Вандетаниб

Вандетаниб — мощный ингибитор нескольких рецепторных тирозинкиназ, участвующих в росте опухоли и образовании кровеносных сосудов: рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2, также известного как KDR), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и RET. Он также является субмикромолярным ингибитором VEGFR-3. Точный механизм действия при местно-распространённом или метастатическом медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ) неизвестен.

Механизм действия

• Ингибирование VEGFR: в моделях ангиогенеза in vitro вандетаниб подавляет стимулированные VEGF миграцию, пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток, а также образование новых кровеносных сосудов.
• Ингибирование EGFR: блокирует тирозинкиназу рецептора EGF, стимулируемую EGF, в опухолевых и эндотелиальных клетках и подавляет in vitro EGFR-зависимую пролиферацию и выживание клеток.
• Ингибирование RET: подавляет RET дикого типа и большинство мутантных, активированных форм RET и значительно подавляет пролиферацию клеточных линий МРЩЖ in vitro.
• In vivo: в мышиных ксенотрансплантатных моделях уменьшал опухолевый ангиогенез, проницаемость опухолевых сосудов и плотность опухолевых микрососудов и подавлял рост опухоли, в том числе ксенотрансплантатов МРЩЖ.
• Электрофизиология сердца: вандетаниб вызывает зависимое от концентрации удлинение интервала QTc (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Всасывание: медленное; максимальные концентрации в плазме достигаются через 6 часов (медиана; диапазон 4–10 часов). При повторном приёме вандетаниб накапливается примерно в 8 раз, а равновесное состояние достигается примерно через 2 месяца. Пища не влияет на экспозицию.
• Распределение: связывается с сывороточным альбумином человека и альфа-1-кислым гликопротеином; связывание с белками in vitro составляет около 90 % (в среднем 93,7 % в образцах плазмы пациентов в равновесном состоянии). Объём распределения составляет около 7 450 л.
• Метаболизм: в плазме, моче и кале обнаруживаются неизменённый вандетаниб и метаболиты — вандетаниб N-оксид и N-десметилвандетаниб; глюкуронидный конъюгат — минорный метаболит, определяемый только в экскретах. N-десметилвандетаниб образуется главным образом при участии CYP3A4, а N-оксид — флавинсодержащими монооксигеназами (FMO1 и FMO3). Они циркулируют в концентрациях около 11 % и 1,4 % от концентрации вандетаниба.
• Выведение: клиренс составляет около 13,2 л/ч, период полувыведения из плазмы — около 19 дней. За 21 день после однократной дозы радиоактивно меченого препарата было обнаружено около 69 %: 44 % — с калом и 25 % — с мочой. Выведение медленное.
• Особые группы пациентов: у добровольцев экспозиция повышалась до 1,5-, 1,6- и 2-кратной при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции почек соответственно. Нарушение функции печени не влияло на экспозицию после однократной дозы, но данные у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы ограничены.

• Медуллярный рак щитовидной железы: агрессивный и симптомный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) с мутацией RET (Rearranged during Transfection) у пациентов с нерезектабельным местно-распространённым или метастатическим заболеванием.
• Разрешён к применению у взрослых, детей и подростков в возрасте 5 лет и старше.
• Наличие мутации RET следует определять с помощью валидированного теста до начала лечения, поскольку активность считается недостаточной у пациентов без выявленной мутации RET.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Врождённый синдром удлинённого интервала QTc.
• Интервал QTc более 480 мс.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, о которых известно, что они также удлиняют интервал QTc и/или вызывают пируэтную тахикардию (torsades de pointes): мышьяк, цизаприд, эритромицин внутривенно (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, а также антиаритмические средства классов IA и III.
• Грудное вскармливание.

Наиболее часто сообщалось о диарее, сыпи, тошноте, артериальной гипертензии и головной боли. Приведённые ниже частоты получены в клинических исследованиях у пациентов с МРЩЖ и из сообщений в пострегистрационном периоде.

