Tucatinib

O tucatinib é um inibidor reversível, potente e seletivo da tirosina cinase HER2. O HER2 é um recetor de fator de crescimento que está sobre-expresso ou amplificado no cancro da mama HER2-positivo, onde a sua atividade cinase impulsiona os sinais que fazem as células tumorais dividir-se e sobreviver. O bloqueio dessa atividade abranda o crescimento dos tumores dependentes do HER2. O tucatinib é utilizado juntamente com o trastuzumab, um anticorpo contra o HER2, e a capecitabina, um medicamento de quimioterapia.

Mecanismo de ação

• Inibição do HER2: o tucatinib liga-se de forma reversível à tirosina cinase HER2. Em ensaios de sinalização em células, é mais de 1000 vezes mais seletivo para o HER2 do que para o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
• Sinalização a jusante: in vitro, inibe a fosforilação do HER2 e do HER3, o que reduz a sinalização a jusante (incluindo as vias MAPK e AKT) e a proliferação celular, e induz a morte das células tumorais dependentes do HER2.
• Atividade in vivo: inibe o crescimento de tumores dependentes do HER2 em modelos animais.
• Combinação com trastuzumab: a combinação de tucatinib e trastuzumab mostrou uma atividade antitumoral aumentada in vitro e in vivo em comparação com qualquer um dos medicamentos isoladamente.
• Eletrofisiologia cardíaca: doses múltiplas de 300 mg duas vezes por dia não tiveram efeito no intervalo QTc num estudo aprofundado do QT em indivíduos saudáveis.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose única de 300 mg, o tempo mediano até à concentração plasmática máxima é de cerca de 2 horas (intervalo de 1–4 horas). A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 50 e 300 mg. Com 300 mg duas vezes por dia, a AUC acumula 1,7 vezes e a Cmax 1,5 vezes, e o estado estacionário é atingido em cerca de 4 dias. Uma refeição rica em gordura atrasou o pico (de 1,5 para 4 horas) e aumentou a AUC 1,5 vezes sem alterar a Cmax; isto não foi clinicamente relevante, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de cerca de 1670 l; ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 97% a concentrações clinicamente relevantes. O tucatinib atravessa a barreira hematoencefálica, e o principal estudo de eficácia (HER2CLIMB) incluiu doentes com ou sem metástases cerebrais.
• Metabolismo: principalmente pela CYP2C8 e, em menor grau, pela CYP3A e pela aldeído oxidase. O tucatinib é um substrato da P-gp e da BCRP. É um inibidor reversível da CYP2C8, um inibidor dependente do tempo (forte) da CYP3A e um inibidor dos transportadores renais MATE1, MATE2-K e OCT2.
• Eliminação: semivida média geométrica de cerca de 8,5 horas e depuração aparente de 148 l/h após uma dose única de 300 mg em indivíduos saudáveis. A eliminação é predominantemente hepatobiliar e não apreciavelmente renal: num estudo com marcação radioativa, cerca de 86% da dose foi recuperada nas fezes (cerca de 16% disso como tucatinib inalterado) e 4,1% na urina.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose com 65 anos ou mais (não estudado acima dos 80 anos) nem no compromisso renal ligeiro, moderado ou grave, nem no compromisso hepático ligeiro ou moderado; no compromisso hepático grave (Child-Pugh C) recomenda-se uma dose inicial mais baixa (ver Administração e posologia).

O tucatinib é utilizado apenas em combinação com trastuzumab e capecitabina.

• Cancro da mama HER2-positivo: adultos com cancro da mama HER2-positivo localmente avançado ou metastático que receberam pelo menos 2 regimes de tratamento anti-HER2 anteriores, em combinação com trastuzumab e capecitabina.
• Estado do tumor: a indicação aplica-se a tumores HER2-positivos; no principal estudo de eficácia, a sobre-expressão ou amplificação do HER2 foi confirmada por análise em laboratório central.

• Hipersensibilidade ao tucatinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de 431 doentes com cancro da mama HER2-positivo localmente avançado irressecável ou metastático que receberam tucatinib com trastuzumab e capecitabina em dois estudos (HER2CLIMB e ONT-380-005; exposição mediana de 7,4 meses). As reações de grau 3 e 4 mais frequentes (5% ou mais) foram diarreia (13%), ALT aumentada (6%) e AST aumentada (5%).

