Tucatinib

Tucatinib es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la tirosina cinasa HER2. HER2 es un receptor de factor de crecimiento que está sobreexpresado o amplificado en el cáncer de mama HER2 positivo, donde su actividad cinasa impulsa las señales que hacen que las células tumorales se dividan y sobrevivan. Bloquear esa actividad frena el crecimiento de los tumores dependientes de HER2. Tucatinib se utiliza junto con trastuzumab, un anticuerpo contra HER2, y capecitabina, un medicamento de quimioterapia.

Mecanismo de acción

• Inhibición de HER2: tucatinib se une de forma reversible a la tirosina cinasa HER2. En ensayos de señalización en células es más de 1.000 veces más selectivo para HER2 que para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
• Señalización posterior: in vitro inhibe la fosforilación de HER2 y HER3, lo que reduce la señalización posterior (incluidas las vías MAPK y AKT) y la proliferación celular, e induce la muerte de las células tumorales dependientes de HER2.
• Actividad in vivo: inhibe el crecimiento de los tumores dependientes de HER2 en modelos animales.
• Combinación con trastuzumab: la combinación de tucatinib y trastuzumab mostró una actividad antitumoral potenciada in vitro e in vivo en comparación con cualquiera de los dos medicamentos por separado.
• Electrofisiología cardíaca: dosis múltiples de 300 mg dos veces al día no tuvieron efecto sobre el intervalo QTc en un estudio exhaustivo del QT en sujetos sanos.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis única de 300 mg, la mediana del tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de unas 2 horas (intervalo de 1–4 horas). La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 50 y 300 mg. Con 300 mg dos veces al día, el AUC se acumula 1,7 veces y la Cmax 1,5 veces, y el estado estacionario se alcanza en unos 4 días. Una comida rica en grasas retrasó el pico (de 1,5 a 4 horas) y aumentó el AUC 1,5 veces sin modificar la Cmax; esto no fue clínicamente significativo, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: volumen de distribución aparente de unos 1.670 l; unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 97 % a concentraciones clínicamente relevantes. Tucatinib atraviesa la barrera hematoencefálica, y el estudio principal de eficacia (HER2CLIMB) incluyó pacientes con o sin metástasis cerebrales.
• Metabolismo: principalmente por CYP2C8 y, en menor medida, por CYP3A y la aldehído oxidasa. Tucatinib es sustrato de la P-gp y de la BCRP. Es un inhibidor reversible de CYP2C8, un inhibidor dependiente del tiempo (potente) de CYP3A y un inhibidor de los transportadores renales MATE1, MATE2-K y OCT2.
• Eliminación: semivida media geométrica de unas 8,5 horas y aclaramiento aparente de 148 l/h tras una dosis única de 300 mg en sujetos sanos. La eliminación es predominantemente hepatobiliar y no apreciablemente renal: en un estudio con marcaje radiactivo se recuperó en heces aproximadamente el 86 % de la dosis (cerca del 16 % de ello como tucatinib sin modificar) y el 4,1 % en orina.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis a partir de los 65 años (no estudiado por encima de los 80 años) ni en la insuficiencia renal leve, moderada o grave, ni en la insuficiencia hepática leve o moderada; en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) se recomienda una dosis inicial más baja (véase Administración y posología).

Tucatinib se utiliza únicamente en combinación con trastuzumab y capecitabina.

• Cáncer de mama HER2 positivo: adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado o metastásico que han recibido al menos 2 pautas de tratamiento anti-HER2 previas, en combinación con trastuzumab y capecitabina.
• Estado del tumor: la indicación se aplica a los tumores HER2 positivos; en el estudio principal de eficacia, la sobreexpresión o amplificación de HER2 se confirmó mediante análisis en un laboratorio central.

• Hipersensibilidad a tucatinib o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 431 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico que recibieron tucatinib con trastuzumab y capecitabina en dos estudios (HER2CLIMB y ONT-380-005; exposición mediana de 7,4 meses). Las reacciones de grado 3 y 4 más frecuentes (5 % o más) fueron diarrea (13 %), aumento de la ALT (6 %) y aumento de la AST (5 %).

