Tucatinib

Tucatinib is een reversibele, krachtige en selectieve remmer van het HER2-tyrosinekinase. HER2 is een groeifactorreceptor die bij HER2-positieve borstkanker overgeëxpresseerd of geamplificeerd is en waarvan de kinaseactiviteit de signalen aanstuurt waardoor tumorcellen zich delen en overleven. Het blokkeren van die activiteit vertraagt de groei van door HER2 aangestuurde tumoren. Tucatinib wordt gebruikt samen met trastuzumab, een antilichaam tegen HER2, en capecitabine, een chemotherapeutisch geneesmiddel.

Werkingsmechanisme

• HER2-remming: tucatinib bindt reversibel aan het HER2-tyrosinekinase. In celgebaseerde signaaltransductietesten is het meer dan 1.000 keer selectiever voor HER2 dan voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR).
• Stroomafwaartse signaaltransductie: in vitro remt het de fosforylering van HER2 en HER3, waardoor de stroomafwaartse signaaltransductie (waaronder de MAPK- en AKT-routes) en de celproliferatie afnemen, en het veroorzaakt celdood van door HER2 aangestuurde tumorcellen.
• In-vivo-activiteit: het remt de groei van door HER2 aangestuurde tumoren in diermodellen.
• Combinatie met trastuzumab: de combinatie van tucatinib en trastuzumab liet in vitro en in vivo een versterkte antitumoractiviteit zien ten opzichte van elk van beide geneesmiddelen afzonderlijk.
• Cardiale elektrofysiologie: meervoudige doses van 300 mg tweemaal daags hadden geen effect op het QTc-interval in een grondige QT-studie bij gezonde proefpersonen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkele dosis van 300 mg is de mediane tijd tot de piekplasmaconcentratie ongeveer 2 uur (bereik 1–4 uur). De blootstelling neemt tussen 50 en 300 mg evenredig met de dosis toe. Bij 300 mg tweemaal daags accumuleert de AUC 1,7-voudig en de Cmax 1,5-voudig, en wordt de steady state na ongeveer 4 dagen bereikt. Een vetrijke maaltijd vertraagde de piek (van 1,5 naar 4 uur) en verhoogde de AUC 1,5-voudig zonder de Cmax te veranderen; dit was klinisch niet relevant, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: schijnbaar distributievolume ongeveer 1.670 l; plasma-eiwitbinding ongeveer 97% bij klinisch relevante concentraties. Tucatinib passeert de bloed-hersenbarrière, en in de belangrijkste werkzaamheidsstudie (HER2CLIMB) werden patiënten met of zonder hersenmetastasen opgenomen.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP2C8 en in mindere mate door CYP3A en aldehydeoxidase. Tucatinib is een substraat van P-gp en BCRP. Het is een reversibele remmer van CYP2C8, een tijdsafhankelijke (sterke) remmer van CYP3A en een remmer van de renale transporters MATE1, MATE2-K en OCT2.
• Eliminatie: geometrisch gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 8,5 uur en schijnbare klaring 148 l/u na een enkele dosis van 300 mg bij gezonde proefpersonen. De eliminatie is overwegend hepatobiliair en niet noemenswaardig renaal: in een studie met radioactief gemerkt tucatinib werd ongeveer 86% van de dosis teruggevonden in de feces (waarvan ongeveer 16% als onveranderd tucatinib) en 4,1% in de urine.
• Speciale populaties: er is geen dosisaanpassing nodig vanaf 65 jaar (niet onderzocht boven 80 jaar) of bij lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis, noch bij lichte of matige leverfunctiestoornis; bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) wordt een lagere startdosis aanbevolen (zie Toediening en dosering).

Tucatinib wordt alleen gebruikt in combinatie met trastuzumab en capecitabine.

• HER2-positieve borstkanker: volwassenen met HER2-positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die ten minste 2 eerdere anti-HER2-behandelingsregimes hebben gekregen, in combinatie met trastuzumab en capecitabine.
• Tumorstatus: de indicatie geldt voor HER2-positieve tumoren; in de belangrijkste werkzaamheidsstudie werd HER2-overexpressie of -amplificatie bevestigd door centrale laboratoriumanalyse.

• Overgevoeligheid voor tucatinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 431 patiënten met lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker die tucatinib met trastuzumab en capecitabine kregen in twee studies (HER2CLIMB en ONT-380-005; mediane blootstelling 7,4 maanden). De meest voorkomende reacties van graad 3 en 4 (5% of meer) waren diarree (13%), verhoogde ALAT (6%) en verhoogde ASAT (5%).

