Tucatinib

Le tucatinib est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif de la tyrosine kinase HER2. HER2 est un récepteur de facteur de croissance surexprimé ou amplifié dans le cancer du sein HER2-positif, où son activité kinase entraîne les signaux qui font se diviser et survivre les cellules tumorales. Le blocage de cette activité ralentit la croissance des tumeurs dépendantes de HER2. Le tucatinib est utilisé avec le trastuzumab, un anticorps dirigé contre HER2, et la capécitabine, un médicament de chimiothérapie.

Mécanisme d’action

• Inhibition de HER2 : le tucatinib se lie de façon réversible à la tyrosine kinase HER2. Dans des tests de signalisation cellulaire, il est plus de 1 000 fois plus sélectif pour HER2 que pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
• Signalisation en aval : in vitro, il inhibe la phosphorylation de HER2 et de HER3, ce qui réduit la signalisation en aval (notamment les voies MAPK et AKT) et la prolifération cellulaire, et il induit la mort des cellules tumorales dépendantes de HER2.
• Activité in vivo : il inhibe la croissance des tumeurs dépendantes de HER2 dans des modèles animaux.
• Association au trastuzumab : l’association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité antitumorale renforcée in vitro et in vivo par rapport à chacun des deux médicaments seul.
• Électrophysiologie cardiaque : des doses multiples de 300 mg deux fois par jour n’ont eu aucun effet sur l’intervalle QTc dans une étude approfondie du QT chez des sujets sains.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 300 mg, le temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale est d’environ 2 heures (intervalle : 1–4 heures). L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 50 et 300 mg. Avec 300 mg deux fois par jour, l’ASC s’accumule d’un facteur 1,7 et la Cmax d’un facteur 1,5, et l’état d’équilibre est atteint en 4 jours environ. Un repas riche en graisses a retardé le pic (de 1,5 à 4 heures) et augmenté l’ASC d’un facteur 1,5 sans modifier la Cmax ; cela n’a pas été cliniquement significatif, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : volume de distribution apparent d’environ 1 670 l ; liaison aux protéines plasmatiques d’environ 97 % à des concentrations cliniquement pertinentes. Le tucatinib traverse la barrière hémato-encéphalique, et l’étude principale d’efficacité (HER2CLIMB) a inclus des patients avec ou sans métastases cérébrales.
• Métabolisme : principalement par le CYP2C8, et dans une moindre mesure par le CYP3A et l’aldéhyde oxydase. Le tucatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. C’est un inhibiteur réversible du CYP2C8, un inhibiteur temps-dépendant (puissant) du CYP3A et un inhibiteur des transporteurs rénaux MATE1, MATE2-K et OCT2.
• Élimination : demi-vie moyenne géométrique d’environ 8,5 heures et clairance apparente de 148 l/h après une dose unique de 300 mg chez des sujets sains. L’élimination est essentiellement hépatobiliaire et non appréciablement rénale : dans une étude avec marquage radioactif, environ 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces (dont environ 16 % sous forme de tucatinib inchangé) et 4,1 % dans les urines.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est nécessaire à partir de 65 ans (non étudié au-delà de 80 ans), ni en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée ; en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), une dose initiale plus faible est recommandée (voir Administration et posologie).

Le tucatinib est utilisé uniquement en association avec le trastuzumab et la capécitabine.

• Cancer du sein HER2-positif : adultes atteints d’un cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique ayant reçu au moins 2 traitements anti-HER2 antérieurs, en association avec le trastuzumab et la capécitabine.
• Statut tumoral : l’indication s’applique aux tumeurs HER2-positives ; dans l’étude principale d’efficacité, la surexpression ou l’amplification de HER2 a été confirmée par une analyse en laboratoire central.

• Hypersensibilité au tucatinib ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 431 patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif localement avancé non résécable ou métastatique ayant reçu le tucatinib avec le trastuzumab et la capécitabine dans deux études (HER2CLIMB et ONT-380-005 ; durée médiane d’exposition 7,4 mois). Les réactions de grade 3 et 4 les plus fréquentes (5 % ou plus) étaient la diarrhée (13 %), l’élévation de l’ALAT (6 %) et l’élévation de l’ASAT (5 %).