Очень частые (≥1/10): назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, снижение аппетита, гипокальциемия, бессонница, депрессия, головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение, нечёткость зрения, структурное изменение роговицы (включая отложения в роговице и помутнение роговицы), удлинение интервала QTc на ЭКГ, артериальная гипертензия, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, реакции фотосенсибилизации, сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит и зуд), заболевания ногтей, протеинурия, нефролитиаз, астения, утомляемость, боль, отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковая инфекция, пиелонефрит, гипотиреоз, гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия, тревога, тремор, летаргия, потеря сознания, нарушения равновесия, дисгевзия, нарушение зрения, видение ореолов, фотопсия, глаукома, конъюнктивит, сухость глаз, кератопатия, гипертонический криз, ишемические цереброваскулярные состояния, носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит, колит, сухость во рту, стоматит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, холелитиаз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, лихорадка, повышение АЛТ и АСТ, снижение массы тела, повышение креатинина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): аппендицит, стафилококковая инфекция, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки, недостаточность питания, судороги, клонус, отёк головного мозга, катаракта, нарушения аккомодации, сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения частоты и ритма сердечных сокращений, нарушения сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца, дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, панкреатит, перитонит, илеус, перфорация кишечника, недержание кала, буллёзный дерматит, хроматурия, анурия, нарушение заживления ран, повышение гемоглобина, повышение амилазы сыворотки.

Частота неизвестна: артериальные аневризмы и расслоения, синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, остеонекроз (включая остеонекроз челюсти).

Удлинение интервала QTc — основная серьёзная реакция: при дозе 300 мг в сутки QTc выше 500 мс наблюдалось у 11 % пациентов в исследовании III фазы, а пируэтная тахикардия (torsades de pointes) и желудочковая тахикардия отмечались нечасто. К другим серьёзным реакциям относятся сердечная недостаточность, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), интерстициальное заболевание лёгких, внутричерепное кровоизлияние, гипертонический криз, почечная недостаточность и остеонекроз.

• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc: вандетаниб удлиняет интервал QTc, поэтому его сочетание с другими лекарственными средствами, удлиняющими QTc, либо противопоказано, либо не рекомендуется. Противопоказаны: цизаприд, эритромицин внутривенно, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, мышьяк, а также антиаритмические средства классов IA и III. Не рекомендуются: метадон, галоперидол, амисульприд, хлорпромазин, сульпирид, зуклопентиксол, галофантрин, пентамидин и люмефантрин. Если подходящей альтернативы нет, нерекомендуемое сочетание может применяться при дополнительном ЭКГ-мониторинге интервала QTc, оценке электролитов и дополнительном контроле при возникновении или усилении диареи.
• Ондансетрон: в сочетании с вандетанибом он мало влиял на уровни вандетаниба, но оказывал небольшой аддитивный эффект около 10 мс на удлинение QTc. Сочетание не рекомендуется; если ондансетрон назначают, необходимо более тщательно контролировать электролиты сыворотки и ЭКГ, а любое отклонение — агрессивно корректировать.
• Метформин (субстрат OCT2): вандетаниб ингибирует OCT2. Экспозиция метформина (AUC) возросла на 74 %, максимальная концентрация — на 50 %, а его почечный клиренс снизился на 52 %. Рекомендуется клинический и/или лабораторный контроль, при этом может потребоваться более низкая доза метформина.
• Дигоксин (субстрат P-gp): AUC дигоксина возросла на 23 %, а максимальная концентрация — на 29 %. Брадикардитический эффект дигоксина также может повышать риск удлинения QTc и пируэтной тахикардии (torsades de pointes). Рекомендуется клинический (например, ЭКГ) и/или лабораторный контроль, при этом может потребоваться более низкая доза дигоксина.
• Другие субстраты P-gp: рекомендуется клинический контроль при применении таких препаратов, как дабигатран.
• Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин снижал экспозицию вандетаниба на 40 %. Сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенобарбитал) следует избегать.
• Ингибиторы CYP3A4 и препараты, снижающие кислотность: мощный ингибитор CYP3A4 итраконазол не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию вандетаниба. Омепразол снижал максимальную концентрацию на 15 % без изменения AUC, а ранитидин не оказывал эффекта, поэтому изменения дозы не требуется ни при одном из них.
• Антагонисты витамина K: из-за высокой вариабельности антикоагулянтного ответа у онкологических пациентов при применении антагониста витамина K рекомендуется более частый контроль МНО.
• Пища: вандетаниб можно принимать независимо от приёма пищи. Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4, и его иногда не рекомендуют, но в исследовании, описанном в SmPC, сильный ингибитор CYP3A4 итраконазол не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию вандетаниба.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения МРЩЖ, применения противоопухолевых лекарственных средств и оценки электрокардиограммы (ЭКГ). Наличие мутации RET следует определять с помощью валидированного теста до начала лечения; по возможности образцы тканей следует брать в начале лечения, а не при постановке диагноза. Вандетаниб принимают внутрь.