Muito frequentes (≥1/10): epistaxe; diarreia, náuseas, vómitos, estomatite (um termo agrupado que inclui dor orofaríngea, ulceração da boca e dor oral); erupção cutânea (um termo agrupado que inclui erupção maculopapular e acneiforme, eritema, urticária, eritema palmar e plantar e toxicidade cutânea); artralgia; AST aumentada, ALT aumentada, bilirrubina aumentada no sangue, diminuição de peso.

A tabela do RCM apresenta apenas reações muito frequentes para o tucatinib.

Ocorreram reações adversas graves em 29% dos doentes (diarreia 4%, vómitos 3%, náuseas 2%). As reações adversas levaram à redução da dose em 23% dos doentes (diarreia 6%, ALT aumentada 5%, AST aumentada 4%) e à descontinuação em 6% (diarreia 1%, ALT aumentada 1%).

• Diarreia: ocorreu em 82% dos doentes e foi de grau 3 ou superior em 13%. Dois doentes com diarreia de grau 4 morreram mais tarde, e a diarreia contribuiu para as mortes. O tempo mediano até ao início foi de 12 dias; 81% dos acontecimentos resolveram-se, após uma mediana de 8 dias. O tratamento antidiarreico preventivo não era exigido no estudo.
• Testes hepáticos: ocorreram aumentos da ALT, da AST ou da bilirrubina em 41% dos doentes (grau 3 ou superior em 9%), que levaram à redução da dose em 9% e à descontinuação em 1,5%. O tempo mediano até ao início foi de 37 dias; 84% dos acontecimentos resolveram-se, após uma mediana de 22 dias.
• Creatinina sérica: aumenta em média cerca de 30% no primeiro ciclo porque o tucatinib bloqueia a secreção tubular da creatinina. O aumento mantém-se estável durante o tratamento e reverte após a suspensão, sem efeito na função glomerular.
• Doentes idosos: ocorreram reações adversas graves em 34% dos 82 doentes com 65 anos ou mais, contra 28% nos doentes mais jovens; havia demasiado poucos doentes com 75 anos ou mais (8) para avaliar diferenças.

O tucatinib é metabolizado principalmente pela CYP2C8 e é um substrato da glicoproteína P (P-gp). É também um inibidor forte da CYP3A e um inibidor dos transportadores renais que tratam a metformina e a creatinina. O trastuzumab e a capecitabina têm as suas próprias interações, descritas nos respetivos RCM.

• Indutores fortes da CYP3A e indutores moderados da CYP2C8 (rifampicina, fenitoína, hipericão, carbamazepina): a rifampicina reduziu para metade a exposição ao tucatinib (AUC 0,5 vezes, Cmax 0,6 vezes). Evitar a combinação, uma vez que o tucatinib pode perder atividade.
• Inibidores fortes da CYP2C8 (genfibrozilo): o genfibrozilo aumentou a AUC do tucatinib 3,0 vezes e a Cmax 1,6 vezes. Evitar a combinação; se não puder ser evitada, a dose de tucatinib é reduzida (ver Administração e posologia). Para os inibidores moderados da CYP2C8 não existem dados clínicos, pelo que se deve monitorizar mais de perto a toxicidade do tucatinib.
• Inibidores fortes da CYP3A (itraconazol): a exposição ao tucatinib aumentou apenas 1,3 vezes; não é necessário ajuste da dose.
• Inibidores da bomba de protões (omeprazol): sem interação; sem ajuste da dose.
• Substratos sensíveis da CYP3A: o tucatinib aumentou a exposição ao midazolam 3,0 vezes (Cmax) e 5,7 vezes (AUC). O RCM menciona alfentanilo, avanafilo, buspirona, darifenacina, darunavir, ebastina, everolímus, ibrutinib, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, sinvastatina, sirolímus, tacrolímus, tipranavir, triazolam e vardenafilo como medicamentos cuja exposição pode aumentar. Evitar a combinação quando pequenas alterações na concentração possam causar toxicidade grave ou potencialmente fatal; caso contrário, reduzir a dose do substrato da CYP3A conforme aconselhado no respetivo RCM.
• Substratos da P-gp: a exposição à digoxina aumentou 2,4 vezes (Cmax) e 1,5 vezes (AUC). Considerar a redução da dose dos substratos da P-gp, incluindo os substratos intestinais sensíveis como o dabigatrano, conforme aconselhado nos respetivos RCM, e utilizá-los com precaução quando pequenas alterações na concentração possam causar toxicidade grave ou potencialmente fatal.
• Substratos da CYP2C8: a exposição à repaglinida aumentou 1,7 vezes; sem ajuste da dose.
• Substratos da MATE1/MATE2-K: a exposição à metformina aumentou 1,1 vezes (Cmax) e 1,4 vezes (AUC) porque o tucatinib reduz a sua depuração renal sem afetar a taxa de filtração glomerular; sem ajuste da dose.
• Substratos da CYP2C9: sem interação com a tolbutamida; sem ajuste da dose.
• Creatinina: o tucatinib bloqueia a secreção tubular da creatinina, pelo que a creatinina sérica aumenta sem lesão renal (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: o tucatinib pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem refeição, com cerca de 12 horas de intervalo e à mesma hora todos os dias; não devem ser mastigados, esmagados nem partidos. Podem ser tomados ao mesmo tempo que a capecitabina, e os três medicamentos podem ser administrados por qualquer ordem.

