Tucatinib

Tucatinib ist ein reversibler, potenter und selektiver Inhibitor der HER2-Tyrosinkinase. HER2 ist ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der bei HER2-positivem Brustkrebs überexprimiert oder amplifiziert ist; seine Kinaseaktivität treibt dort die Signale an, durch die sich Tumorzellen teilen und überleben. Die Blockade dieser Aktivität verlangsamt das Wachstum HER2-getriebener Tumoren. Tucatinib wird zusammen mit Trastuzumab, einem Antikörper gegen HER2, und Capecitabin, einem Chemotherapeutikum, angewendet.

Wirkmechanismus

• HER2-Hemmung: Tucatinib bindet reversibel an die HER2-Tyrosinkinase. In zellbasierten Signalassays ist es mehr als 1.000-fach selektiver für HER2 als für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR).
• Nachgeschaltete Signalübertragung: In vitro hemmt es die Phosphorylierung von HER2 und HER3, wodurch die nachgeschaltete Signalübertragung (einschließlich der MAPK- und AKT-Signalwege) und die Zellproliferation vermindert werden, und es löst den Tod HER2-getriebener Tumorzellen aus.
• In-vivo-Aktivität: Es hemmt das Wachstum HER2-getriebener Tumoren in Tiermodellen.
• Kombination mit Trastuzumab: Die Kombination von Tucatinib und Trastuzumab zeigte in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität im Vergleich zu jedem der beiden Arzneimittel allein.
• Kardiale Elektrophysiologie: Mehrfachgaben von 300 mg zweimal täglich hatten in einer gründlichen QT-Studie an gesunden Probanden keinen Einfluss auf das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Einzeldosis von 300 mg beträgt die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration etwa 2 Stunden (Bereich 1–4 Stunden). Die Exposition steigt zwischen 50 und 300 mg proportional zur Dosis an. Bei 300 mg zweimal täglich akkumuliert die AUC um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,5-Fache, und der Steady State wird nach etwa 4 Tagen erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit verzögerte den Spitzenwert (von 1,5 auf 4 Stunden) und erhöhte die AUC um das 1,5-Fache, ohne die Cmax zu verändern; dies war klinisch nicht bedeutsam, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: Scheinbares Verteilungsvolumen etwa 1.670 l; Plasmaproteinbindung etwa 97 % bei klinisch relevanten Konzentrationen. Tucatinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke, und in die Hauptwirksamkeitsstudie (HER2CLIMB) wurden Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen eingeschlossen.
• Metabolismus: Hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Maße über CYP3A und Aldehydoxidase. Tucatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es ist ein reversibler Inhibitor von CYP2C8, ein zeitabhängiger (starker) Inhibitor von CYP3A und ein Inhibitor der renalen Transporter MATE1, MATE2-K und OCT2.
• Elimination: Geometrisches Mittel der Halbwertszeit etwa 8,5 Stunden und scheinbare Clearance 148 l/h nach einer Einzeldosis von 300 mg bei gesunden Probanden. Die Elimination erfolgt überwiegend hepatobiliär und nicht nennenswert renal: In einer Studie mit radioaktiv markierter Substanz wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (davon etwa 16 % als unverändertes Tucatinib) und 4,1 % im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Eine Dosisanpassung ist weder bei einem Alter von 65 Jahren oder älter (über 80 Jahre nicht untersucht) noch bei leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich, ebenso wenig bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung; bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Tucatinib wird nur in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin angewendet.

• HER2-positiver Brustkrebs: Erwachsene mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mindestens 2 gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten haben, in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin.
• Tumorstatus: Das Anwendungsgebiet gilt für HER2-positive Tumoren; in der Hauptwirksamkeitsstudie wurde die HER2-Überexpression oder -Amplifikation durch eine zentrale Laboranalyse bestätigt.

• Überempfindlichkeit gegen Tucatinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die in zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005; mediane Expositionsdauer 7,4 Monate) Tucatinib mit Trastuzumab und Capecitabin erhielten. Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 und 4 (5 % oder mehr) waren Diarrhö (13 %), erhöhte ALT (6 %) und erhöhte AST (5 %).

