Тукатиниб

Тукатиниб — обратимый, мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы HER2. HER2 — рецептор фактора роста, гиперэкспрессия или амплификация которого отмечается при HER2-положительном раке молочной железы; его киназная активность запускает сигналы, благодаря которым опухолевые клетки делятся и выживают. Блокирование этой активности замедляет рост HER2-зависимых опухолей. Тукатиниб применяют вместе с трастузумабом — антителом к HER2 — и капецитабином — химиотерапевтическим препаратом.

Механизм действия

• Ингибирование HER2: тукатиниб обратимо связывается с тирозинкиназой HER2. В клеточных тестах сигнальной передачи он более чем в 1 000 раз селективнее в отношении HER2, чем в отношении рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
• Нижестоящие сигнальные пути: in vitro он ингибирует фосфорилирование HER2 и HER3, что снижает активность нижестоящих сигнальных путей (включая пути MAPK и AKT) и пролиферацию клеток, а также вызывает гибель HER2-зависимых опухолевых клеток.
• Активность in vivo: он ингибирует рост HER2-зависимых опухолей на животных моделях.
• Комбинация с трастузумабом: комбинация тукатиниба и трастузумаба показала усиленную противоопухолевую активность in vitro и in vivo по сравнению с каждым из этих препаратов в отдельности.
• Электрофизиология сердца: многократные дозы 300 мг два раза в сутки не влияли на интервал QTc в тщательном исследовании QT у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной дозы 300 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме составляет около 2 часов (диапазон 1–4 часа). Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 300 мг. При приёме 300 мг два раза в сутки AUC накапливается в 1,7 раза, а Cmax — в 1,5 раза, равновесное состояние достигается примерно через 4 дня. Жирная пища задерживала пик (с 1,5 до 4 часов) и повышала AUC в 1,5 раза, не меняя Cmax; это не имело клинического значения, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: кажущийся объём распределения около 1 670 л; связывание с белками плазмы около 97 % при клинически значимых концентрациях. Тукатиниб проникает через гематоэнцефалический барьер, а в основное исследование эффективности (HER2CLIMB) включали пациентов с метастазами в головной мозг и без них.
• Метаболизм: в основном через CYP2C8 и в меньшей степени через CYP3A и альдегидоксидазу. Тукатиниб является субстратом P-gp и BCRP. Он является обратимым ингибитором CYP2C8, времязависимым (сильным) ингибитором CYP3A и ингибитором почечных транспортёров MATE1, MATE2-K и OCT2.
• Выведение: среднее геометрическое периода полувыведения около 8,5 часа, кажущийся клиренс 148 л/ч после однократной дозы 300 мг у здоровых добровольцев. Выведение происходит преимущественно через печень и желчь и не имеет существенного почечного компонента: в исследовании с радиоактивной меткой около 86 % дозы обнаружено в кале (около 16 % из них — в виде неизменённого тукатиниба) и 4,1 % — в моче.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше (не изучалось у пациентов старше 80 лет), при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении функции почек, а также при лёгком или умеренном нарушении функции печени; при тяжёлом нарушении функции печени (класс C по Чайлд-Пью) рекомендуется более низкая начальная доза (см. Применение и дозировка).

Тукатиниб применяют только в комбинации с трастузумабом и капецитабином.

• HER2-положительный рак молочной железы: взрослые с HER2-положительным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие не менее 2 схем анти-HER2-терапии, в комбинации с трастузумабом и капецитабином.
• Статус опухоли: показание относится к HER2-положительным опухолям; в основном исследовании эффективности гиперэкспрессия или амплификация HER2 была подтверждена анализом в центральной лаборатории.

• Гиперчувствительность к тукатинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 431 пациента с местнораспространённым неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получавших тукатиниб с трастузумабом и капецитабином в двух исследованиях (HER2CLIMB и ONT-380-005; медиана экспозиции 7,4 месяца). Наиболее частыми реакциями 3-й и 4-й степени (5 % и более) были диарея (13 %), повышение АЛТ (6 %) и повышение АСТ (5 %).

