QTc long congénital.
• Intervalle QTc supérieur à 480 ms.
• Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger également l’intervalle QTc et/ou induire des torsades de pointes : arsenic, cisapride, érythromycine intraveineuse (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, et antiarythmiques de classe IA et III.
• Allaitement.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont la diarrhée, l’éruption cutanée, les nausées, l’hypertension et les céphalées. Les fréquences ci-dessous proviennent d’études cliniques chez des patients atteints de CMT et de notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : rhinopharyngite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, diminution de l’appétit, hypocalcémie, insomnie, dépression, céphalées, paresthésie, dysesthésie, sensations vertigineuses, vision trouble, modification structurelle de la cornée (y compris dépôts cornéens et opacité cornéenne), allongement du QTc à l’ECG, hypertension, douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, dyspepsie, réactions de photosensibilité, éruption cutanée et autres réactions cutanées (y compris acné, sécheresse cutanée, dermatite et prurit), troubles unguéaux, protéinurie, néphrolithiase, asthénie, fatigue, douleur, œdème.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, septicémie, grippe, cystite, sinusite, laryngite, folliculite, furoncle, infection fongique, pyélonéphrite, hypothyroïdie, hypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie, déshydratation, hyponatrémie, anxiété, tremblements, léthargie, perte de connaissance, troubles de l’équilibre, dysgueusie, troubles visuels, vision de halos, photopsie, glaucome, conjonctivite, sécheresse oculaire, kératopathie, crise hypertensive, accidents cérébrovasculaires ischémiques, épistaxis, hémoptysie, pneumopathie inflammatoire, colite, sécheresse buccale, stomatite, dysphagie, constipation, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, lithiase biliaire, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, dysurie, hématurie, insuffisance rénale, pollakiurie, miction impérieuse, fièvre, augmentation des ALAT et des ASAT, perte de poids, augmentation de la créatininémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : appendicite, infection à staphylocoques, diverticulite, cellulite, abcès de la paroi abdominale, malnutrition, convulsion, clonus, œdème cérébral, cataracte, troubles de l’accommodation, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, troubles de la fréquence et du rythme cardiaques, troubles de la conduction cardiaque, arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance respiratoire, pneumonie par aspiration, pancréatite, péritonite, iléus, perforation intestinale, incontinence fécale, dermatite bulleuse, chromaturie, anurie, retard de cicatrisation, augmentation de l’hémoglobine, augmentation de l’amylase sérique.

Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, ostéonécrose (y compris ostéonécrose de la mâchoire).

L’allongement du QTc est la principale réaction grave : à 300 mg par jour, un QTc supérieur à 500 ms a été observé chez 11 % des patients dans une étude de phase III, et des torsades de pointes et une tachycardie ventriculaire ont été rapportées de manière peu fréquente. Les autres réactions graves comprennent l’insuffisance cardiaque, les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), la pneumopathie interstitielle, l’hémorragie intracrânienne, la crise hypertensive, l’insuffisance rénale et l’ostéonécrose.

• Médicaments qui allongent l’intervalle QTc : le vandétanib allonge l’intervalle QTc ; son association avec d’autres médicaments allongeant le QTc est donc soit contre-indiquée, soit déconseillée. Contre-indiqués : cisapride, érythromycine intraveineuse, torémifène, mizolastine, moxifloxacine, arsenic, et antiarythmiques de classe IA et III. Déconseillés : méthadone, halopéridol, amisulpride, chlorpromazine, sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine et luméfantrine. En l’absence d’alternative appropriée, une association déconseillée peut être utilisée avec une surveillance ECG supplémentaire de l’intervalle QTc, une évaluation des électrolytes et des contrôles complémentaires lors de l’apparition ou de l’aggravation d’une diarrhée.
• Ondansétron : avec le vandétanib, il a eu peu d’effet sur les concentrations de vandétanib, mais un petit effet additif d’environ 10 ms sur l’allongement du QTc. L’association est déconseillée ; si l’ondansétron est administré, les électrolytes sériques et l’ECG doivent être surveillés de plus près et toute anomalie prise en charge de manière agressive.
• Metformine (substrat d’OCT2) : le vandétanib inhibe OCT2. L’exposition à la metformine (ASC) a augmenté de 74 % et son pic de concentration de 50 %, et sa clairance rénale a diminué de 52 %. Une surveillance clinique et/ou biologique est recommandée, et une dose plus faible de metformine peut être nécessaire.
• Digoxine (substrat de la P-gp) : l’ASC de la digoxine a augmenté de 23 % et son pic de concentration de 29 %. L’effet bradycardisant de la digoxine peut aussi augmenter le risque d’allongement du QTc et de torsades de pointes. Une surveillance clinique (par exemple ECG) et/ou biologique est recommandée, et une dose plus faible de digoxine peut être nécessaire.
• Autres substrats de la P-gp : une surveillance clinique est recommandée avec des médicaments tels que le dabigatran.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 : la rifampicine a réduit l’exposition au vandétanib de 40 %. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine et le phénobarbital) doivent être évités.
• Inhibiteurs du CYP3A4 et médicaments réduisant l’acidité : l’itraconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au vandétanib. L’oméprazole a diminué le pic de concentration de 15 % sans modifier l’ASC, et la ranitidine n’a eu aucun effet ; aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire avec l’un ou l’autre.
• Antagonistes de la vitamine K : en raison de la grande variabilité de la réponse anticoagulante chez les patients atteints de cancer, une surveillance plus fréquente de l’INR est recommandée en cas d’utilisation d’un antagoniste de la vitamine K.
• Aliments : le vandétanib peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et est parfois déconseillé, mais dans l’étude du RCP, l’itraconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au vandétanib.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, ainsi que dans l’évaluation de l’électrocardiogramme (ECG). La présence d’une mutation de RET doit être déterminée par un test validé avant le début du traitement ; si possible, les échantillons de tissu doivent être prélevés au début du traitement plutôt qu’au moment du diagnostic. Le vandétanib se prend par voie orale.

