Тукатиніб

Тукатиніб — оборотний, потужний і селективний інгібітор тирозинкінази HER2. HER2 — рецептор фактора росту, гіперекспресія або ампліфікація якого відзначається при HER2-позитивному раку молочної залози; його кіназна активність запускає сигнали, завдяки яким пухлинні клітини діляться та виживають. Блокування цієї активності сповільнює ріст HER2-залежних пухлин. Тукатиніб застосовують разом із трастузумабом — антитілом до HER2 — та капецитабіном — хіміотерапевтичним препаратом.

Механізм дії

• Інгібування HER2: тукатиніб оборотно зв’язується з тирозинкіназою HER2. У клітинних тестах сигналізації він більш ніж у 1 000 разів селективніший щодо HER2, ніж щодо рецептора епідермального фактора росту (EGFR).
• Низхідні сигнальні шляхи: in vitro він інгібує фосфорилювання HER2 і HER3, що знижує активність низхідних сигнальних шляхів (зокрема шляхів MAPK та AKT) і проліферацію клітин, а також спричиняє загибель HER2-залежних пухлинних клітин.
• Активність in vivo: він інгібує ріст HER2-залежних пухлин на тваринних моделях.
• Комбінація з трастузумабом: комбінація тукатинібу та трастузумабу показала посилену протипухлинну активність in vitro та in vivo порівняно з кожним із цих препаратів окремо.
• Електрофізіологія серця: багаторазові дози 300 мг двічі на добу не впливали на інтервал QTc у ретельному дослідженні QT за участю здорових добровольців.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової дози 300 мг медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі становить близько 2 годин (діапазон 1–4 години). Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 300 мг. При прийомі 300 мг двічі на добу AUC накопичується в 1,7 раза, а Cmax — в 1,5 раза, рівноважний стан досягається приблизно за 4 дні. Жирна їжа затримувала пік (з 1,5 до 4 годин) і підвищувала AUC в 1,5 раза, не змінюючи Cmax; це не мало клінічного значення, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу близько 1 670 л; зв’язування з білками плазми близько 97 % за клінічно значущих концентрацій. Тукатиніб проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, а в основне дослідження ефективності (HER2CLIMB) включали пацієнтів із метастазами в головний мозок і без них.
• Метаболізм: переважно через CYP2C8 і меншою мірою через CYP3A та альдегідоксидазу. Тукатиніб є субстратом P-gp і BCRP. Він є оборотним інгібітором CYP2C8, часозалежним (сильним) інгібітором CYP3A та інгібітором ниркових транспортерів MATE1, MATE2-K і OCT2.
• Виведення: середнє геометричне періоду напіввиведення близько 8,5 години, уявний кліренс 148 л/год після одноразової дози 300 мг у здорових добровольців. Виведення відбувається переважно гепатобіліарним шляхом і не має суттєвої ниркової складової: у дослідженні з радіоактивною міткою близько 86 % дози виявлено в калі (близько 16 % з них — у вигляді незміненого тукатинібу) і 4,1 % — у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше (не вивчали у пацієнтів віком понад 80 років), при легкому, помірному чи тяжкому порушенні функції нирок, а також при легкому чи помірному порушенні функції печінки; при тяжкому порушенні функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю) рекомендовано нижчу початкову дозу (див. Застосування та дозування).

Тукатиніб застосовують лише в комбінації з трастузумабом і капецитабіном.

• HER2-позитивний рак молочної залози: дорослі з HER2-позитивним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували щонайменше 2 схеми анти-HER2-терапії, у комбінації з трастузумабом і капецитабіном.
• Статус пухлини: показання стосується HER2-позитивних пухлин; в основному дослідженні ефективності гіперекспресію або ампліфікацію HER2 підтверджено аналізом у центральній лабораторії.

• Гіперчутливість до тукатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано від 431 пацієнта з місцево поширеним неоперабельним або метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози, які отримували тукатиніб із трастузумабом і капецитабіном у двох дослідженнях (HER2CLIMB і ONT-380-005; медіана експозиції 7,4 місяця). Найчастішими реакціями 3-го та 4-го ступеня (5 % і більше) були діарея (13 %), підвищення АЛТ (6 %) і підвищення АСТ (5 %).