Zeer vaak (≥1/10): epistaxis; diarree, misselijkheid, braken, stomatitis (een gegroepeerde term die orofaryngeale pijn, mondulceratie en pijn in de mond omvat); uitslag (een gegroepeerde term die maculopapulaire en acneïforme uitslag, erytheem, urticaria, palmair en plantair erytheem en huidtoxiciteit omvat); artralgie; ASAT verhoogd, ALAT verhoogd, bilirubine in het bloed verhoogd, gewichtsafname.

De SmPC-tabel vermeldt voor tucatinib alleen zeer vaak voorkomende reacties.

Ernstige bijwerkingen traden op bij 29% van de patiënten (diarree 4%, braken 3%, misselijkheid 2%). Bijwerkingen leidden tot dosisverlaging bij 23% van de patiënten (diarree 6%, verhoogde ALAT 5%, verhoogde ASAT 4%) en tot stopzetting bij 6% (diarree 1%, verhoogde ALAT 1%).

• Diarree: trad op bij 82% van de patiënten en was graad 3 of hoger bij 13%. Twee patiënten met diarree van graad 4 overleden later, en de diarree droeg bij aan de overlijdens. De mediane tijd tot het optreden was 12 dagen; 81% van de gebeurtenissen verdween, na een mediaan van 8 dagen. Preventieve behandeling tegen diarree was in de studie niet vereist.
• Leverwaarden: verhogingen van ALAT, ASAT of bilirubine traden op bij 41% van de patiënten (graad 3 of hoger bij 9%), leidden tot dosisverlaging bij 9% en tot stopzetting bij 1,5%. De mediane tijd tot het optreden was 37 dagen; 84% van de gebeurtenissen verdween, na een mediaan van 22 dagen.
• Serumcreatinine: stijgt gemiddeld met ongeveer 30% binnen de eerste cyclus omdat tucatinib de tubulaire secretie van creatinine blokkeert. De stijging blijft tijdens de behandeling stabiel en keert na het stoppen om, zonder effect op de glomerulaire functie.
• Oudere patiënten: ernstige bijwerkingen traden op bij 34% van de 82 patiënten van 65 jaar of ouder, tegenover 28% bij jongere patiënten; er waren te weinig patiënten van 75 jaar of ouder (8) om verschillen te kunnen beoordelen.

Tucatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C8 en is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp). Het is ook een sterke remmer van CYP3A en een remmer van de renale transporters die metformine en creatinine verwerken. Trastuzumab en capecitabine hebben hun eigen interacties, die in hun SmPC’s worden beschreven.

• Sterke CYP3A-inductoren en matige CYP2C8-inductoren (rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid, carbamazepine): rifampicine halveerde de blootstelling aan tucatinib (AUC 0,5-voudig, Cmax 0,6-voudig). Vermijd de combinatie, aangezien tucatinib aan werkzaamheid kan verliezen.
• Sterke CYP2C8-remmers (gemfibrozil): gemfibrozil verhoogde de AUC van tucatinib 3,0-voudig en de Cmax 1,6-voudig. Vermijd de combinatie; als dit niet kan, wordt de dosis tucatinib verlaagd (zie Toediening en dosering). Voor matige CYP2C8-remmers zijn er geen klinische gegevens, dus controleer nauwlettender op tucatinibtoxiciteit.
• Sterke CYP3A-remmers (itraconazol): de blootstelling aan tucatinib nam slechts 1,3-voudig toe; geen dosisaanpassing nodig.
• Protonpompremmers (omeprazol): geen interactie; geen dosisaanpassing.
• Gevoelige CYP3A-substraten: tucatinib verhoogde de blootstelling aan midazolam 3,0-voudig (Cmax) en 5,7-voudig (AUC). De SmPC noemt alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacine, darunavir, ebastine, everolimus, ibrutinib, lomitapide, lovastatine, midazolam, naloxegol, saquinavir, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam en vardenafil als geneesmiddelen waarvan de blootstelling kan toenemen. Vermijd de combinatie wanneer kleine veranderingen in de concentratie ernstige of levensbedreigende toxiciteit zouden kunnen veroorzaken; verlaag anders de dosis van het CYP3A-substraat zoals in de eigen SmPC wordt geadviseerd.
• P-gp-substraten: de blootstelling aan digoxine nam 2,4-voudig (Cmax) en 1,5-voudig (AUC) toe. Overweeg de dosis van P-gp-substraten te verlagen, waaronder gevoelige intestinale substraten zoals dabigatran, zoals in hun eigen SmPC wordt geadviseerd, en gebruik ze met voorzichtigheid wanneer kleine veranderingen in de concentratie ernstige of levensbedreigende toxiciteit zouden kunnen veroorzaken.
• CYP2C8-substraten: de blootstelling aan repaglinide nam 1,7-voudig toe; geen dosisaanpassing.
• MATE1/MATE2-K-substraten: de blootstelling aan metformine nam 1,1-voudig (Cmax) en 1,4-voudig (AUC) toe omdat tucatinib de renale klaring ervan verlaagt zonder de glomerulaire filtratiesnelheid te beïnvloeden; geen dosisaanpassing.
• CYP2C9-substraten: geen interactie met tolbutamide; geen dosisaanpassing.
• Creatinine: tucatinib blokkeert de tubulaire secretie van creatinine, waardoor het serumcreatinine stijgt zonder nierbeschadiging (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: tucatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden heel doorgeslikt, met of zonder maaltijd, ongeveer 12 uur na elkaar en elke dag op hetzelfde tijdstip; ze mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gebroken. Ze mogen tegelijk met capecitabine worden ingenomen, en de drie geneesmiddelen kunnen in willekeurige volgorde worden gegeven.