Очень частые (≥1/10): носовое кровотечение; диарея, тошнота, рвота, стоматит (сводный термин, включающий боль в ротоглотке, изъязвление слизистой оболочки рта и боль в полости рта); сыпь (сводный термин, включающий макулопапулёзную и акнеформную сыпь, эритему, крапивницу, эритему ладоней и подошв и кожную токсичность); артралгия; повышение АСТ, повышение АЛТ, повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела.

В таблице SmPC для тукатиниба приведены только очень частые реакции.

Серьёзные нежелательные реакции возникли у 29 % пациентов (диарея 4 %, рвота 3 %, тошнота 2 %). Нежелательные реакции привели к снижению дозы у 23 % пациентов (диарея 6 %, повышение АЛТ 5 %, повышение АСТ 4 %) и к отмене препарата у 6 % (диарея 1 %, повышение АЛТ 1 %).

• Диарея: возникла у 82 % пациентов и была 3-й степени или выше у 13 %. Двое пациентов с диареей 4-й степени позднее умерли, и диарея способствовала этим смертям. Медиана времени до развития составила 12 дней; 81 % событий разрешились, медиана времени до разрешения — 8 дней. Профилактическое противодиарейное лечение в исследовании не требовалось.
• Печёночные пробы: повышение АЛТ, АСТ или билирубина отмечено у 41 % пациентов (3-й степени или выше у 9 %), привело к снижению дозы у 9 % и к отмене препарата у 1,5 %. Медиана времени до развития составила 37 дней; 84 % событий разрешились, медиана времени до разрешения — 22 дня.
• Креатинин сыворотки: в среднем повышается примерно на 30 % в течение первого цикла, поскольку тукатиниб блокирует канальцевую секрецию креатинина. Повышение остаётся стабильным в ходе лечения и исчезает после отмены, не влияя на клубочковую функцию.
• Пациенты старшего возраста: серьёзные нежелательные реакции возникли у 34 % из 82 пациентов в возрасте 65 лет и старше, против 28 % у более молодых пациентов; пациентов в возрасте 75 лет и старше (8) было слишком мало, чтобы судить о различиях.

Тукатиниб метаболизируется преимущественно CYP2C8 и является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Он также является сильным ингибитором CYP3A и ингибитором почечных транспортёров, участвующих в выведении метформина и креатинина. У трастузумаба и капецитабина есть собственные взаимодействия, описанные в их SmPC.

• Сильные индукторы CYP3A и умеренные индукторы CYP2C8 (рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный, карбамазепин): рифампицин снижал экспозицию тукатиниба вдвое (AUC в 0,5 раза, Cmax в 0,6 раза). Комбинации следует избегать, так как тукатиниб может утратить активность.
• Сильные ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил): гемфиброзил повышал AUC тукатиниба в 3,0 раза, а Cmax — в 1,6 раза. Комбинации следует избегать; если этого нельзя избежать, дозу тукатиниба снижают (см. Применение и дозировка). Для умеренных ингибиторов CYP2C8 клинических данных нет, поэтому следует более тщательно наблюдать за токсичностью тукатиниба.
• Сильные ингибиторы CYP3A (итраконазол): экспозиция тукатиниба повысилась лишь в 1,3 раза; коррекция дозы не требуется.
• Ингибиторы протонной помпы (омепразол): взаимодействия нет; коррекция дозы не требуется.
• Чувствительные субстраты CYP3A: тукатиниб повышал экспозицию мидазолама в 3,0 раза (Cmax) и в 5,7 раза (AUC). В SmPC названы альфентанил, аванафил, буспирон, дарифенацин, дарунавир, эбастин, эверолимус, ибрутиниб, ломитапид, ловастатин, мидазолам, налоксегол, саквинавир, симвастатин, сиролимус, такролимус, типранавир, триазолам и варденафил как препараты, экспозиция которых может возрасти. Комбинации следует избегать, если небольшие изменения концентрации могут вызвать серьёзную или угрожающую жизни токсичность; в остальных случаях дозу субстрата CYP3A снижают так, как рекомендует его собственная SmPC.
• Субстраты P-gp: экспозиция дигоксина повысилась в 2,4 раза (Cmax) и в 1,5 раза (AUC). Следует рассмотреть снижение дозы субстратов P-gp, включая чувствительные кишечные субстраты, такие как дабигатран, как рекомендует их собственная SmPC, и применять их с осторожностью, если небольшие изменения концентрации могут вызвать серьёзную или угрожающую жизни токсичность.
• Субстраты CYP2C8: экспозиция репаглинида повысилась в 1,7 раза; коррекция дозы не требуется.
• Субстраты MATE1/MATE2-K: экспозиция метформина повысилась в 1,1 раза (Cmax) и в 1,4 раза (AUC), поскольку тукатиниб снижает его почечный клиренс, не влияя на скорость клубочковой фильтрации; коррекция дозы не требуется.
• Субстраты CYP2C9: взаимодействия с толбутамидом нет; коррекция дозы не требуется.
• Креатинин: тукатиниб блокирует канальцевую секрецию креатинина, поэтому креатинин сыворотки повышается без повреждения почек (см. Особые указания).
• Пища: тукатиниб можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи, с интервалом около 12 часов и в одно и то же время каждый день; их нельзя разжёвывать, измельчать или делить. Их можно принимать одновременно с капецитабином, а три препарата можно вводить в любом порядке.