Sehr häufig (≥1/10): Epistaxis; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis (ein Sammelbegriff, der oropharyngeale Schmerzen, Mundulzeration und Schmerzen im Mund umfasst); Hautausschlag (ein Sammelbegriff, der makulopapulösen und akneiformen Ausschlag, Erythem, Urtikaria, palmares und plantares Erythem sowie Hauttoxizität umfasst); Arthralgie; erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gewichtsabnahme.

Die Tabelle der Fachinformation führt für Tucatinib nur sehr häufige Nebenwirkungen auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 29 % der Patienten auf (Diarrhö 4 %, Erbrechen 3 %, Übelkeit 2 %). Nebenwirkungen führten bei 23 % der Patienten zu einer Dosisreduktion (Diarrhö 6 %, erhöhte ALT 5 %, erhöhte AST 4 %) und bei 6 % zum Abbruch der Behandlung (Diarrhö 1 %, erhöhte ALT 1 %).

• Diarrhö: trat bei 82 % der Patienten auf und war bei 13 % vom Grad 3 oder höher. Zwei Patienten mit Diarrhö vom Grad 4 starben später, und die Diarrhö trug zu den Todesfällen bei. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12 Tage; 81 % der Ereignisse klangen ab, nach im Median 8 Tagen. Eine vorbeugende Behandlung mit Antidiarrhoika war in der Studie nicht erforderlich.
• Leberwerte: Anstiege von ALT, AST oder Bilirubin traten bei 41 % der Patienten auf (Grad 3 oder höher bei 9 %), führten bei 9 % zu einer Dosisreduktion und bei 1,5 % zum Abbruch der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 37 Tage; 84 % der Ereignisse klangen ab, nach im Median 22 Tagen.
• Serumkreatinin: steigt innerhalb des ersten Zyklus im Durchschnitt um etwa 30 %, weil Tucatinib die tubuläre Sekretion von Kreatinin blockiert. Der Anstieg bleibt während der Behandlung stabil und bildet sich nach dem Absetzen zurück, ohne Auswirkung auf die glomeruläre Funktion.
• Ältere Patienten: Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 34 % der 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter auf, gegenüber 28 % bei jüngeren Patienten; zu wenige Patienten waren 75 Jahre oder älter (8), um Unterschiede beurteilen zu können.

Tucatinib wird hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). Es ist außerdem ein starker Inhibitor von CYP3A und ein Inhibitor der renalen Transporter, die Metformin und Kreatinin verarbeiten. Trastuzumab und Capecitabin haben eigene Wechselwirkungen, die in ihren Fachinformationen beschrieben sind.

• Starke CYP3A-Induktoren und moderate CYP2C8-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut, Carbamazepin): Rifampicin halbierte die Tucatinib-Exposition (AUC 0,5-fach, Cmax 0,6-fach). Die Kombination ist zu vermeiden, da Tucatinib an Wirksamkeit verlieren kann.
• Starke CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil): Gemfibrozil erhöhte die AUC von Tucatinib um das 3,0-Fache und die Cmax um das 1,6-Fache. Die Kombination ist zu vermeiden; lässt sie sich nicht vermeiden, wird die Tucatinib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung). Für moderate CYP2C8-Inhibitoren liegen keine klinischen Daten vor, daher ist engmaschiger auf Tucatinib-Toxizität zu überwachen.
• Starke CYP3A-Inhibitoren (Itraconazol): Die Tucatinib-Exposition stieg nur um das 1,3-Fache; eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• Protonenpumpenhemmer (Omeprazol): keine Wechselwirkung; keine Dosisanpassung.
• Empfindliche CYP3A-Substrate: Tucatinib erhöhte die Midazolam-Exposition um das 3,0-Fache (Cmax) und das 5,7-Fache (AUC). Die Fachinformation nennt Alfentanil, Avanafil, Buspiron, Darifenacin, Darunavir, Ebastin, Everolimus, Ibrutinib, Lomitapid, Lovastatin, Midazolam, Naloxegol, Saquinavir, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tipranavir, Triazolam und Vardenafil als Arzneimittel, deren Exposition ansteigen kann. Die Kombination ist zu vermeiden, wenn geringe Konzentrationsänderungen schwerwiegende oder lebensbedrohliche Toxizität verursachen könnten; andernfalls ist die Dosis des CYP3A-Substrats so zu reduzieren, wie es dessen eigene Fachinformation empfiehlt.
• P-gp-Substrate: Die Digoxin-Exposition stieg um das 2,4-Fache (Cmax) und das 1,5-Fache (AUC). Eine Dosisreduktion von P-gp-Substraten, einschließlich empfindlicher intestinaler Substrate wie Dabigatran, ist in Betracht zu ziehen, wie es deren eigene Fachinformation empfiehlt; sie sind mit Vorsicht anzuwenden, wenn geringe Konzentrationsänderungen schwerwiegende oder lebensbedrohliche Toxizität verursachen könnten.
• CYP2C8-Substrate: Die Repaglinid-Exposition stieg um das 1,7-Fache; keine Dosisanpassung.
• MATE1/MATE2-K-Substrate: Die Metformin-Exposition stieg um das 1,1-Fache (Cmax) und das 1,4-Fache (AUC), weil Tucatinib dessen renale Clearance verringert, ohne die glomeruläre Filtrationsrate zu beeinflussen; keine Dosisanpassung.
• CYP2C9-Substrate: keine Wechselwirkung mit Tolbutamid; keine Dosisanpassung.
• Kreatinin: Tucatinib blockiert die tubuläre Sekretion von Kreatinin, sodass das Serumkreatinin ohne Nierenschädigung ansteigt (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Tucatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Mahlzeit, im Abstand von etwa 12 Stunden und jeden Tag zur gleichen Zeit; sie dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder geteilt werden. Sie können gleichzeitig mit Capecitabin eingenommen werden, und die drei Arzneimittel können in beliebiger Reihenfolge gegeben werden.