Рекомендуемая доза для взрослых

• 300 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Лечение можно продолжать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока польза больше не превышает риски, при этом тяжесть нежелательных явлений сопоставляют со степенью клинической стабилизации опухоли.
• Коррекция дозы: перед началом лечения тщательно оценить интервал QTc. При токсичности 3-й степени по CTCAE или выше либо при удлинении QTc прекратить приём вандетаниба как минимум временно и возобновить его в сниженной дозе после того, как токсичность исчезнет или уменьшится до 1-й степени по CTCAE. Дозу 300 мг можно снизить до 200 мг (две таблетки по 100 мг), а затем при необходимости до 100 мг. Из-за периода полувыведения 19 дней нежелательные реакции, включая удлинённый интервал QTc, могут проходить не сразу, поэтому пациента необходимо должным образом наблюдать.

Дети и подростки (от 5 до 18 лет)

Дозирование основано на площади поверхности тела (ППТ). Пациентам и лицам, осуществляющим уход, необходимо выдать руководство по дозированию и сообщить правильную дозу при первом назначении и после каждой коррекции дозы. Таблица дозирования из SmPC (ППТ, начальная доза, повышение через 8 недель при хорошей переносимости и снижение) выглядит так:

• ППТ от 0,7 до менее 0,9 м²: начало — 100 мг через день; повышение до 100 мг ежедневно; более низкая ступень не указана.
• ППТ от 0,9 до менее 1,2 м²: начало — 100 мг ежедневно; повышение до 7-дневной схемы: 100, 200, 100, 200, 100, 200 и 100 мг; снижение до 100 мг через день.
• ППТ от 1,2 до менее 1,6 м²: начало с 7-дневной схемы (100-200-100-200-100-200-100 мг); повышение до 200 мг ежедневно; снижение до 100 мг ежедневно.
• ППТ 1,6 м² или более: начало — 200 мг ежедневно; повышение до 300 мг ежедневно; снижение до 7-дневной схемы (100-200-100-200-100-200-100 мг).
• Дозы выше 150 мг/м² в педиатрических исследованиях не применялись. Пациент, которому требуется снижение дозы, должен прекратить приём вандетаниба как минимум на неделю, а затем возобновить его в сниженной дозе после полного восстановления.
• При токсичности 3-й степени по CTCAE или выше либо при удлинении QTc прекратить приём как минимум временно и возобновить в сниженной дозе после того, как токсичность исчезнет или уменьшится до 1-й степени. Пациент, получавший повышенную дозу, возобновляет приём с начальной дозы. Если возникает ещё одно такое событие, приём временно прекращают и возобновляют в сниженной дозе; если возникает следующее событие, приём прекращают навсегда.
• Вандетаниб не следует назначать детям младше 5 лет. Опыта применения у детей младше 9 лет с наследственным МРЩЖ нет.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции начальной дозы не требуется; клинические данные у пациентов старше 75 лет ограничены.
• Нарушение функции почек (взрослые): при лёгком нарушении начальную дозу не меняют. При умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до менее 50 мл/мин) начальную дозу следует снизить до 200 мг, хотя безопасность и эффективность дозы 200 мг не установлены; интервал QT необходимо тщательно контролировать. При тяжёлом нарушении (клиренс менее 30 мл/мин) не рекомендуется. Дети: опыта нет; при лёгком нарушении изменений нет, при умеренном нарушении — сниженная доза из педиатрической таблицы, при тяжёлом нарушении не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: не рекомендуется взрослым и детям, поскольку данные ограничены, а безопасность и эффективность не установлены. В SmPC это определяется уровнем билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза выше верхней границы референсного диапазона (не применяется при болезни Жильбера) и уровнем АЛТ, АСТ или ЩФ более чем в 2,5 раза выше этой границы либо более чем в 5,0 раза выше, если врач считает это связанным с метастазами в печень. Фармакокинетические данные, полученные у добровольцев, указывают на отсутствие необходимости менять начальную дозу при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении функции печени.