Рекомендуемая доза

• Тукатиниб: 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, непрерывно, независимо от приёма пищи.
• Капецитабин: 1 000 мг/м² внутрь два раза в сутки в дни с 1-го по 14-й каждого 21-дневного цикла, в течение 30 минут после приёма пищи.
• Трастузумаб: внутривенно (8 мг/кг в 1-й день, затем 6 мг/кг каждые 21 день) или подкожно (600 мг каждые 21 день).
• Тукатиниб продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В SmPC трастузумаба и капецитабина приведены дополнительные сведения и изменения дозы при токсичности, вызванной этими препаратами.

Снижение дозы

• Начальная доза 300 мг два раза в сутки; первое снижение — 250 мг два раза в сутки; второе снижение — 200 мг два раза в сутки; третье снижение — 150 мг два раза в сутки.
• Тукатиниб отменяют навсегда у пациентов, не переносящих 150 мг два раза в сутки.
• Сниженные дозы составляют из таблеток по 150 мг и 50 мг.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Тяжесть оценивают по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений NCI, версия 4.03.

• Диарея
  • 1-й или 2-й степени: коррекция дозы не требуется.
  • 3-й степени без противодиарейного лечения: начать или усилить соответствующую медицинскую терапию, прервать приём тукатиниба до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить в прежней дозе.
  • 3-й степени с противодиарейным лечением: начать или усилить соответствующую медицинскую терапию, прервать приём до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы.
  • 4-й степени: отменить тукатиниб навсегда.
• Повышение АЛТ, АСТ или общего билирубина
  • Билирубин 1-й степени (выше верхней границы нормы, ВГН, до 1,5 × ВГН): коррекция дозы не требуется.
  • Билирубин 2-й степени (выше 1,5 до 3 × ВГН): прервать приём до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить в прежней дозе.
  • АЛТ или АСТ 3-й степени (выше 5 до 20 × ВГН) или билирубин 3-й степени (выше 3 до 10 × ВГН): прервать приём до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы.
  • АЛТ или АСТ 4-й степени (выше 20 × ВГН) или билирубин 4-й степени (выше 10 × ВГН): отменить навсегда.
  • АЛТ или АСТ выше 3 × ВГН одновременно с билирубином выше 2 × ВГН: отменить навсегда.
• Другие нежелательные реакции: 1-й или 2-й степени — коррекция дозы не требуется; 3-й степени — прервать приём до восстановления до 1-й степени или ниже, затем возобновить на следующем более низком уровне дозы; 4-й степени — отменить навсегда.