Dose recomendada

• Tucatinib: 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) duas vezes por dia, de forma contínua, com ou sem refeição.
• Capecitabina: 1000 mg/m² por via oral duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de cada ciclo de 21 dias, nos 30 minutos seguintes a uma refeição.
• Trastuzumab: por via intravenosa (8 mg/kg no dia 1, depois 6 mg/kg a cada 21 dias) ou por via subcutânea (600 mg a cada 21 dias).
• O tucatinib continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os RCM do trastuzumab e da capecitabina fornecem mais informações e as modificações da dose para as toxicidades causadas por esses medicamentos.

Reduções da dose

• Dose inicial de 300 mg duas vezes por dia; primeira redução de 250 mg duas vezes por dia; segunda redução de 200 mg duas vezes por dia; terceira redução de 150 mg duas vezes por dia.
• O tucatinib é suspenso definitivamente nos doentes que não toleram 150 mg duas vezes por dia.
• As doses reduzidas são feitas com os comprimidos de 150 mg e de 50 mg.

Modificações da dose por reações adversas

A gravidade é classificada pelos Critérios de Terminologia Comuns para Acontecimentos Adversos do NCI, versão 4.03.

• Diarreia
  • Grau 1 ou 2: sem modificação da dose.
  • Grau 3 sem tratamento antidiarreico: iniciar ou intensificar o tratamento médico adequado, interromper o tucatinib até à recuperação para grau 1 ou inferior e, depois, retomar com a mesma dose.
  • Grau 3 com tratamento antidiarreico: iniciar ou intensificar o tratamento médico adequado, interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior e, depois, retomar com o nível de dose imediatamente inferior.
  • Grau 4: suspender o tucatinib definitivamente.
• ALT, AST ou bilirrubina total aumentadas
  • Bilirrubina de grau 1 (acima do limite superior do normal, LSN, até 1,5 × LSN): sem modificação da dose.
  • Bilirrubina de grau 2 (acima de 1,5 até 3 × LSN): interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior e, depois, retomar com a mesma dose.
  • ALT ou AST de grau 3 (acima de 5 até 20 × LSN) ou bilirrubina de grau 3 (acima de 3 até 10 × LSN): interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior e, depois, retomar com o nível de dose imediatamente inferior.
  • ALT ou AST de grau 4 (acima de 20 × LSN) ou bilirrubina de grau 4 (acima de 10 × LSN): suspender definitivamente.
  • ALT ou AST acima de 3 × LSN juntamente com bilirrubina acima de 2 × LSN: suspender definitivamente.
• Outras reações adversas: grau 1 ou 2, sem modificação da dose; grau 3, interromper até à recuperação para grau 1 ou inferior e, depois, retomar com o nível de dose imediatamente inferior; grau 4, suspender definitivamente.