Muy frecuentes (≥1/10): epistaxis; diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis (término agrupado que incluye dolor orofaríngeo, ulceración de la boca y dolor bucal); erupción cutánea (término agrupado que incluye erupción maculopapular y acneiforme, eritema, urticaria, eritema palmar y plantar y toxicidad cutánea); artralgia; aumento de la AST, aumento de la ALT, aumento de la bilirrubina en sangre, disminución de peso.

La tabla de la ficha técnica recoge solo reacciones muy frecuentes para tucatinib.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 29 % de los pacientes (diarrea 4 %, vómitos 3 %, náuseas 2 %). Las reacciones adversas condujeron a una reducción de la dosis en el 23 % de los pacientes (diarrea 6 %, aumento de la ALT 5 %, aumento de la AST 4 %) y a la suspensión del tratamiento en el 6 % (diarrea 1 %, aumento de la ALT 1 %).

• Diarrea: se presentó en el 82 % de los pacientes y fue de grado 3 o superior en el 13 %. Dos pacientes con diarrea de grado 4 fallecieron posteriormente, y la diarrea contribuyó a las muertes. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 12 días; el 81 % de los episodios se resolvió, tras una mediana de 8 días. En el estudio no se exigió tratamiento antidiarreico preventivo.
• Pruebas hepáticas: los aumentos de ALT, AST o bilirrubina se produjeron en el 41 % de los pacientes (grado 3 o superior en el 9 %), condujeron a una reducción de la dosis en el 9 % y a la suspensión del tratamiento en el 1,5 %. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 37 días; el 84 % de los episodios se resolvió, tras una mediana de 22 días.
• Creatinina sérica: aumenta una media de aproximadamente el 30 % durante el primer ciclo porque tucatinib bloquea la secreción tubular de creatinina. El aumento se mantiene estable durante el tratamiento y revierte al suspenderlo, sin efecto sobre la función glomerular.
• Pacientes de edad avanzada: se produjeron reacciones adversas graves en el 34 % de los 82 pacientes de 65 años o más, frente al 28 % en los pacientes más jóvenes; había muy pocos pacientes de 75 años o más (8) para valorar diferencias.

Tucatinib se metaboliza principalmente por CYP2C8 y es sustrato de la glucoproteína P (P-gp). También es un inhibidor potente de CYP3A y un inhibidor de los transportadores renales que manejan la metformina y la creatinina. Trastuzumab y capecitabina tienen sus propias interacciones, descritas en sus fichas técnicas.

• Inductores potentes de CYP3A e inductores moderados de CYP2C8 (rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, carbamazepina): la rifampicina redujo a la mitad la exposición a tucatinib (AUC 0,5 veces, Cmax 0,6 veces). Debe evitarse la combinación, ya que tucatinib puede perder actividad.
• Inhibidores potentes de CYP2C8 (gemfibrozilo): el gemfibrozilo aumentó el AUC de tucatinib 3,0 veces y la Cmax 1,6 veces. Debe evitarse la combinación; si no puede evitarse, se reduce la dosis de tucatinib (véase Administración y posología). Para los inhibidores moderados de CYP2C8 no hay datos clínicos, por lo que se debe vigilar más estrechamente la toxicidad de tucatinib.
• Inhibidores potentes de CYP3A (itraconazol): la exposición a tucatinib aumentó solo 1,3 veces; no se necesita ajuste de dosis.
• Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol): sin interacción; sin ajuste de dosis.
• Sustratos sensibles de CYP3A: tucatinib aumentó la exposición a midazolam 3,0 veces (Cmax) y 5,7 veces (AUC). La ficha técnica menciona alfentanilo, avanafilo, buspirona, darifenacina, darunavir, ebastina, everolimus, ibrutinib, lomitapida, lovastatina, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam y vardenafilo como medicamentos cuya exposición puede aumentar. Debe evitarse la combinación cuando pequeños cambios en la concentración puedan causar toxicidad grave o potencialmente mortal; en los demás casos, se reduce la dosis del sustrato de CYP3A según indique su propia ficha técnica.
• Sustratos de la P-gp: la exposición a digoxina aumentó 2,4 veces (Cmax) y 1,5 veces (AUC). Debe considerarse reducir la dosis de los sustratos de la P-gp, incluidos los sustratos intestinales sensibles como dabigatrán, según indique su propia ficha técnica, y utilizarlos con precaución cuando pequeños cambios en la concentración puedan causar toxicidad grave o potencialmente mortal.
• Sustratos de CYP2C8: la exposición a repaglinida aumentó 1,7 veces; sin ajuste de dosis.
• Sustratos de MATE1/MATE2-K: la exposición a metformina aumentó 1,1 veces (Cmax) y 1,4 veces (AUC) porque tucatinib reduce su aclaramiento renal sin afectar a la tasa de filtración glomerular; sin ajuste de dosis.
• Sustratos de CYP2C9: sin interacción con tolbutamida; sin ajuste de dosis.
• Creatinina: tucatinib bloquea la secreción tubular de creatinina, por lo que la creatinina sérica aumenta sin daño renal (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: tucatinib puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin comida, con una separación de unas 12 horas y a la misma hora todos los días; no deben masticarse, triturarse ni partirse. Pueden tomarse al mismo tiempo que capecitabina, y los tres medicamentos pueden administrarse en cualquier orden.

