Tukatynib

Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. HER2 to receptor czynnika wzrostu, który ulega nadekspresji lub amplifikacji w HER2-dodatnim raku piersi, gdzie jego aktywność kinazowa napędza sygnały sprawiające, że komórki nowotworowe dzielą się i przeżywają. Zablokowanie tej aktywności spowalnia wzrost guzów zależnych od HER2. Tukatynib stosuje się razem z trastuzumabem, przeciwciałem skierowanym przeciw HER2, i kapecytabiną, lekiem stosowanym w chemioterapii.

Mechanizm działania

• Hamowanie HER2: tukatynib wiąże się odwracalnie z kinazą tyrozynową HER2. W komórkowych testach sygnalizacji jest ponad 1000 razy bardziej selektywny wobec HER2 niż wobec receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
• Sygnalizacja w dół szlaku: in vitro hamuje fosforylację HER2 i HER3, co zmniejsza sygnalizację w dół szlaku (w tym szlaki MAPK i AKT) oraz proliferację komórek, a także wywołuje śmierć komórek nowotworowych zależnych od HER2.
• Aktywność in vivo: hamuje wzrost guzów zależnych od HER2 w modelach zwierzęcych.
• Skojarzenie z trastuzumabem: skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało nasiloną aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w porównaniu z każdym z tych leków osobno.
• Elektrofizjologia serca: wielokrotne dawki 300 mg dwa razy na dobę nie miały wpływu na odstęp QTc w szczegółowym badaniu QT u zdrowych osób.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 300 mg mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 2 godzin (zakres 1–4 godziny). Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 50 do 300 mg. Przy dawce 300 mg dwa razy na dobę AUC kumuluje się 1,7-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie, a stan stacjonarny osiągany jest po około 4 dniach. Posiłek wysokotłuszczowy opóźnił szczyt (z 1,5 do 4 godzin) i zwiększył AUC 1,5-krotnie bez zmiany Cmax; nie miało to znaczenia klinicznego, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 1670 l; wiązanie z białkami osocza około 97% przy stężeniach istotnych klinicznie. Tukatynib przenika przez barierę krew–mózg, a w głównym badaniu skuteczności (HER2CLIMB) uczestniczyli pacjenci z przerzutami do mózgu lub bez nich.
• Metabolizm: głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A i oksydazę aldehydową. Tukatynib jest substratem P-gp i BCRP. Jest odwracalnym inhibitorem CYP2C8, zależnym od czasu (silnym) inhibitorem CYP3A oraz inhibitorem nerkowych transporterów MATE1, MATE2-K i OCT2.
• Eliminacja: średnia geometryczna okresu półtrwania około 8,5 godziny, a pozorny klirens 148 l/h po pojedynczej dawce 300 mg u zdrowych osób. Eliminacja zachodzi głównie drogą wątrobowo-żółciową i w niewielkim stopniu przez nerki: w badaniu ze znacznikiem radioaktywnym około 86% dawki odzyskano w kale (z czego około 16% w postaci niezmienionego tukatynibu) i 4,1% w moczu.
• Szczególne populacje: nie jest potrzebne dostosowanie dawki w wieku 65 lat lub więcej (nie badano powyżej 80 lat) ani w łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności nerek, ani w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby; w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (Child-Pugh C) zalecana jest niższa dawka początkowa (patrz Podawanie i dawkowanie).

Tukatynib stosuje się wyłącznie w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną.

• HER2-dodatni rak piersi: dorośli z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy otrzymali co najmniej 2 wcześniejsze schematy leczenia przeciw HER2, w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną.
• Status nowotworu: wskazanie dotyczy nowotworów HER2-dodatnich; w głównym badaniu skuteczności nadekspresję lub amplifikację HER2 potwierdzono analizą w laboratorium centralnym.

• Nadwrażliwość na tukatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 431 pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym lub przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy otrzymywali tukatynib z trastuzumabem i kapecytabiną w dwóch badaniach (HER2CLIMB i ONT-380-005; mediana ekspozycji 7,4 miesiąca). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 i 4 (5% lub więcej) były biegunka (13%), zwiększona aktywność AlAT (6%) i zwiększona aktywność AspAT (5%).

