Tucatinib

Tucatinib è un inibitore reversibile, potente e selettivo della tirosin-chinasi HER2. HER2 è un recettore del fattore di crescita sovraespresso o amplificato nel carcinoma mammario HER2-positivo, in cui la sua attività chinasica guida i segnali che fanno dividere e sopravvivere le cellule tumorali. Il blocco di tale attività rallenta la crescita dei tumori guidati da HER2. Tucatinib viene usato insieme a trastuzumab, un anticorpo diretto contro HER2, e a capecitabina, un medicinale chemioterapico.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di HER2: tucatinib si lega in modo reversibile alla tirosin-chinasi HER2. In saggi cellulari di segnalazione è oltre 1.000 volte più selettivo per HER2 che per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
• Segnalazione a valle: in vitro inibisce la fosforilazione di HER2 e HER3, il che riduce la segnalazione a valle (comprese le vie MAPK e AKT) e la proliferazione cellulare, e induce la morte delle cellule tumorali guidate da HER2.
• Attività in vivo: inibisce la crescita dei tumori guidati da HER2 in modelli animali.
• Associazione con trastuzumab: l’associazione di tucatinib e trastuzumab ha mostrato un’attività antitumorale potenziata in vitro e in vivo rispetto a ciascuno dei due medicinali da solo.
• Elettrofisiologia cardiaca: dosi multiple di 300 mg due volte al giorno non hanno avuto alcun effetto sull’intervallo QTc in uno studio approfondito sul QT in soggetti sani.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola dose di 300 mg il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica è di circa 2 ore (intervallo 1–4 ore). L’esposizione aumenta in modo proporzionale alla dose tra 50 e 300 mg. Con 300 mg due volte al giorno, l’AUC si accumula di 1,7 volte e la Cmax di 1,5 volte, e lo stato stazionario viene raggiunto in circa 4 giorni. Un pasto ricco di grassi ha ritardato il picco (da 1,5 a 4 ore) e aumentato l’AUC di 1,5 volte senza modificare la Cmax; ciò non è risultato clinicamente significativo, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di circa 1.670 l; legame alle proteine plasmatiche di circa il 97% a concentrazioni clinicamente rilevanti. Tucatinib attraversa la barriera ematoencefalica, e lo studio principale di efficacia (HER2CLIMB) ha arruolato pazienti con o senza metastasi cerebrali.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP2C8 e, in misura minore, del CYP3A e dell’aldeide ossidasi. Tucatinib è un substrato di P-gp e BCRP. È un inibitore reversibile del CYP2C8, un inibitore tempo-dipendente (forte) del CYP3A e un inibitore dei trasportatori renali MATE1, MATE2-K e OCT2.
• Eliminazione: emivita media geometrica di circa 8,5 ore e clearance apparente di 148 l/h dopo una singola dose di 300 mg in soggetti sani. L’eliminazione è prevalentemente epatobiliare e non apprezzabilmente renale: in uno studio con radiomarcatura circa l’86% della dose è stato recuperato nelle feci (circa il 16% di questo come tucatinib immodificato) e il 4,1% nelle urine.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose a 65 anni o più (non studiato oltre gli 80 anni) né in caso di compromissione renale lieve, moderata o grave, né in caso di compromissione epatica lieve o moderata; in caso di compromissione epatica grave (Child-Pugh C) si raccomanda una dose iniziale più bassa (vedere Somministrazione e posologia).

Tucatinib viene usato solo in associazione con trastuzumab e capecitabina.

• Carcinoma mammario HER2-positivo: adulti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto almeno 2 precedenti regimi di trattamento anti-HER2, in associazione con trastuzumab e capecitabina.
• Stato del tumore: l’indicazione si applica ai tumori HER2-positivi; nello studio principale di efficacia, la sovraespressione o l’amplificazione di HER2 è stata confermata da un’analisi in laboratorio centralizzato.

• Ipersensibilità a tucatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 431 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico che hanno ricevuto tucatinib con trastuzumab e capecitabina in due studi (HER2CLIMB e ONT-380-005; esposizione mediana 7,4 mesi). Le reazioni di grado 3 e 4 più frequenti (5% o più) sono state diarrea (13%), aumento dell’ALT (6%) e aumento dell’AST (5%).