Dosis recomendada

• Tucatinib: 300 mg (dos comprimidos de 150 mg) dos veces al día, de forma continua, con o sin comida.
• Capecitabina: 1.000 mg/m² por vía oral dos veces al día los días 1 a 14 de cada ciclo de 21 días, en los 30 minutos siguientes a una comida.
• Trastuzumab: por vía intravenosa (8 mg/kg el día 1 y después 6 mg/kg cada 21 días) o por vía subcutánea (600 mg cada 21 días).
• Tucatinib se continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Las fichas técnicas de trastuzumab y capecitabina ofrecen más información y las modificaciones de dosis para las toxicidades causadas por esos medicamentos.

Reducciones de dosis

• Dosis inicial 300 mg dos veces al día; primera reducción 250 mg dos veces al día; segunda reducción 200 mg dos veces al día; tercera reducción 150 mg dos veces al día.
• Tucatinib se suspende de forma permanente en los pacientes que no toleran 150 mg dos veces al día.
• Las dosis reducidas se componen con los comprimidos de 150 mg y de 50 mg.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

La gravedad se gradúa según los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del NCI, versión 4.03.

• Diarrea
  • Grado 1 o 2: sin modificación de la dosis.
  • Grado 3 sin tratamiento antidiarreico: iniciar o intensificar el tratamiento médico adecuado, interrumpir tucatinib hasta la recuperación a grado 1 o inferior y reanudarlo a la misma dosis.
  • Grado 3 con tratamiento antidiarreico: iniciar o intensificar el tratamiento médico adecuado, interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior y reanudar en el nivel de dosis inmediatamente inferior.
  • Grado 4: suspender tucatinib de forma permanente.
• Aumento de ALT, AST o bilirrubina total
  • Bilirrubina de grado 1 (por encima del límite superior de la normalidad, LSN, hasta 1,5 × LSN): sin modificación de la dosis.
  • Bilirrubina de grado 2 (por encima de 1,5 hasta 3 × LSN): interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior y reanudar a la misma dosis.
  • ALT o AST de grado 3 (por encima de 5 hasta 20 × LSN) o bilirrubina de grado 3 (por encima de 3 hasta 10 × LSN): interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior y reanudar en el nivel de dosis inmediatamente inferior.
  • ALT o AST de grado 4 (por encima de 20 × LSN) o bilirrubina de grado 4 (por encima de 10 × LSN): suspender de forma permanente.
  • ALT o AST por encima de 3 × LSN junto con bilirrubina por encima de 2 × LSN: suspender de forma permanente.
• Otras reacciones adversas: grado 1 o 2, sin modificación de la dosis; grado 3, interrumpir hasta la recuperación a grado 1 o inferior y reanudar en el nivel de dosis inmediatamente inferior; grado 4, suspender de forma permanente.