Bardzo częste (≥1/10): krwawienie z nosa; biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej (termin zbiorczy obejmujący ból części ustnej gardła, owrzodzenie jamy ustnej i ból jamy ustnej); wysypka (termin zbiorczy obejmujący wysypkę plamisto-grudkową i trądzikopodobną, rumień, pokrzywkę, rumień dłoni i stóp oraz toksyczność skórną); ból stawów; zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Tabela w SmPC wymienia dla tukatynibu wyłącznie reakcje bardzo częste.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 29% pacjentów (biegunka 4%, wymioty 3%, nudności 2%). Działania niepożądane doprowadziły do zmniejszenia dawki u 23% pacjentów (biegunka 6%, zwiększona aktywność AlAT 5%, zwiększona aktywność AspAT 4%) i do przerwania leczenia u 6% (biegunka 1%, zwiększona aktywność AlAT 1%).

• Biegunka: wystąpiła u 82% pacjentów i była stopnia 3 lub wyższego u 13%. Dwóch pacjentów z biegunką stopnia 4 zmarło później, a biegunka przyczyniła się do zgonów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 12 dni; 81% zdarzeń ustąpiło, po medianie 8 dni. W badaniu nie wymagano profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego.
• Badania czynności wątroby: zwiększenie AlAT, AspAT lub bilirubiny wystąpiło u 41% pacjentów (stopnia 3 lub wyższego u 9%), doprowadziło do zmniejszenia dawki u 9% i do przerwania leczenia u 1,5%. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 37 dni; 84% zdarzeń ustąpiło, po medianie 22 dni.
• Kreatynina w surowicy: zwiększa się średnio o około 30% w pierwszym cyklu, ponieważ tukatynib blokuje cewkowe wydzielanie kreatyniny. Zwiększenie utrzymuje się na stałym poziomie w trakcie leczenia i cofa się po jego zakończeniu, bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych.
• Pacjenci w podeszłym wieku: ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 34% spośród 82 pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, w porównaniu z 28% u młodszych pacjentów; zbyt mało pacjentów miało 75 lat lub więcej (8), aby ocenić różnice.

Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jest również silnym inhibitorem CYP3A oraz inhibitorem nerkowych transporterów, które obsługują metforminę i kreatyninę. Trastuzumab i kapecytabina mają własne interakcje, opisane w ich SmPC.

• Silne induktory CYP3A i umiarkowane induktory CYP2C8 (ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca, karbamazepina): ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na tukatynib o połowę (AUC 0,5-krotnie, Cmax 0,6-krotnie). Należy unikać tego skojarzenia, ponieważ tukatynib może tracić aktywność.
• Silne inhibitory CYP2C8 (gemfibrozyl): gemfibrozyl zwiększył AUC tukatynibu 3,0-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie. Należy unikać tego skojarzenia; jeśli nie można go uniknąć, dawkę tukatynibu zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie). W przypadku umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 brak danych klinicznych, dlatego należy dokładniej monitorować toksyczność tukatynibu.
• Silne inhibitory CYP3A (itrakonazol): ekspozycja na tukatynib wzrosła tylko 1,3-krotnie; nie jest potrzebne dostosowanie dawki.
• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol): brak interakcji; bez dostosowania dawki.
• Wrażliwe substraty CYP3A: tukatynib zwiększył ekspozycję na midazolam 3,0-krotnie (Cmax) i 5,7-krotnie (AUC). SmPC wymienia alfentanyl, awanafil, buspiron, darifenacynę, darunawir, ebastynę, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatynę, midazolam, naloksegol, sakwinawir, symwastatynę, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil jako leki, których ekspozycja może wzrosnąć. Należy unikać skojarzenia, gdy niewielkie zmiany stężenia mogłyby powodować ciężką lub zagrażającą życiu toksyczność; w pozostałych przypadkach należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A zgodnie z zaleceniami w jego własnej SmPC.
• Substraty P-gp: ekspozycja na digoksynę wzrosła 2,4-krotnie (Cmax) i 1,5-krotnie (AUC). Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp, w tym wrażliwych substratów jelitowych, takich jak dabigatran, zgodnie z zaleceniami w ich własnej SmPC, i stosować je ostrożnie, gdy niewielkie zmiany stężenia mogłyby powodować ciężką lub zagrażającą życiu toksyczność.
• Substraty CYP2C8: ekspozycja na repaglinid wzrosła 1,7-krotnie; bez dostosowania dawki.
• Substraty MATE1/MATE2-K: ekspozycja na metforminę wzrosła 1,1-krotnie (Cmax) i 1,4-krotnie (AUC), ponieważ tukatynib zmniejsza jej klirens nerkowy bez wpływu na wskaźnik przesączania kłębuszkowego; bez dostosowania dawki.
• Substraty CYP2C9: brak interakcji z tolbutamidem; bez dostosowania dawki.
• Kreatynina: tukatynib blokuje cewkowe wydzielanie kreatyniny, więc stężenie kreatyniny w surowicy rośnie bez uszkodzenia nerek (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: tukatynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki połyka się w całości, z posiłkiem lub bez posiłku, w odstępie około 12 godzin i o tej samej porze każdego dnia; nie wolno ich żuć, kruszyć ani dzielić. Można je przyjmować w tym samym czasie co kapecytabinę, a trzy leki można podawać w dowolnej kolejności.