Пропущенная доза

Принять препарат, как только пациент вспомнит. Если до следующего приёма осталось менее 12 часов, пропущенную дозу не принимать. Ни в коем случае не принимать двойную дозу, чтобы восполнить забытую.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетки

Таблетки вандетаниба можно растворить (диспергировать) в половине стакана негазированной питьевой воды; никакую другую жидкость использовать нельзя. Опустить таблетку в воду, не измельчая, перемешивать до диспергирования (около 10 минут) и сразу выпить полученную дисперсию. Остаток в стакане смешать с половиной стакана воды и тоже выпить. Жидкость можно также вводить через назогастральный зонд или гастростомическую трубку.

Выбор пациентов

Из-за рисков лечение следует ограничивать пациентами, действительно в нём нуждающимися, то есть с симптомным и агрессивным течением заболевания. Одного лишь симптомного заболевания или одного лишь прогрессирующего заболевания недостаточно. Изменения уровней кальцитонина (CTN) и раково-эмбрионального антигена (РЭА), а также объёма опухоли в период динамического наблюдения могут помочь определить оптимальный момент для начала лечения. Польза у пациентов с CTN ниже 500 пг/мл не установлена, поэтому применение у таких пациентов следует тщательно обдумать.

Удлинение интервала QTc и пируэтная тахикардия (torsades de pointes)

• Выраженность эффекта: вандетаниб в дозе 300 мг связан со значительным зависимым от концентрации удлинением QTc (в среднем 28 мс, медиана 35 мс). Первые удлинения чаще всего возникали в первые 3 месяца, но продолжали появляться и позднее, а период полувыведения 19 дней делает это особенно проблематичным. Удлинение QTc более 500 мс наблюдалось у 11 % пациентов в исследовании III фазы и, по-видимому, зависит от дозы. Пируэтная тахикардия (torsades de pointes) и желудочковая тахикардия нечасто отмечались при дозе 300 мг в сутки; при нарушении баланса электролитов риск может быть выше.
• Когда не начинать лечение: лечение нельзя начинать у пациентов, у которых интервал QTc на ЭКГ превышает 480 мс, а вандетаниб не следует назначать пациентам с пируэтной тахикардией (torsades de pointes) в анамнезе. Препарат не изучали у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавним инфарктом миокарда.
• График наблюдения: ЭКГ и определение калия, кальция, магния и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке следует выполнить исходно, через 1, 3, 6 и 12 недель после начала лечения и далее каждые 3 месяца как минимум в течение года. Тот же график применяется после снижения дозы из-за удлинения QTc и после перерыва в приёме более двух недель. ЭКГ и анализы крови следует также выполнять по клиническим показаниям, а частый ЭКГ-контроль QTc необходимо продолжать.
• Электролиты: уровни калия, магния и кальция в сыворотке следует поддерживать в пределах нормы. Дополнительный контроль QTc, электролитов и функции почек необходим особенно при диарее, усилении диареи или обезвоживании, нарушении баланса электролитов и/или нарушении функции почек.
• Если QTc увеличивается: если QTc заметно увеличивается, но остаётся ниже 500 мс, следует обратиться за советом к кардиологу. Пациент с однократным значением QTc 500 мс или более должен прекратить приём вандетаниба. Приём можно возобновить в сниженной дозе после подтверждения того, что QTc вернулся к исходному (до лечения) значению, а нарушение баланса электролитов устранено.
• Другие лекарственные средства, удлиняющие QTc: см. «Лекарственные взаимодействия»; их применение либо противопоказано, либо не рекомендуется.

Руководство для врачей и карта пациента

Все врачи, назначающие Caprelsa, должны быть знакомы с информацией для врачей и руководством по ведению пациентов. Назначающий врач должен обсудить с пациентом риски терапии Caprelsa. Пациенту при каждом назначении выдают карту пациента.