Con inhibidores potentes de CYP2C8

Deben evitarse los inhibidores potentes de CYP2C8. Si no se puede evitar uno, se reduce la dosis inicial de tucatinib a 100 mg dos veces al día. Tras haber suspendido el inhibidor durante 3 semividas de eliminación, se reanuda la dosis que se tomaba antes de iniciar el inhibidor. Con los inhibidores moderados de CYP2C8 se intensifica la vigilancia de la toxicidad de tucatinib.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años; tucatinib no se ha investigado por encima de los 80 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve o moderada; en la insuficiencia grave (Child-Pugh C) la dosis inicial recomendada es de 200 mg dos veces al día.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia; no se dispone de datos.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, el paciente toma la siguiente dosis a la hora programada habitual.

Función hepática

Se han notificado aumentos de ALT, AST y bilirrubina. Deben vigilarse la ALT, la AST y la bilirrubina total cada tres semanas o según esté clínicamente indicado, y el tratamiento se interrumpe, se reduce o se suspende según la gravedad.

Diarrea

La diarrea puede ser grave; se han notificado deshidratación, hipotensión, lesión renal aguda y muerte. Deben administrarse medicamentos antidiarreicos según esté clínicamente indicado, y el tratamiento se interrumpe, se reduce o se suspende en la diarrea de grado 3 o superior. Se requiere un tratamiento médico inmediato si la diarrea de grado 2 persiste junto con náuseas y/o vómitos de grado 2 o superior. Deben realizarse pruebas para descartar una causa infecciosa en la diarrea de grado 3 o 4 y en la diarrea de cualquier grado con características complicantes (deshidratación, fiebre, neutropenia).

Aumento de creatinina sin daño renal

La creatinina sérica aumenta una media de aproximadamente el 30 % porque tucatinib bloquea el transporte tubular de creatinina, sin afectar a la función glomerular. Si no está claro si la función renal está alterada, pueden considerarse marcadores que no dependan de la creatinina, como el nitrógeno ureico en sangre, la cistatina C o una tasa de filtración glomerular calculada que no se base en la creatinina.

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos en animales y su mecanismo de acción, tucatinib puede dañar al feto. En conejas gestantes causó anomalías fetales con exposiciones maternas similares a la exposición clínica con la dosis recomendada.

Medicamentos que interaccionan

Tucatinib es un inhibidor potente de CYP3A, por lo que debe consultarse la ficha técnica de cualquier otro medicamento administrado con él para ver sus recomendaciones sobre los inhibidores de CYP3A. Deben evitarse los inductores potentes de CYP3A, los inductores moderados de CYP2C8 y los inhibidores potentes de CYP2C8 (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: debe comprobarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil también deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante ese tiempo.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Tucatinib no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer lo requiera. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento, se le debe explicar el posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si tucatinib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el recién nacido o el lactante. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento, y puede reanudarse 1 semana después del tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad; los hallazgos en animales sugieren que tucatinib puede alterar la fertilidad en las mujeres en edad fértil.
• Trastuzumab y capecitabina tienen sus propias recomendaciones sobre embarazo y lactancia en sus fichas técnicas.

Sodio y potasio

Cada dosis de 300 mg contiene 55,3 mg de sodio (aproximadamente el 2,75 % de la ingesta dietética máxima diaria recomendada para un adulto) y 60,6 mg de potasio. El contenido de potasio debe tenerse en cuenta en los pacientes con la función renal alterada o con una dieta controlada baja en potasio.

Efecto sobre la conducción

Tucatinib tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente al evaluar la capacidad para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas.

Los comprimidos de Tukysa no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de OPA/ALU/PVC sellados con una lámina de aluminio: comprimidos de 50 mg en estuches de 88 (11 blísteres de 8) y comprimidos de 150 mg en estuches de 84 (21 blísteres de 4); es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Como con todos los medicamentos, manténgase fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B) de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Tucatinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.