Zalecana dawka

• Tukatynib: 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę, w sposób ciągły, z posiłkiem lub bez posiłku.
• Kapecytabina: 1000 mg/m² doustnie dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 każdego 21-dniowego cyklu, w ciągu 30 minut po posiłku.
• Trastuzumab: dożylnie (8 mg/kg w dniu 1, następnie 6 mg/kg co 21 dni) albo podskórnie (600 mg co 21 dni).
• Tukatynib kontynuuje się do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. SmPC trastuzumabu i kapecytabiny zawierają dalsze informacje oraz modyfikacje dawki w przypadku toksyczności wywołanej przez te leki.

Zmniejszanie dawki

• Dawka początkowa 300 mg dwa razy na dobę; pierwsze zmniejszenie 250 mg dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie 200 mg dwa razy na dobę; trzecie zmniejszenie 150 mg dwa razy na dobę.
• Tukatynib odstawia się na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę.
• Zmniejszone dawki uzyskuje się z tabletek 150 mg i 50 mg.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Nasilenie ocenia się według Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych NCI, wersja 4.03.

• Biegunka
  • Stopień 1 lub 2: bez modyfikacji dawki.
  • Stopień 3 bez leczenia przeciwbiegunkowego: rozpocząć lub nasilić odpowiednie leczenie, przerwać stosowanie tukatynibu do czasu powrotu do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w tej samej dawce.
  • Stopień 3 z leczeniem przeciwbiegunkowym: rozpocząć lub nasilić odpowiednie leczenie, przerwać do czasu powrotu do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić na następnym, niższym poziomie dawki.
  • Stopień 4: odstawić tukatynib na stałe.
• Zwiększona aktywność AlAT, AspAT lub stężenie bilirubiny całkowitej
  • Bilirubina stopnia 1 (powyżej górnej granicy normy, GGN, do 1,5 × GGN): bez modyfikacji dawki.
  • Bilirubina stopnia 2 (powyżej 1,5 do 3 × GGN): przerwać do czasu powrotu do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić w tej samej dawce.
  • AlAT lub AspAT stopnia 3 (powyżej 5 do 20 × GGN) lub bilirubina stopnia 3 (powyżej 3 do 10 × GGN): przerwać do czasu powrotu do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić na następnym, niższym poziomie dawki.
  • AlAT lub AspAT stopnia 4 (powyżej 20 × GGN) lub bilirubina stopnia 4 (powyżej 10 × GGN): odstawić na stałe.
  • AlAT lub AspAT powyżej 3 × GGN wraz z bilirubiną powyżej 2 × GGN: odstawić na stałe.
• Inne działania niepożądane: stopień 1 lub 2, bez modyfikacji dawki; stopień 3, przerwać do czasu powrotu do stopnia 1 lub niższego, następnie wznowić na następnym, niższym poziomie dawki; stopień 4, odstawić na stałe.