Molto comuni (≥1/10): epistassi; diarrea, nausea, vomito, stomatite (termine raggruppato che comprende dolore orofaringeo, ulcerazione della bocca e dolore orale); eruzione cutanea (termine raggruppato che comprende eruzione maculo-papulare e acneiforme, eritema, orticaria, eritema palmare e plantare e tossicità cutanea); artralgia; aumento dell’AST, aumento dell’ALT, aumento della bilirubina ematica, diminuzione del peso.

La tabella dell’RCP elenca per tucatinib solo reazioni molto comuni.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 29% dei pazienti (diarrea 4%, vomito 3%, nausea 2%). Le reazioni avverse hanno portato a una riduzione della dose nel 23% dei pazienti (diarrea 6%, aumento dell’ALT 5%, aumento dell’AST 4%) e alla sospensione nel 6% (diarrea 1%, aumento dell’ALT 1%).

• Diarrea: si è verificata nell’82% dei pazienti ed è stata di grado 3 o superiore nel 13%. Due pazienti con diarrea di grado 4 sono poi deceduti, e la diarrea ha contribuito ai decessi. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 12 giorni; l’81% degli eventi si è risolto, dopo una mediana di 8 giorni. Nello studio non era richiesto un trattamento antidiarroico preventivo.
• Test epatici: aumenti di ALT, AST o bilirubina si sono verificati nel 41% dei pazienti (grado 3 o superiore nel 9%), hanno portato a una riduzione della dose nel 9% e alla sospensione nell’1,5%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 37 giorni; l’84% degli eventi si è risolto, dopo una mediana di 22 giorni.
• Creatinina sierica: aumenta in media di circa il 30% entro il primo ciclo perché tucatinib blocca la secrezione tubulare della creatinina. L’aumento resta stabile durante il trattamento e si inverte dopo la sospensione, senza effetti sulla funzione glomerulare.
• Pazienti anziani: reazioni avverse gravi si sono verificate nel 34% degli 82 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, contro il 28% dei pazienti più giovani; i pazienti di 75 anni o più erano troppo pochi (8) per valutare le differenze.

Tucatinib è metabolizzato principalmente dal CYP2C8 ed è un substrato della glicoproteina P (P-gp). È inoltre un forte inibitore del CYP3A e un inibitore dei trasportatori renali che gestiscono metformina e creatinina. Trastuzumab e capecitabina hanno interazioni proprie, descritte nei rispettivi RCP.

• Forti induttori del CYP3A e induttori moderati del CYP2C8 (rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni, carbamazepina): la rifampicina ha dimezzato l’esposizione a tucatinib (AUC 0,5 volte, Cmax 0,6 volte). Evitare l’associazione, poiché tucatinib può perdere attività.
• Forti inibitori del CYP2C8 (gemfibrozil): gemfibrozil ha aumentato l’AUC di tucatinib di 3,0 volte e la Cmax di 1,6 volte. Evitare l’associazione; se non è evitabile, la dose di tucatinib viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia). Per gli inibitori moderati del CYP2C8 non esistono dati clinici, per cui occorre monitorare più attentamente la tossicità di tucatinib.
• Forti inibitori del CYP3A (itraconazolo): l’esposizione a tucatinib è aumentata solo di 1,3 volte; non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Inibitori della pompa protonica (omeprazolo): nessuna interazione; nessun aggiustamento della dose.
• Substrati sensibili del CYP3A: tucatinib ha aumentato l’esposizione a midazolam di 3,0 volte (Cmax) e di 5,7 volte (AUC). L’RCP cita alfentanil, avanafil, buspirone, darifenacina, darunavir, ebastina, everolimus, ibrutinib, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam e vardenafil come medicinali la cui esposizione può aumentare. Evitare l’associazione quando piccole variazioni di concentrazione potrebbero causare tossicità grave o potenzialmente letale; altrimenti ridurre la dose del substrato del CYP3A come indicato dal suo RCP.
• Substrati della P-gp: l’esposizione a digossina è aumentata di 2,4 volte (Cmax) e di 1,5 volte (AUC). Valutare la riduzione della dose dei substrati della P-gp, inclusi i substrati intestinali sensibili come dabigatran, come indicato dal loro RCP, e usarli con cautela quando piccole variazioni di concentrazione potrebbero causare tossicità grave o potenzialmente letale.
• Substrati del CYP2C8: l’esposizione a repaglinide è aumentata di 1,7 volte; nessun aggiustamento della dose.
• Substrati di MATE1/MATE2-K: l’esposizione a metformina è aumentata di 1,1 volte (Cmax) e di 1,4 volte (AUC) perché tucatinib ne riduce la clearance renale senza influire sulla velocità di filtrazione glomerulare; nessun aggiustamento della dose.
• Substrati del CYP2C9: nessuna interazione con tolbutamide; nessun aggiustamento della dose.
• Creatinina: tucatinib blocca la secrezione tubulare della creatinina, per cui la creatinina sierica aumenta senza danno renale (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: tucatinib può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse vengono deglutite intere, con o senza un pasto, a distanza di circa 12 ore l’una dall’altra e alla stessa ora ogni giorno; non devono essere masticate, frantumate o divise. Possono essere assunte contemporaneamente a capecitabina, e i tre medicinali possono essere somministrati in qualsiasi ordine.