Dose recommandée chez l’adulte

• 300 mg une fois par jour, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour. Le traitement peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que les bénéfices ne l’emportent plus sur les risques, en mettant en balance la gravité des événements indésirables et le degré de stabilisation clinique de la tumeur.
• Ajustements de dose : évaluer attentivement l’intervalle QTc avant de commencer. En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon les CTCAE ou d’allongement du QTc, arrêter le vandétanib au moins temporairement et le reprendre à une dose réduite une fois la toxicité résolue ou améliorée au grade 1 des CTCAE. La dose de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg) puis à 100 mg si nécessaire. En raison de la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables, y compris un intervalle QTc allongé, peuvent ne pas disparaître rapidement ; le patient doit donc être surveillé de manière appropriée.

Enfants et adolescents (5 à 18 ans)

La posologie est basée sur la surface corporelle (SC). Les patients et les aidants doivent recevoir le guide de dosage et être informés de la dose correcte lors de la première prescription et après chaque ajustement de dose. Le tableau posologique du RCP (SC, dose initiale, augmentation après 8 semaines en cas de bonne tolérance, et réduction) est le suivant :

• SC de 0,7 à moins de 0,9 m² : débuter à 100 mg un jour sur deux ; augmenter à 100 mg par jour ; aucun palier inférieur n’est indiqué.
• SC de 0,9 à moins de 1,2 m² : débuter à 100 mg par jour ; augmenter au schéma sur 7 jours de 100, 200, 100, 200, 100, 200 et 100 mg ; réduire à 100 mg un jour sur deux.
• SC de 1,2 à moins de 1,6 m² : débuter avec le schéma sur 7 jours (100-200-100-200-100-200-100 mg) ; augmenter à 200 mg par jour ; réduire à 100 mg par jour.
• SC de 1,6 m² ou plus : débuter à 200 mg par jour ; augmenter à 300 mg par jour ; réduire au schéma sur 7 jours (100-200-100-200-100-200-100 mg).
• Des doses supérieures à 150 mg/m² n’ont pas été utilisées dans les études pédiatriques. Un patient nécessitant une réduction de dose doit arrêter le vandétanib pendant au moins une semaine, puis le reprendre à la dose réduite lorsqu’il est complètement rétabli.
• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon les CTCAE ou d’allongement du QTc, arrêter au moins temporairement et reprendre à la dose réduite lorsque la toxicité est résolue ou améliorée au grade 1. Un patient recevant une dose augmentée reprend à la dose initiale. Si un autre événement de ce type survient, arrêter temporairement et reprendre à la dose réduite ; si un nouvel événement survient, arrêter définitivement.
• Le vandétanib ne doit pas être administré aux enfants de moins de 5 ans. Il n’existe pas d’expérience chez les enfants atteints de CMT héréditaire de moins de 9 ans.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement de la dose initiale ; les données cliniques sont limitées chez les patients de plus de 75 ans.
• Insuffisance rénale (adultes) : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère. En cas d’insuffisance modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 50 ml/min), la dose initiale doit être réduite à 200 mg, bien que la sécurité et l’efficacité n’aient pas été établies à 200 mg ; l’intervalle QT doit être étroitement surveillé. Déconseillé en cas d’insuffisance sévère (clairance inférieure à 30 ml/min). Enfants : pas d’expérience ; pas de modification en cas d’insuffisance légère, dose réduite du tableau pédiatrique en cas d’insuffisance modérée, et déconseillé en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : déconseillé chez l’adulte et l’enfant, car les données sont limitées et la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Le RCP la définit par une bilirubine sérique supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de l’intervalle de référence (non appliqué en cas de maladie de Gilbert) et par des ALAT, ASAT ou PAL supérieures à 2,5 fois cette limite, ou supérieures à 5,0 fois si le médecin juge qu’elles sont liées à des métastases hépatiques. Les données pharmacocinétiques de volontaires suggèrent l’absence de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Dose oubliée