Très fréquents (≥1/10) : épistaxis ; diarrhée, nausées, vomissements, stomatite (terme regroupé incluant douleur oropharyngée, ulcération buccale et douleur buccale) ; éruption cutanée (terme regroupé incluant éruption maculo-papuleuse et acnéiforme, érythème, urticaire, érythème palmaire et plantaire et toxicité cutanée) ; arthralgie ; augmentation de l’ASAT, augmentation de l’ALAT, augmentation de la bilirubine sanguine, perte de poids.

Le tableau du RCP ne répertorie que des réactions très fréquentes pour le tucatinib.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 29 % des patients (diarrhée 4 %, vomissements 3 %, nausées 2 %). Les effets indésirables ont conduit à une réduction de dose chez 23 % des patients (diarrhée 6 %, élévation de l’ALAT 5 %, élévation de l’ASAT 4 %) et à l’arrêt du traitement chez 6 % (diarrhée 1 %, élévation de l’ALAT 1 %).

• Diarrhée : survenue chez 82 % des patients, de grade 3 ou supérieur chez 13 %. Deux patients présentant une diarrhée de grade 4 sont décédés par la suite, et la diarrhée a contribué à ces décès. Le délai médian d’apparition était de 12 jours ; 81 % des événements se sont résolus, après une médiane de 8 jours. Un traitement antidiarrhéique préventif n’était pas exigé dans l’étude.
• Tests hépatiques : des augmentations de l’ALAT, de l’ASAT ou de la bilirubine sont survenues chez 41 % des patients (grade 3 ou supérieur chez 9 %), ont conduit à une réduction de dose chez 9 % et à l’arrêt du traitement chez 1,5 %. Le délai médian d’apparition était de 37 jours ; 84 % des événements se sont résolus, après une médiane de 22 jours.
• Créatinine sérique : augmente en moyenne d’environ 30 % au cours du premier cycle parce que le tucatinib bloque la sécrétion tubulaire de la créatinine. L’augmentation reste stable pendant le traitement et disparaît à l’arrêt, sans effet sur la fonction glomérulaire.
• Patients âgés : des effets indésirables graves sont survenus chez 34 % des 82 patients âgés de 65 ans ou plus, contre 28 % chez les patients plus jeunes ; trop peu de patients avaient 75 ans ou plus (8) pour juger des différences.

Le tucatinib est métabolisé principalement par le CYP2C8 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). C’est aussi un inhibiteur puissant du CYP3A et un inhibiteur des transporteurs rénaux qui prennent en charge la metformine et la créatinine. Le trastuzumab et la capécitabine ont leurs propres interactions, décrites dans leurs RCP.