Dose raccomandata

• Tucatinib: 300 mg (due compresse da 150 mg) due volte al giorno, in modo continuativo, con o senza un pasto.
• Capecitabina: 1.000 mg/m² per via orale due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di ogni ciclo di 21 giorni, entro 30 minuti dopo un pasto.
• Trastuzumab: per via endovenosa (8 mg/kg il giorno 1, poi 6 mg/kg ogni 21 giorni) oppure per via sottocutanea (600 mg ogni 21 giorni).
• Tucatinib prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Gli RCP di trastuzumab e capecitabina forniscono ulteriori informazioni e le modifiche della dose per le tossicità causate da tali medicinali.

Riduzioni della dose

• Dose iniziale 300 mg due volte al giorno; prima riduzione 250 mg due volte al giorno; seconda riduzione 200 mg due volte al giorno; terza riduzione 150 mg due volte al giorno.
• Tucatinib viene sospeso definitivamente nei pazienti che non tollerano 150 mg due volte al giorno.
• Le dosi ridotte si ottengono con le compresse da 150 mg e da 50 mg.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

La gravità è classificata secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del NCI, versione 4.03.

• Diarrea
  • Grado 1 o 2: nessuna modifica della dose.
  • Grado 3 senza trattamento antidiarroico: iniziare o intensificare un’appropriata terapia medica, interrompere tucatinib fino al recupero al grado 1 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose.
  • Grado 3 con trattamento antidiarroico: iniziare o intensificare un’appropriata terapia medica, interrompere fino al recupero al grado 1 o inferiore, quindi riprendere al livello di dose inferiore successivo.
  • Grado 4: sospendere definitivamente tucatinib.
• Aumento di ALT, AST o bilirubina totale
  • Bilirubina di grado 1 (superiore al limite superiore della norma, ULN, fino a 1,5 × ULN): nessuna modifica della dose.
  • Bilirubina di grado 2 (superiore a 1,5 fino a 3 × ULN): interrompere fino al recupero al grado 1 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose.
  • ALT o AST di grado 3 (superiore a 5 fino a 20 × ULN) o bilirubina di grado 3 (superiore a 3 fino a 10 × ULN): interrompere fino al recupero al grado 1 o inferiore, quindi riprendere al livello di dose inferiore successivo.
  • ALT o AST di grado 4 (superiore a 20 × ULN) o bilirubina di grado 4 (superiore a 10 × ULN): sospendere definitivamente.
  • ALT o AST superiore a 3 × ULN insieme a bilirubina superiore a 2 × ULN: sospendere definitivamente.
• Altre reazioni avverse: grado 1 o 2, nessuna modifica della dose; grado 3, interrompere fino al recupero al grado 1 o inferiore, quindi riprendere al livello di dose inferiore successivo; grado 4, sospendere definitivamente.