Empfohlene Dosis

• Tucatinib: 300 mg (zwei Tabletten zu 150 mg) zweimal täglich, kontinuierlich, mit oder ohne Mahlzeit.
• Capecitabin: 1.000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 jedes 21-Tage-Zyklus, innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit.
• Trastuzumab: entweder intravenös (8 mg/kg an Tag 1, danach 6 mg/kg alle 21 Tage) oder subkutan (600 mg alle 21 Tage).
• Tucatinib wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Fachinformationen von Trastuzumab und Capecitabin enthalten weitere Informationen und die Dosisanpassungen bei Toxizitäten, die durch diese Arzneimittel verursacht werden.

Dosisreduktionen

• Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich; erste Reduktion 250 mg zweimal täglich; zweite Reduktion 200 mg zweimal täglich; dritte Reduktion 150 mg zweimal täglich.
• Tucatinib wird bei Patienten, die 150 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt.
• Reduzierte Dosen werden aus den Tabletten zu 150 mg und 50 mg zusammengesetzt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Der Schweregrad wird nach den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03, eingestuft.

• Diarrhö
  • Grad 1 oder 2: keine Dosisanpassung.
  • Grad 3 ohne antidiarrhoische Behandlung: geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren, Tucatinib bis zur Besserung auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann mit derselben Dosis fortsetzen.
  • Grad 3 mit antidiarrhoischer Behandlung: geeignete medizinische Therapie einleiten oder intensivieren, bis zur Besserung auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.
  • Grad 4: Tucatinib dauerhaft absetzen.
• Erhöhte ALT, AST oder erhöhtes Gesamtbilirubin
  • Bilirubin Grad 1 (über der oberen Grenze des Normbereichs, ULN, bis 1,5 × ULN): keine Dosisanpassung.
  • Bilirubin Grad 2 (über 1,5 bis 3 × ULN): bis zur Besserung auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann mit derselben Dosis fortsetzen.
  • ALT oder AST Grad 3 (über 5 bis 20 × ULN) oder Bilirubin Grad 3 (über 3 bis 10 × ULN): bis zur Besserung auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen.
  • ALT oder AST Grad 4 (über 20 × ULN) oder Bilirubin Grad 4 (über 10 × ULN): dauerhaft absetzen.
  • ALT oder AST über 3 × ULN zusammen mit Bilirubin über 2 × ULN: dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen: Grad 1 oder 2, keine Dosisanpassung; Grad 3, bis zur Besserung auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortsetzen; Grad 4, dauerhaft absetzen.