Дуже часті (≥1/10): носова кровотеча; діарея, нудота, блювання, стоматит (збірний термін, що включає біль у ротоглотці, виразки в роті та біль у ротовій порожнині); висип (збірний термін, що включає макулопапульозний та акнеподібний висип, еритему, кропив’янку, еритему долонь і підошов та токсичність для шкіри); артралгія; підвищення АСТ, підвищення АЛТ, підвищення рівня білірубіну в крові, зменшення маси тіла.

У таблиці SmPC для тукатинібу наведено лише дуже часті реакції.

Серйозні побічні реакції виникли у 29 % пацієнтів (діарея 4 %, блювання 3 %, нудота 2 %). Побічні реакції призвели до зниження дози у 23 % пацієнтів (діарея 6 %, підвищення АЛТ 5 %, підвищення АСТ 4 %) і до припинення лікування у 6 % (діарея 1 %, підвищення АЛТ 1 %).

• Діарея: виникла у 82 % пацієнтів і була 3-го ступеня або вище у 13 %. Двоє пацієнтів із діареєю 4-го ступеня згодом померли, і діарея сприяла цим смертям. Медіана часу до виникнення становила 12 днів; 81 % подій минули, медіана часу до їх розв’язання — 8 днів. Профілактичне протидіарейне лікування в дослідженні не було обов’язковим.
• Печінкові проби: підвищення АЛТ, АСТ або білірубіну виникло у 41 % пацієнтів (3-го ступеня або вище у 9 %), призвело до зниження дози у 9 % і до припинення лікування у 1,5 %. Медіана часу до виникнення становила 37 днів; 84 % подій минули, медіана часу до їх розв’язання — 22 дні.
• Креатинін сироватки: у середньому підвищується приблизно на 30 % протягом першого циклу, оскільки тукатиніб блокує канальцеву секрецію креатиніну. Підвищення залишається стабільним під час лікування й зникає після припинення, не впливаючи на клубочкову функцію.
• Пацієнти літнього віку: серйозні побічні реакції виникли у 34 % із 82 пацієнтів віком 65 років і старше проти 28 % у молодших пацієнтів; пацієнтів віком 75 років і старше (8) було замало, щоб судити про відмінності.

Тукатиніб метаболізується переважно CYP2C8 і є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Він також є сильним інгібітором CYP3A та інгібітором ниркових транспортерів, що беруть участь у виведенні метформіну та креатиніну. Трастузумаб і капецитабін мають власні взаємодії, описані в їхніх SmPC.

• Сильні індуктори CYP3A та помірні індуктори CYP2C8 (рифампіцин, фенітоїн, звіробій, карбамазепін): рифампіцин знижував експозицію тукатинібу вдвічі (AUC у 0,5 раза, Cmax у 0,6 раза). Комбінації слід уникати, оскільки тукатиніб може втратити активність.
• Сильні інгібітори CYP2C8 (гемфіброзил): гемфіброзил підвищував AUC тукатинібу у 3,0 раза, а Cmax — в 1,6 раза. Комбінації слід уникати; якщо цього не можна уникнути, дозу тукатинібу знижують (див. Застосування та дозування). Для помірних інгібіторів CYP2C8 клінічних даних немає, тому слід ретельніше стежити за токсичністю тукатинібу.
• Сильні інгібітори CYP3A (ітраконазол): експозиція тукатинібу зросла лише в 1,3 раза; корекція дози не потрібна.
• Інгібітори протонної помпи (омепразол): взаємодії немає; корекція дози не потрібна.
• Чутливі субстрати CYP3A: тукатиніб підвищував експозицію мідазоламу в 3,0 раза (Cmax) і в 5,7 раза (AUC). У SmPC названо альфентаніл, аванафіл, буспірон, дарифенацин, дарунавір, ебастин, еверолімус, ібрутиніб, ломітапід, ловастатин, мідазолам, налоксегол, саквінавір, симвастатин, сиролімус, такролімус, типранавір, триазолам і варденафіл як препарати, експозиція яких може зрости. Комбінації слід уникати, якщо невеликі зміни концентрації можуть спричинити серйозну або загрозливу для життя токсичність; в інших випадках дозу субстрату CYP3A знижують так, як радить його власна SmPC.
• Субстрати P-gp: експозиція дигоксину зросла в 2,4 раза (Cmax) і в 1,5 раза (AUC). Слід розглянути зниження дози субстратів P-gp, зокрема чутливих кишкових субстратів, як-от дабігатран, як радить їхня власна SmPC, і застосовувати їх з обережністю, якщо невеликі зміни концентрації можуть спричинити серйозну або загрозливу для життя токсичність.
• Субстрати CYP2C8: експозиція репагліниду зросла в 1,7 раза; корекція дози не потрібна.
• Субстрати MATE1/MATE2-K: експозиція метформіну зросла в 1,1 раза (Cmax) і в 1,4 раза (AUC), оскільки тукатиніб знижує його нирковий кліренс, не впливаючи на швидкість клубочкової фільтрації; корекція дози не потрібна.
• Субстрати CYP2C9: взаємодії з толбутамідом немає; корекція дози не потрібна.
• Креатинін: тукатиніб блокує канальцеву секрецію креатиніну, тому креатинін сироватки підвищується без ураження нирок (див. Особливі застереження).
• Їжа: тукатиніб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Таблетки ковтають цілими, незалежно від прийому їжі, з інтервалом близько 12 годин і в один і той самий час щодня; їх не можна розжовувати, подрібнювати чи ділити. Їх можна приймати одночасно з капецитабіном, а три препарати можна вводити в будь-якому порядку.