Con forti inibitori del CYP2C8

Evitare i forti inibitori del CYP2C8. Se non è possibile evitarne uno, ridurre la dose iniziale di tucatinib a 100 mg due volte al giorno. Dopo che l’inibitore è stato sospeso per 3 emivite di eliminazione, riprendere la dose assunta prima dell’inizio dell’inibitore. Con gli inibitori moderati del CYP2C8 il monitoraggio della tossicità di tucatinib viene intensificato.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più; tucatinib non è stato studiato oltre gli 80 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve, moderata o grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata; in caso di compromissione grave (Child-Pugh C) la dose iniziale raccomandata è di 200 mg due volte al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, il paziente assume la dose successiva all’ora prevista regolarmente.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati aumenti di ALT, AST e bilirubina. ALT, AST e bilirubina totale devono essere monitorate ogni tre settimane o secondo indicazione clinica, e il trattamento viene interrotto, ridotto o sospeso in base alla gravità.

Diarrea

La diarrea può essere grave; sono stati segnalati disidratazione, ipotensione, danno renale acuto e decesso. I medicinali antidiarroici devono essere somministrati secondo indicazione clinica, e il trattamento viene interrotto, ridotto o sospeso in caso di diarrea di grado 3 o superiore. È necessaria una tempestiva gestione medica se la diarrea di grado 2 persiste insieme a nausea e/o vomito di grado 2 o superiore. Devono essere eseguiti test per escludere una causa infettiva in caso di diarrea di grado 3 o 4 e in caso di diarrea di qualsiasi grado con caratteristiche complicanti (disidratazione, febbre, neutropenia).

Aumento della creatinina senza danno renale

La creatinina sierica aumenta in media di circa il 30% perché tucatinib blocca il trasporto tubulare della creatinina, senza influire sulla funzione glomerulare. Se non è chiaro se la funzione renale sia compromessa, si possono considerare marcatori che non dipendono dalla creatinina, come l’azoto ureico ematico, la cistatina C o una velocità di filtrazione glomerulare calcolata non basata sulla creatinina.

Tossicità embriofetale

Sulla base dei dati sugli animali e del suo meccanismo d’azione, tucatinib può causare danni al feto. Nelle coniglie gravide ha causato anomalie fetali a esposizioni materne simili all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

Medicinali che interagiscono

Tucatinib è un forte inibitore del CYP3A, per cui l’RCP di qualsiasi altro medicinale somministrato con esso deve essere consultato per le indicazioni sugli inibitori del CYP3A. I forti induttori del CYP3A, gli induttori moderati del CYP2C8 e i forti inibitori del CYP2C8 devono essere evitati (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose. Anche i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante tale periodo.
• Gravidanza: non esistono dati in donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Tucatinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna lo richiedano. Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento, deve esserle spiegato il potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se tucatinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno, e non si può escludere un rischio per il neonato o il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e può essere ripreso 1 settimana dopo il trattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità; i dati sugli animali suggeriscono che tucatinib possa compromettere la fertilità nelle donne in età fertile.
• Trastuzumab e capecitabina hanno proprie raccomandazioni su gravidanza e allattamento nei rispettivi RCP.

Sodio e potassio

Ogni dose da 300 mg contiene 55,3 mg di sodio (circa il 2,75% dell’assunzione alimentare massima giornaliera raccomandata per un adulto) e 60,6 mg di potassio. Il contenuto di potassio deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con funzionalità renale compromessa o che seguono una dieta controllata a basso contenuto di potassio.

Effetti sulla guida

Tucatinib non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Lo stato clinico del paziente deve essere considerato nel valutare la capacità di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio, abilità motorie o cognitive.

Le compresse di Tukysa non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister OPA/ALU/PVC sigillati con un foglio di alluminio: compresse da 50 mg in astucci da 88 (11 blister da 8) e compresse da 150 mg in astucci da 84 (21 blister da 4); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Come per tutti i medicinali, tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa (Allegato II B) di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Tucatinib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.