С сильными ингибиторами CYP2C8

Сильных ингибиторов CYP2C8 следует избегать. Если этого нельзя избежать, начальную дозу тукатиниба снижают до 100 мг два раза в сутки. После того как ингибитор отменён на 3 периода полувыведения, возобновляют дозу, которую принимали до начала приёма ингибитора. При применении умеренных ингибиторов CYP2C8 усиливают наблюдение за токсичностью тукатиниба.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше; тукатиниб не изучали у пациентов старше 80 лет.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг два раза в сутки.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, пациент принимает следующую дозу в обычное запланированное время.

Функция печени

Сообщалось о повышении АЛТ, АСТ и билирубина. АЛТ, АСТ и общий билирубин следует контролировать каждые три недели или по клиническим показаниям, а лечение прерывают, снижают дозу или отменяют в зависимости от тяжести.

Диарея

Диарея может быть тяжёлой; сообщалось об обезвоживании, артериальной гипотензии, остром повреждении почек и смерти. Противодиарейные препараты следует назначать по клиническим показаниям, а при диарее 3-й степени или выше лечение прерывают, снижают дозу или отменяют. Необходима незамедлительная медицинская помощь, если диарея 2-й степени сохраняется вместе с тошнотой и/или рвотой 2-й степени или выше. При диарее 3-й или 4-й степени, а также при диарее любой степени с осложняющими признаками (обезвоживание, лихорадка, нейтропения) следует провести обследование для исключения инфекционной причины.

Повышение креатинина без повреждения почек

Креатинин сыворотки в среднем повышается примерно на 30 %, поскольку тукатиниб блокирует канальцевый транспорт креатинина, не влияя на клубочковую функцию. Если неясно, нарушена ли функция почек, можно рассмотреть маркёры, не зависящие от креатинина, такие как азот мочевины крови, цистатин C или расчётная скорость клубочковой фильтрации, не основанная на креатинине.

Эмбриофетальная токсичность

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, тукатиниб может причинить вред плоду. У беременных крольчих он вызывал аномалии плода при материнской экспозиции, сходной с клинической экспозицией при рекомендуемой дозе.

Взаимодействующие препараты

Тукатиниб является сильным ингибитором CYP3A, поэтому в SmPC любого другого препарата, назначаемого вместе с ним, следует проверить рекомендации по ингибиторам CYP3A. Сильных индукторов CYP3A, умеренных индукторов CYP2C8 и сильных ингибиторов CYP2C8 следует избегать (см. Лекарственные взаимодействия).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: перед началом лечения следует установить, беременна ли женщина детородного возраста.
• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы. Пациентам-мужчинам, у которых есть партнёрши детородного возраста, также следует использовать эффективную контрацепцию в этот период.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Тукатиниб не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого. Если пациентка забеременела во время лечения, ей необходимо объяснить потенциальную опасность для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли тукатиниб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для новорождённого или грудного ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения; возобновить его можно через 1 неделю после окончания лечения.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились; данные на животных указывают, что тукатиниб может нарушать фертильность у женщин детородного возраста.
• В SmPC трастузумаба и капецитабина есть собственные рекомендации по беременности и грудному вскармливанию.

Натрий и калий

Каждая доза 300 мг содержит 55,3 мг натрия (около 2,75 % рекомендуемого максимального суточного потребления с пищей для взрослого) и 60,6 мг калия. Содержание калия следует учитывать у пациентов с нарушением функции почек или соблюдающих контролируемую диету с низким содержанием калия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Тукатиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При оценке способности выполнять задачи, требующие рассудительности, моторных или когнитивных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента.

Таблетки Tukysa не требуют особых условий хранения. Они выпускаются в блистерах OPA/ALU/PVC, запечатанных алюминиевой фольгой: таблетки по 50 мг — в картонных упаковках по 88 штук (11 блистеров по 8), таблетки по 150 мг — в картонных упаковках по 84 штуки (21 блистер по 4); возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Как и все лекарства, хранить в месте, недоступном для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B) врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Тукатиниб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.