Прочие предостережения

• Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES): нечасто наблюдался при применении вандетаниба в комбинации с химиотерапией, а также при монотерапии вандетанибом. Следует рассматривать его у любого пациента с судорогами, головной болью, нарушениями зрения, спутанностью сознания или изменением психического состояния; МРТ головного мозга необходимо выполнить у любого пациента с судорогами, спутанностью сознания или изменённым психическим статусом.
• Тяжёлые кожные реакции: сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса — Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах при назначении и тщательно наблюдать. При подозрении на любое из этих состояний вандетаниб отменить и направить пациента в специализированное отделение; при подтверждении прекратить приём навсегда и рассмотреть альтернативное лечение. Возникают реакции фотосенсибилизации: на солнце следует носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитные средства. Лёгкие и умеренные кожные реакции можно корректировать симптоматически, а также снижением дозы или перерывом в приёме.
• Диарея: рекомендуются обычные противодиарейные средства; чаще контролировать QTc и электролиты. При тяжёлой диарее (3-й или 4-й степени по CTCAE) вандетаниб отменить до улучшения, затем возобновить в сниженной дозе.
• Кровотечение: соблюдать осторожность у пациентов с метастазами в головной мозг, так как сообщалось о внутричерепном кровоизлиянии.
• Сердечная недостаточность: наблюдалась, в некоторых случаях со смертельным исходом, и после отмены может быть необратимой. Может потребоваться временная или постоянная отмена препарата.
• Артериальная гипертензия: включая гипертонический криз. Контролировать артериальное давление; если его не удаётся контролировать медикаментозно, не возобновлять приём, пока давление не будет под контролем. Может потребоваться снижение дозы.
• Заживление ран: нарушение заживления ран может возникать при применении препаратов, ингибирующих сигнальный путь VEGF. Рассмотреть возможность перерыва в приёме вандетаниба как минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства; решение о возобновлении после крупной операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.
• Остеонекроз: сообщалось о случаях, включая остеонекроз челюсти, некоторые — у пациентов, получавших антирезорбтивную терапию костной ткани. Перед началом лечения и периодически следует проводить осмотр полости рта; пациентов следует проконсультировать по гигиене полости рта. По возможности приостанавливать приём вандетаниба как минимум за 4 недели до планового стоматологического хирургического вмешательства или инвазивных стоматологических процедур, особенно при применении таких средств, как бисфосфонаты, и рассмотреть его отмену при развитии остеонекроза.
• Аневризмы и расслоения артерий: ингибиторы сигнального пути VEGF могут способствовать их развитию как при артериальной гипертензии, так и без неё. Перед началом лечения тщательно оценить риск у пациентов с факторами риска, такими как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.
• Почечная недостаточность: о ней сообщалось; может потребоваться прерывание приёма, коррекция дозы или отмена препарата. Экспозиция повышена при нарушении функции почек (см. «Особые группы пациентов»). Информации о терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, нет.
• Аланинаминотрансфераза: повышения часты. Большинство проходят на фоне продолжающегося лечения, остальные — после перерыва на 1–2 недели; рекомендуется периодический контроль.
• Интерстициальное заболевание лёгких: в некоторых случаях со смертельным исходом. При появлении одышки, кашля и лихорадки прервать приём вандетаниба и незамедлительно провести обследование; при подтверждении интерстициального заболевания лёгких прекратить приём навсегда.
• Индукторы CYP3A4: избегать сильных индукторов (таких как рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенобарбитал).
• Дети: у всех детей и подростков в педиатрическом исследовании на фоне вандетаниба наблюдался линейный рост, однако данных о долгосрочной безопасности у детей нет.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённой детородной функцией и мужчины с сохранённой фертильностью должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум в течение четырёх месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные ограничены. У крыс вандетаниб оказывал значимое влияние на все стадии репродукции самок. Женщину, получающую лечение во время беременности или забеременевшую на фоне лечения, следует предупредить о возможности аномалий развития плода или потери беременности. Беременной женщине лечение следует продолжать, только если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Данных у кормящих женщин нет, но вандетаниб и/или его метаболиты проникают в молоко крыс.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных показывают, что вандетаниб может ухудшать фертильность у самцов и самок. Влияние на репродуктивную функцию у детей неизвестно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось об утомляемости и нечёткости зрения, и пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Таблетки Caprelsa не хранить при температуре выше 30 °C. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПВДХ/алюминия, запечатанных алюминиевой фольгой, по 30 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в упаковке.

4 года.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения МРЩЖ, применения противоопухолевых лекарственных средств и оценки ЭКГ. Таблетки вандетаниба принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Пациенту при каждом назначении выдают карту пациента, а педиатрическим пациентам и лицам, осуществляющим за ними уход, выдают руководство по дозированию.