La prendre dès que le patient s’en souvient. S’il reste moins de 12 heures avant la prise suivante, ne pas prendre la dose oubliée. Ne jamais prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.

Patients incapables d’avaler les comprimés

Les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse ; aucun autre liquide ne doit être utilisé. Déposer le comprimé dans l’eau sans l’écraser, remuer jusqu’à dispersion (environ 10 minutes) et avaler immédiatement la dispersion. Mélanger le résidu éventuel dans le verre avec un demi-verre d’eau et l’avaler également. Le liquide peut aussi être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

Sélection des patients

En raison des risques, le traitement doit être limité aux patients qui en ont réellement besoin, c’est-à-dire ceux dont la maladie a une évolution symptomatique et agressive. Une maladie symptomatique seule, ou une maladie évolutive seule, ne suffit pas. Les variations des taux de calcitonine (CTN) et d’antigène carcino-embryonnaire (ACE), ainsi que du volume tumoral, au cours d’une surveillance active peuvent aider à identifier le moment optimal pour commencer. Le bénéfice chez les patients ayant une CTN inférieure à 500 pg/ml n’a pas été déterminé ; l’utilisation chez ces patients doit donc être soigneusement envisagée.

Allongement du QTc et torsades de pointes

• Ampleur de l’effet : le vandétanib à 300 mg est associé à un allongement important et dépendant de la concentration du QTc (moyenne de 28 ms, médiane de 35 ms). Les premiers allongements sont survenus le plus souvent au cours des 3 premiers mois, mais ont continué d’apparaître plus tard, et la demi-vie de 19 jours rend cela particulièrement problématique. Un allongement du QTc au-delà de 500 ms a été observé chez 11 % des patients dans une étude de phase III et semble dépendre de la dose. Des torsades de pointes et une tachycardie ventriculaire ont été rapportées de manière peu fréquente à 300 mg par jour ; le risque peut être plus élevé en cas de déséquilibre électrolytique.
• Quand ne pas commencer : le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont l’intervalle QTc à l’ECG est supérieur à 480 ms, et le vandétanib ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes. Il n’a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies ventriculaires ou un infarctus du myocarde récent.
• Calendrier de surveillance : un ECG et un dosage sérique du potassium, du calcium, du magnésium et de la thyréostimuline (TSH) doivent être réalisés à l’inclusion, 1, 3, 6 et 12 semaines après le début, puis tous les 3 mois pendant au moins un an. Le même calendrier s’applique après une réduction de dose pour allongement du QTc et après une interruption de dose de plus de deux semaines. Des ECG et des analyses sanguines doivent aussi être réalisés selon l’indication clinique, et la surveillance fréquente de l’intervalle QTc par ECG doit être poursuivie.
• Électrolytes : le potassium, le magnésium et le calcium sériques doivent être maintenus dans les limites normales. Une surveillance supplémentaire du QTc, des électrolytes et de la fonction rénale est nécessaire, en particulier en cas de diarrhée, d’aggravation de la diarrhée ou de déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d’altération de la fonction rénale.
• Si le QTc augmente : si le QTc augmente nettement mais reste inférieur à 500 ms, l’avis d’un cardiologue doit être demandé. Un patient présentant une valeur isolée de QTc de 500 ms ou plus doit arrêter de prendre le vandétanib. Le traitement peut être repris à une dose réduite une fois confirmé que le QTc est revenu à son état d’avant le traitement et que tout déséquilibre électrolytique a été corrigé.
• Autres médicaments allongeant le QTc : voir Interactions médicamenteuses ; leur utilisation est soit contre-indiquée, soit déconseillée.

Recommandations destinées au médecin et carte de surveillance du patient

Tous les médecins qui prescrivent Caprelsa doivent connaître les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient. Une carte de surveillance destinée au patient lui sera remise à chaque prescription.