Mit starken CYP2C8-Inhibitoren

Starke CYP2C8-Inhibitoren sind zu vermeiden. Lässt sich einer nicht vermeiden, ist die Tucatinib-Anfangsdosis auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren. Nachdem der Inhibitor 3 Eliminationshalbwertszeiten lang abgesetzt war, wird die Dosis wieder aufgenommen, die vor Beginn des Inhibitors eingenommen wurde. Bei moderaten CYP2C8-Inhibitoren wird die Überwachung auf Tucatinib-Toxizität verstärkt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren; Tucatinib wurde bei Patienten über 80 Jahren nicht untersucht.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mäßiger oder schwerer Funktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 200 mg zweimal täglich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, nimmt der Patient die nächste Dosis zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt ein.

Leberfunktion

Es wurden Anstiege von ALT, AST und Bilirubin berichtet. ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten alle drei Wochen oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden, und die Behandlung wird je nach Schweregrad unterbrochen, reduziert oder abgesetzt.

Diarrhö

Diarrhö kann schwerwiegend sein; Dehydratation, Hypotonie, akute Nierenschädigung und Tod wurden berichtet. Antidiarrhoika sollten nach klinischer Indikation gegeben werden, und die Behandlung wird bei Diarrhö vom Grad 3 oder höher unterbrochen, reduziert oder abgesetzt. Eine umgehende ärztliche Behandlung ist erforderlich, wenn eine Diarrhö vom Grad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen vom Grad 2 oder höher anhält. Bei Diarrhö vom Grad 3 oder 4 sowie bei Diarrhö jeden Grades mit komplizierenden Merkmalen (Dehydratation, Fieber, Neutropenie) sollten Untersuchungen zum Ausschluss einer infektiösen Ursache durchgeführt werden.

Kreatininanstieg ohne Nierenschädigung

Das Serumkreatinin steigt im Durchschnitt um etwa 30 %, weil Tucatinib den tubulären Transport von Kreatinin blockiert, ohne die glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. Ist unklar, ob die Nierenfunktion eingeschränkt ist, können Marker in Betracht gezogen werden, die nicht auf Kreatinin beruhen, wie Harnstoff-Stickstoff im Blut, Cystatin C oder eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate, die nicht auf Kreatinin basiert.

Embryo-fetale Toxizität

Auf Grundlage von Tierbefunden und seines Wirkmechanismus kann Tucatinib den Fetus schädigen. Bei trächtigen Kaninchen verursachte es fetale Anomalien bei mütterlichen Expositionen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis ähnlich waren.

Wechselwirkende Arzneimittel

Tucatinib ist ein starker CYP3A-Inhibitor, daher sollte die Fachinformation jedes anderen zusammen mit ihm angewendeten Arzneimittels auf Hinweise zu CYP3A-Inhibitoren geprüft werden. Starke CYP3A-Induktoren, moderate CYP2C8-Induktoren und starke CYP2C8-Inhibitoren sind zu vermeiden (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Behandlungsbeginn überprüft werden.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten in diesem Zeitraum ebenfalls eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten von schwangeren Frauen vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tucatinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies. Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, muss ihr die potenzielle Gefahr für den Fetus erläutert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tucatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden und kann 1 Woche nach der Behandlung wieder aufgenommen werden.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt; Tierbefunde legen nahe, dass Tucatinib die Fertilität bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen könnte.
• Trastuzumab und Capecitabin haben in ihren Fachinformationen eigene Empfehlungen zu Schwangerschaft und Stillzeit.

Natrium und Kalium

Jede 300-mg-Dosis enthält 55,3 mg Natrium (etwa 2,75 % der empfohlenen maximalen täglichen Zufuhr mit der Nahrung für einen Erwachsenen) und 60,6 mg Kalium. Der Kaliumgehalt sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter einer kontrollierten kaliumarmen Diät berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Tucatinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit berücksichtigt werden, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern.

Tukysa-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in OPA/ALU/PVC-Blistern geliefert, die mit Aluminiumfolie versiegelt sind: Tabletten zu 50 mg in Packungen mit 88 Stück (11 Blister zu je 8) und Tabletten zu 150 mg in Packungen mit 84 Stück (21 Blister zu je 4); möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Wie alle Arzneimittel außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B) durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt. Tucatinib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.