Рекомендована доза

• Тукатиніб: 300 мг (дві таблетки по 150 мг) двічі на добу, безперервно, незалежно від прийому їжі.
• Капецитабін: 1 000 мг/м² перорально двічі на добу в дні з 1-го по 14-й кожного 21-денного циклу, протягом 30 хвилин після їжі.
• Трастузумаб: внутрішньовенно (8 мг/кг у 1-й день, далі 6 мг/кг кожні 21 день) або підшкірно (600 мг кожні 21 день).
• Тукатиніб продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. У SmPC трастузумабу та капецитабіну наведено додаткову інформацію та зміни дози при токсичності, спричиненій цими препаратами.

Зниження дози

• Початкова доза 300 мг двічі на добу; перше зниження — 250 мг двічі на добу; друге зниження — 200 мг двічі на добу; третє зниження — 150 мг двічі на добу.
• Тукатиніб скасовують остаточно в пацієнтів, які не переносять 150 мг двічі на добу.
• Знижені дози складають із таблеток по 150 мг і 50 мг.

Корекція дози при побічних реакціях

Тяжкість оцінюють за Загальними термінологічними критеріями небажаних явищ NCI, версія 4.03.

• Діарея
  • 1-го або 2-го ступеня: корекція дози не потрібна.
  • 3-го ступеня без протидіарейного лікування: розпочати або посилити відповідну медичну терапію, перервати прийом тукатинібу до відновлення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити в тій самій дозі.
  • 3-го ступеня з протидіарейним лікуванням: розпочати або посилити відповідну медичну терапію, перервати прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити на наступному нижчому рівні дози.
  • 4-го ступеня: остаточно скасувати тукатиніб.
• Підвищення АЛТ, АСТ або загального білірубіну
  • Білірубін 1-го ступеня (вище верхньої межі норми, ВМН, до 1,5 × ВМН): корекція дози не потрібна.
  • Білірубін 2-го ступеня (вище 1,5 до 3 × ВМН): перервати прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити в тій самій дозі.
  • АЛТ або АСТ 3-го ступеня (вище 5 до 20 × ВМН) або білірубін 3-го ступеня (вище 3 до 10 × ВМН): перервати прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити на наступному нижчому рівні дози.
  • АЛТ або АСТ 4-го ступеня (вище 20 × ВМН) або білірубін 4-го ступеня (вище 10 × ВМН): остаточно скасувати.
  • АЛТ або АСТ вище 3 × ВМН разом із білірубіном вище 2 × ВМН: остаточно скасувати.
• Інші побічні реакції: 1-го або 2-го ступеня — корекція дози не потрібна; 3-го ступеня — перервати прийом до відновлення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити на наступному нижчому рівні дози; 4-го ступеня — остаточно скасувати.