Z silnymi inhibitorami CYP2C8

Należy unikać silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli nie można uniknąć jednego z nich, dawkę początkową tukatynibu zmniejsza się do 100 mg dwa razy na dobę. Po odstawieniu inhibitora na 3 okresy półtrwania wznawia się dawkę przyjmowaną przed rozpoczęciem stosowania inhibitora. W przypadku umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 nasila się monitorowanie toksyczności tukatynibu.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku 65 lat lub więcej; tukatynibu nie badano powyżej 80 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg dwa razy na dobę.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka

W razie pominięcia dawki pacjent przyjmuje następną dawkę o zwykłej, zaplanowanej porze.

Czynność wątroby

Zgłaszano zwiększenia AlAT, AspAT i bilirubiny. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą należy kontrolować co trzy tygodnie lub według wskazań klinicznych, a leczenie przerywa się, zmniejsza dawkę lub odstawia zależnie od nasilenia.

Biegunka

Biegunka może być ciężka; zgłaszano odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i zgon. Leki przeciwbiegunkowe należy podawać według wskazań klinicznych, a leczenie przerywa się, zmniejsza dawkę lub odstawia w przypadku biegunki stopnia 3 lub wyższego. Konieczne jest niezwłoczne postępowanie medyczne, jeśli biegunka stopnia 2 utrzymuje się wraz z nudnościami i (lub) wymiotami stopnia 2 lub wyższego. Badania wykluczające przyczynę zakaźną należy wykonać w przypadku biegunki stopnia 3 lub 4 oraz biegunki dowolnego stopnia z cechami powikłań (odwodnienie, gorączka, neutropenia).

Zwiększenie stężenia kreatyniny bez uszkodzenia nerek

Stężenie kreatyniny w surowicy zwiększa się średnio o około 30%, ponieważ tukatynib blokuje cewkowy transport kreatyniny, bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych. Jeśli nie jest jasne, czy czynność nerek jest zaburzona, można rozważyć markery niezależne od kreatyniny, takie jak azot mocznikowy we krwi, cystatyna C lub obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego niezależny od kreatyniny.

Toksyczność dla zarodka i płodu

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i mechanizmu działania tukatynib może szkodzić płodowi. U ciężarnych królic powodował nieprawidłowości płodu przy ekspozycji matczynej podobnej do ekspozycji klinicznej przy zalecanej dawce.

Leki wchodzące w interakcje

Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A, dlatego w SmPC każdego innego leku podawanego razem z nim należy sprawdzić zalecenia dotyczące inhibitorów CYP3A. Należy unikać silnych induktorów CYP3A, umiarkowanych induktorów CYP2C8 i silnych inhibitorów CYP2C8 (patrz Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, również powinni stosować skuteczną antykoncepcję w tym czasie.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Tukatynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy jej wyjaśnić potencjalne zagrożenie dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tukatynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia, a wznowić można je po 1 tygodniu od zakończenia leczenia.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności; wyniki badań na zwierzętach sugerują, że tukatynib może zaburzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym.
• Trastuzumab i kapecytabina mają własne zalecenia dotyczące ciąży i karmienia piersią w swoich SmPC.

Sód i potas

Każda dawka 300 mg zawiera 55,3 mg sodu (około 2,75% zalecanego maksymalnego dziennego spożycia z dietą dla osoby dorosłej) i 60,6 mg potasu. Zawartość potasu należy uwzględnić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub stosujących kontrolowaną dietę ubogą w potas.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tukatynib nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stan kliniczny pacjenta należy brać pod uwagę przy ocenie zdolności do wykonywania zadań wymagających oceny sytuacji oraz sprawności ruchowej lub poznawczej.

Tabletki Tukysa nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach OPA/ALU/PVC zamkniętych folią aluminiową: tabletki 50 mg w opakowaniach po 88 sztuk (11 blistrów po 8) i tabletki 150 mg w opakowaniach po 84 sztuki (21 blistrów po 4); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Jak wszystkie leki, należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), podlegający ograniczonemu przepisywaniu (Aneks II B), na receptę lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tukatynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.