• Inducteurs puissants du CYP3A et inducteurs modérés du CYP2C8 (rifampicine, phénytoïne, millepertuis, carbamazépine) : la rifampicine a réduit de moitié l’exposition au tucatinib (ASC multipliée par 0,5, Cmax multipliée par 0,6). Éviter l’association, car le tucatinib peut perdre son activité.
• Inhibiteurs puissants du CYP2C8 (gemfibrozil) : le gemfibrozil a augmenté l’ASC du tucatinib d’un facteur 3,0 et la Cmax d’un facteur 1,6. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, la dose de tucatinib est réduite (voir Administration et posologie). Pour les inhibiteurs modérés du CYP2C8, il n’existe pas de données cliniques ; il faut donc surveiller plus étroitement la toxicité du tucatinib.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole) : l’exposition au tucatinib n’a augmenté que d’un facteur 1,3 ; aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• Inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) : pas d’interaction ; pas d’ajustement posologique.
• Substrats sensibles du CYP3A : le tucatinib a augmenté l’exposition au midazolam d’un facteur 3,0 (Cmax) et 5,7 (ASC). Le RCP cite l’alfentanil, l’avanafil, la buspirone, la darifénacine, le darunavir, l’ébastine, l’évérolimus, l’ibrutinib, le lomitapide, la lovastatine, le midazolam, le naloxégol, le saquinavir, la simvastatine, le sirolimus, le tacrolimus, le tipranavir, le triazolam et le vardénafil comme médicaments dont l’exposition peut augmenter. Éviter l’association lorsque de faibles variations de concentration pourraient entraîner une toxicité grave ou mettant la vie en danger ; sinon, réduire la dose du substrat du CYP3A comme le recommande son propre RCP.
• Substrats de la P-gp : l’exposition à la digoxine a augmenté d’un facteur 2,4 (Cmax) et 1,5 (ASC). Envisager de réduire la dose des substrats de la P-gp, y compris des substrats intestinaux sensibles tels que le dabigatran, comme le recommande leur propre RCP, et les utiliser avec prudence lorsque de faibles variations de concentration pourraient entraîner une toxicité grave ou mettant la vie en danger.
• Substrats du CYP2C8 : l’exposition au répaglinide a augmenté d’un facteur 1,7 ; pas d’ajustement posologique.
• Substrats de MATE1/MATE2-K : l’exposition à la metformine a augmenté d’un facteur 1,1 (Cmax) et 1,4 (ASC) parce que le tucatinib réduit sa clairance rénale sans affecter le débit de filtration glomérulaire ; pas d’ajustement posologique.
• Substrats du CYP2C9 : pas d’interaction avec le tolbutamide ; pas d’ajustement posologique.
• Créatinine : le tucatinib bloque la sécrétion tubulaire de la créatinine, de sorte que la créatinine sérique augmente sans atteinte rénale (voir Précautions particulières).
• Aliments : le tucatinib peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés sont avalés entiers, pendant ou en dehors d’un repas, à environ 12 heures d’intervalle et à la même heure chaque jour ; ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés. Ils peuvent être pris en même temps que la capécitabine, et les trois médicaments peuvent être administrés dans n’importe quel ordre.

Dose recommandée

• Tucatinib : 300 mg (deux comprimés de 150 mg) deux fois par jour, en continu, pendant ou en dehors d’un repas.
• Capécitabine : 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, dans les 30 minutes suivant un repas.
• Trastuzumab : soit par voie intraveineuse (8 mg/kg au jour 1, puis 6 mg/kg tous les 21 jours), soit par voie sous-cutanée (600 mg tous les 21 jours).
• Le tucatinib est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les RCP du trastuzumab et de la capécitabine donnent des informations complémentaires et les modifications de dose en cas de toxicités dues à ces médicaments.

Réductions de dose

• Dose initiale 300 mg deux fois par jour ; première réduction 250 mg deux fois par jour ; deuxième réduction 200 mg deux fois par jour ; troisième réduction 150 mg deux fois par jour.
• Le tucatinib est arrêté définitivement chez les patients qui ne tolèrent pas 150 mg deux fois par jour.
• Les doses réduites sont obtenues avec les comprimés de 150 mg et de 50 mg.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

La sévérité est classée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI, version 4.03.

• Diarrhée
  • Grade 1 ou 2 : aucune modification de dose.
  • Grade 3 sans traitement antidiarrhéique : instaurer ou intensifier un traitement médical approprié, interrompre le tucatinib jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à la même dose.
  • Grade 3 avec traitement antidiarrhéique : instaurer ou intensifier un traitement médical approprié, interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.
  • Grade 4 : arrêter définitivement le tucatinib.
• Élévation de l’ALAT, de l’ASAT ou de la bilirubine totale
  • Bilirubine de grade 1 (au-dessus de la limite supérieure de la normale, LSN, jusqu’à 1,5 × LSN) : aucune modification de dose.
  • Bilirubine de grade 2 (au-dessus de 1,5 jusqu’à 3 × LSN) : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à la même dose.
  • ALAT ou ASAT de grade 3 (au-dessus de 5 jusqu’à 20 × LSN) ou bilirubine de grade 3 (au-dessus de 3 jusqu’à 10 × LSN) : interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur.
  • ALAT ou ASAT de grade 4 (au-dessus de 20 × LSN) ou bilirubine de grade 4 (au-dessus de 10 × LSN) : arrêter définitivement.
  • ALAT ou ASAT au-dessus de 3 × LSN avec bilirubine au-dessus de 2 × LSN : arrêter définitivement.
• Autres effets indésirables : grade 1 ou 2, aucune modification de dose ; grade 3, interrompre jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, puis reprendre au niveau de dose immédiatement inférieur ; grade 4, arrêter définitivement.

Avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8

Éviter les inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si l’un d’eux ne peut pas être évité, réduire la dose initiale de tucatinib à 100 mg deux fois par jour. Après l’arrêt de l’inhibiteur pendant 3 demi-vies d’élimination, reprendre la dose prise avant le début de l’inhibiteur. Avec les inhibiteurs modérés du CYP2C8, la surveillance de la toxicité du tucatinib est renforcée.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique à partir de 65 ans ; le tucatinib n’a pas été étudié au-delà de 80 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère ou modérée ; en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée est de 200 mg deux fois par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, le patient prend la dose suivante à l’heure habituellement prévue.

Fonction hépatique

Des augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine ont été rapportées. L’ALAT, l’ASAT et la bilirubine totale doivent être surveillées toutes les trois semaines ou selon les indications cliniques, et le traitement est interrompu, réduit ou arrêté selon la sévérité.

Diarrhée

La diarrhée peut être sévère ; des cas de déshydratation, d’hypotension, d’insuffisance rénale aiguë et de décès ont été rapportés. Des antidiarrhéiques doivent être administrés selon les indications cliniques, et le traitement est interrompu, réduit ou arrêté en cas de diarrhée de grade 3 ou supérieur. Une prise en charge médicale rapide est nécessaire si une diarrhée de grade 2 persiste avec des nausées et/ou vomissements de grade 2 ou supérieur. Des examens visant à exclure une cause infectieuse doivent être réalisés en cas de diarrhée de grade 3 ou 4, et en cas de diarrhée de tout grade avec des éléments de complication (déshydratation, fièvre, neutropénie).

Élévation de la créatinine sans atteinte rénale

La créatinine sérique augmente en moyenne d’environ 30 % parce que le tucatinib bloque le transport tubulaire de la créatinine, sans affecter la fonction glomérulaire. S’il n’est pas clair que la fonction rénale soit altérée, des marqueurs qui ne reposent pas sur la créatinine, tels que l’azote uréique sanguin, la cystatine C ou un débit de filtration glomérulaire calculé qui n’est pas basé sur la créatinine, peuvent être envisagés.

Toxicité embryo-fœtale

D’après les observations chez l’animal et son mécanisme d’action, le tucatinib peut nuire au fœtus. Chez la lapine gestante, il a provoqué des anomalies fœtales à des expositions maternelles similaires à l’exposition clinique à la dose recommandée.

Médicaments qui interagissent

Le tucatinib est un inhibiteur puissant du CYP3A ; le RCP de tout autre médicament administré avec lui doit donc être consulté pour connaître les recommandations relatives aux inhibiteurs du CYP3A. Les inducteurs puissants du CYP3A, les inducteurs modérés du CYP2C8 et les inhibiteurs puissants du CYP2C8 doivent être évités (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent également utiliser une contraception efficace pendant cette période.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Le tucatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme l’exige. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement, le danger potentiel pour le fœtus doit lui être expliqué.
• Allaitement : on ne sait pas si le tucatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et peut être repris 1 semaine après le traitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée ; les observations chez l’animal suggèrent que le tucatinib peut altérer la fertilité chez les femmes en âge de procréer.
• Le trastuzumab et la capécitabine ont leurs propres recommandations sur la grossesse et l’allaitement dans leurs RCP.

Sodium et potassium

Chaque dose de 300 mg contient 55,3 mg de sodium (environ 2,75 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un adulte) et 60,6 mg de potassium. La teneur en potassium doit être prise en compte chez les patients ayant une fonction rénale altérée ou suivant un régime pauvre en potassium contrôlé.

Effet sur la conduite

Le tucatinib n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient doit être pris en compte pour évaluer l’aptitude à accomplir des tâches nécessitant du jugement, des habiletés motrices ou cognitives.

Les comprimés de Tukysa ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes OPA/ALU/PVC scellées avec une feuille d’aluminium : comprimés de 50 mg en boîtes de 88 (11 plaquettes de 8) et comprimés de 150 mg en boîtes de 84 (21 plaquettes de 4) ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Comme pour tous les médicaments, tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (Annexe II B) d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le tucatinib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.