Com inibidores fortes da CYP2C8

Evitar os inibidores fortes da CYP2C8. Se não for possível evitar um, reduzir a dose inicial de tucatinib para 100 mg duas vezes por dia. Depois de o inibidor ter sido suspenso durante 3 semividas de eliminação, retomar a dose tomada antes de o inibidor ter sido iniciado. Com os inibidores moderados da CYP2C8, a monitorização da toxicidade do tucatinib é intensificada.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose com 65 anos ou mais; o tucatinib não foi investigado acima dos 80 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado; no compromisso grave (Child-Pugh C), a dose inicial recomendada é de 200 mg duas vezes por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida

Se for omitida uma dose, o doente toma a dose seguinte à hora regularmente programada.

Função hepática

Foram notificados aumentos da ALT, da AST e da bilirrubina. A ALT, a AST e a bilirrubina total devem ser monitorizadas a cada três semanas ou conforme clinicamente indicado, e o tratamento é interrompido, reduzido ou suspenso consoante a gravidade.

Diarreia

A diarreia pode ser grave; foram notificados desidratação, hipotensão, lesão renal aguda e morte. Os medicamentos antidiarreicos devem ser administrados conforme clinicamente indicado, e o tratamento é interrompido, reduzido ou suspenso na diarreia de grau 3 ou superior. É necessária uma abordagem médica imediata se a diarreia de grau 2 persistir juntamente com náuseas e/ou vómitos de grau 2 ou superior. Devem ser realizados testes para excluir uma causa infecciosa na diarreia de grau 3 ou 4 e na diarreia de qualquer grau com características complicadoras (desidratação, febre, neutropenia).

Aumento da creatinina sem lesão renal

A creatinina sérica aumenta em média cerca de 30% porque o tucatinib bloqueia o transporte tubular da creatinina, sem afetar a função glomerular. Se não estiver claro se a função renal está comprometida, podem ser considerados marcadores que não dependam da creatinina, como o azoto ureico no sangue, a cistatina C ou uma taxa de filtração glomerular calculada que não se baseie na creatinina.

Toxicidade embriofetal

Com base nos resultados em animais e no seu mecanismo de ação, o tucatinib pode prejudicar o feto. Em coelhas grávidas causou anomalias fetais com exposições maternas semelhantes à exposição clínica com a dose recomendada.

Medicamentos que interagem

O tucatinib é um inibidor forte da CYP3A, pelo que o RCM de qualquer outro medicamento administrado com ele deve ser consultado para aconselhamento sobre inibidores da CYP3A. Os indutores fortes da CYP3A, os indutores moderados da CYP2C8 e os inibidores fortes da CYP2C8 devem ser evitados (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: o estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 1 semana após a última dose. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem também utilizar contraceção eficaz durante esse período.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O tucatinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher o exija. Se uma doente engravidar durante o tratamento, o potencial perigo para o feto deve ser-lhe explicado.
• Amamentação: desconhece-se se o tucatinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o recém-nascido ou lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e pode ser retomada 1 semana após o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade; os resultados em animais sugerem que o tucatinib pode comprometer a fertilidade em mulheres com potencial reprodutivo.
• O trastuzumab e a capecitabina têm as suas próprias recomendações sobre gravidez e amamentação nos respetivos RCM.

Sódio e potássio

Cada dose de 300 mg contém 55,3 mg de sódio (cerca de 2,75% da ingestão alimentar máxima diária recomendada para um adulto) e 60,6 mg de potássio. O teor de potássio deve ser tido em conta nos doentes com função renal comprometida ou com uma dieta controlada pobre em potássio.

Efeitos sobre a condução

O tucatinib tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O estado clínico do doente deve ser considerado ao avaliar a capacidade de realizar tarefas que exijam discernimento ou capacidades motoras ou cognitivas.

Os comprimidos de Tukysa não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de OPA/ALU/PVC selados com folha de alumínio: comprimidos de 50 mg em embalagens de 88 (11 blisters de 8) e comprimidos de 150 mg em embalagens de 84 (21 blisters de 4); podem não ser comercializadas todas as apresentações. Como com todos os medicamentos, manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O tucatinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.