З сильними інгібіторами CYP2C8

Сильних інгібіторів CYP2C8 слід уникати. Якщо цього не можна уникнути, початкову дозу тукатинібу знижують до 100 мг двічі на добу. Після того як інгібітор скасовано на 3 періоди напіввиведення, відновлюють дозу, яку приймали до початку застосування інгібітора. При застосуванні помірних інгібіторів CYP2C8 посилюють спостереження за токсичністю тукатинібу.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше; тукатиніб не досліджували у пацієнтів віком понад 80 років.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому чи помірному порушенні; при тяжкому порушенні (клас C за Чайлд-П’ю) рекомендована початкова доза становить 200 мг двічі на добу.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність не встановлені; даних немає.

Пропущена доза

Якщо дозу пропущено, пацієнт приймає наступну дозу у звичайний запланований час.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення АЛТ, АСТ і білірубіну. АЛТ, АСТ і загальний білірубін слід контролювати кожні три тижні або за клінічними показаннями, а лікування переривають, знижують дозу або припиняють залежно від тяжкості.

Діарея

Діарея може бути тяжкою; повідомлялося про зневоднення, артеріальну гіпотензію, гостре ураження нирок і смерть. Протидіарейні препарати слід призначати за клінічними показаннями, а при діареї 3-го ступеня або вище лікування переривають, знижують дозу або припиняють. Необхідна невідкладна медична допомога, якщо діарея 2-го ступеня зберігається разом із нудотою та/або блюванням 2-го ступеня або вище. При діареї 3-го або 4-го ступеня, а також при діареї будь-якого ступеня з ускладнювальними ознаками (зневоднення, гарячка, нейтропенія) слід провести обстеження для виключення інфекційної причини.

Підвищення креатиніну без ураження нирок

Креатинін сироватки в середньому підвищується приблизно на 30 %, оскільки тукатиніб блокує канальцевий транспорт креатиніну, не впливаючи на клубочкову функцію. Якщо незрозуміло, чи порушена функція нирок, можна розглянути маркери, що не залежать від креатиніну, як-от азот сечовини крові, цистатин C або розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, що не ґрунтується на креатиніні.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на дані досліджень на тваринах і механізм дії, тукатиніб може завдати шкоди плоду. У вагітних крільчих він спричиняв аномалії плода при материнській експозиції, подібній до клінічної експозиції при рекомендованій дозі.

Лікарські засоби, що взаємодіють

Тукатиніб є сильним інгібітором CYP3A, тому в SmPC будь-якого іншого препарату, який призначають разом із ним, слід перевірити рекомендації щодо інгібіторів CYP3A. Сильних індукторів CYP3A, помірних індукторів CYP2C8 і сильних інгібіторів CYP2C8 слід уникати (див. Лікарські взаємодії).

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність: перед початком лікування слід перевірити статус вагітності у жінок репродуктивного віку.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше 1 тиждень після останньої дози. Пацієнтам-чоловікам, партнерки яких можуть завагітніти, також слід застосовувати ефективну контрацепцію протягом цього часу.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тукатиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає цього. Якщо пацієнтка завагітніла під час лікування, їй необхідно пояснити потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають тукатиніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для новонародженого чи немовляти виключити не можна. Годування груддю слід припинити на час лікування; відновити його можна через 1 тиждень після закінчення лікування.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводилися; дані на тваринах вказують, що тукатиніб може порушувати фертильність у жінок репродуктивного віку.
• У SmPC трастузумабу та капецитабіну є власні рекомендації щодо вагітності та годування груддю.

Натрій і калій

Кожна доза 300 мг містить 55,3 мг натрію (близько 2,75 % рекомендованого максимального добового споживання з їжею для дорослого) і 60,6 мг калію. Вміст калію слід враховувати в пацієнтів із порушенням функції нирок або на контрольованій дієті з низьким вмістом калію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Тукатиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час оцінки здатності виконувати завдання, що потребують розсудливості, моторних або когнітивних навичок, слід враховувати клінічний стан пацієнта.

Таблетки Tukysa не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах OPA/ALU/PVC, запечатаних алюмінієвою фольгою: таблетки по 50 мг — у картонних упаковках по 88 штук (11 блістерів по 8), таблетки по 150 мг — у картонних упаковках по 84 штуки (21 блістер по 4); можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж. Як і всі ліки, зберігати в місці, недоступному для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним призначенням (Додаток II B) лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Тукатиніб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.