Autres mises en garde

• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) : observé de façon peu fréquente avec le vandétanib associé à une chimiothérapie et aussi avec le vandétanib seul. À envisager chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération de la fonction mentale ; une IRM cérébrale doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou un état mental altéré.
• Réactions cutanées sévères : des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson, pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes lors de la prescription et étroitement surveillés. En cas de suspicion de l’un ou l’autre, suspendre le vandétanib et adresser le patient à un service spécialisé ; en cas de confirmation, arrêter définitivement et envisager un traitement alternatif. Des réactions de photosensibilité surviennent : porter des vêtements de protection et/ou utiliser un écran solaire au soleil. Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être prises en charge de façon symptomatique ou par réduction ou interruption de la dose.
• Diarrhée : les antidiarrhéiques habituels sont recommandés ; surveiller plus souvent le QTc et les électrolytes. En cas de diarrhée sévère (grade 3 ou 4 selon les CTCAE), arrêter le vandétanib jusqu’à amélioration, puis reprendre à une dose réduite.
• Hémorragie : prudence chez les patients présentant des métastases cérébrales, car une hémorragie intracrânienne a été rapportée.
• Insuffisance cardiaque : observée, avec quelques cas fatals, et pouvant ne pas être réversible à l’arrêt. Une interruption temporaire ou définitive peut être nécessaire.
• Hypertension : y compris la crise hypertensive. Surveiller la pression artérielle ; si elle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge médicale, ne pas reprendre le traitement tant qu’elle n’est pas contrôlée. Une réduction de la dose peut être nécessaire.
• Cicatrisation : un retard de cicatrisation peut survenir avec les médicaments qui inhibent la signalisation du VEGF. Envisager d’interrompre le vandétanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie programmée ; la décision de reprendre après une chirurgie majeure doit reposer sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.
• Ostéonécrose : des cas, y compris d’ostéonécrose de la mâchoire, ont été rapportés, certains chez des patients ayant reçu un traitement osseux antirésorptif. Un examen buccal doit être réalisé avant le début du traitement puis périodiquement ; les patients doivent être conseillés sur l’hygiène buccale. Si possible, suspendre le vandétanib au moins 4 semaines avant une chirurgie dentaire programmée ou des actes dentaires invasifs, en particulier avec des agents tels que les bisphosphonates, et envisager de l’arrêter en cas d’ostéonécrose.
• Anévrismes et dissections artérielles : les inhibiteurs de la voie du VEGF peuvent les favoriser, avec ou sans hypertension. Envisager attentivement le risque avant de commencer chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
• Insuffisance rénale : rapportée ; des interruptions, des ajustements de dose ou un arrêt peuvent être nécessaires. L’exposition est augmentée en cas d’insuffisance rénale (voir Populations particulières). Il n’existe pas d’information en cas d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Alanine aminotransférase : les élévations sont fréquentes. La plupart disparaissent pendant la poursuite du traitement et d’autres après une interruption de 1–2 semaines ; une surveillance périodique est recommandée.
• Pneumopathie interstitielle : certains cas ont été fatals. En cas de dyspnée, de toux et de fièvre, interrompre le vandétanib et explorer rapidement ; arrêter définitivement si la pneumopathie interstitielle est confirmée.
• Inducteurs du CYP3A4 : éviter les inducteurs puissants (tels que la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine et le phénobarbital).
• Enfants : tous les enfants et adolescents d’une étude pédiatrique ont montré une croissance linéaire sous vandétanib, mais les données de sécurité à long terme chez l’enfant ne sont pas disponibles.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins quatre mois après la dernière dose.
• Grossesse : les données sont limitées. Le vandétanib a eu des effets significatifs sur toutes les étapes de la reproduction féminine chez le rat. Une femme traitée pendant la grossesse, ou qui débute une grossesse sous traitement, doit être informée du risque potentiel d’anomalies fœtales ou de perte de la grossesse. Le traitement ne doit être poursuivi chez une femme enceinte que si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez les femmes qui allaitent, mais le vandétanib et/ou ses métabolites passent dans le lait chez le rat.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal indiquent que le vandétanib peut altérer la fertilité masculine et féminine. Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques ne sont pas connus.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée. Une fatigue et une vision trouble ont été rapportées, et les patients présentant ces symptômes doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Ne pas conserver les comprimés de Caprelsa à une température supérieure à 30 °C. Ils sont fournis en plaquettes PVC/PVDC/aluminium scellées par une feuille d’aluminium, chaque boîte contenant 30 comprimés pelliculés.

4 ans.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le traitement est initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, ainsi que dans l’évaluation de l’ECG. Les comprimés de vandétanib se prennent à domicile ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite. Le patient reçoit la carte de surveillance destinée au patient à chaque prescription, et les patients pédiatriques et leurs aidants reçoivent le guide de dosage.