Aanbevolen dosis

• Tucatinib: 300 mg (twee tabletten van 150 mg) tweemaal daags, continu, met of zonder maaltijd.
• Capecitabine: 1.000 mg/m² oraal tweemaal daags op dag 1 tot en met 14 van elke cyclus van 21 dagen, binnen 30 minuten na een maaltijd.
• Trastuzumab: ofwel intraveneus (8 mg/kg op dag 1, daarna 6 mg/kg om de 21 dagen) ofwel subcutaan (600 mg om de 21 dagen).
• Tucatinib wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De SmPC’s van trastuzumab en capecitabine geven verdere informatie en de dosisaanpassingen bij toxiciteit door die geneesmiddelen.

Dosisverlagingen

• Startdosis 300 mg tweemaal daags; eerste verlaging 250 mg tweemaal daags; tweede verlaging 200 mg tweemaal daags; derde verlaging 150 mg tweemaal daags.
• Tucatinib wordt definitief gestopt bij patiënten die 150 mg tweemaal daags niet verdragen.
• Verlaagde doses worden samengesteld uit de tabletten van 150 mg en 50 mg.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De ernst wordt beoordeeld volgens de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.03.

• Diarree
  • Graad 1 of 2: geen dosisaanpassing.
  • Graad 3 zonder behandeling tegen diarree: start of intensiveer passende medische therapie, onderbreek tucatinib tot herstel naar graad 1 of lager, en hervat dan op dezelfde dosis.
  • Graad 3 met behandeling tegen diarree: start of intensiveer passende medische therapie, onderbreek tot herstel naar graad 1 of lager, en hervat dan op het eerstvolgende lagere dosisniveau.
  • Graad 4: stop tucatinib definitief.
• Verhoogde ALAT, ASAT of totaal bilirubine
  • Bilirubine graad 1 (boven de bovengrens van normaal, ULN, tot 1,5 × ULN): geen dosisaanpassing.
  • Bilirubine graad 2 (boven 1,5 tot 3 × ULN): onderbreek tot herstel naar graad 1 of lager, en hervat dan op dezelfde dosis.
  • ALAT of ASAT graad 3 (boven 5 tot 20 × ULN) of bilirubine graad 3 (boven 3 tot 10 × ULN): onderbreek tot herstel naar graad 1 of lager, en hervat dan op het eerstvolgende lagere dosisniveau.
  • ALAT of ASAT graad 4 (boven 20 × ULN) of bilirubine graad 4 (boven 10 × ULN): stop definitief.
  • ALAT of ASAT boven 3 × ULN samen met bilirubine boven 2 × ULN: stop definitief.
• Overige bijwerkingen: graad 1 of 2, geen dosisaanpassing; graad 3, onderbreek tot herstel naar graad 1 of lager, en hervat dan op het eerstvolgende lagere dosisniveau; graad 4, stop definitief.

Met sterke CYP2C8-remmers

Vermijd sterke CYP2C8-remmers. Als dit niet kan, verlaag dan de startdosis van tucatinib naar 100 mg tweemaal daags. Nadat de remmer gedurende 3 eliminatiehalfwaardetijden is gestopt, wordt de dosis hervat die vóór de start van de remmer werd ingenomen. Bij matige CYP2C8-remmers wordt de controle op tucatinibtoxiciteit verhoogd.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar; tucatinib is niet onderzocht boven 80 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte of matige stoornis; bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) is de aanbevolen startdosis 200 mg tweemaal daags.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vergeten dosis

Als een dosis wordt vergeten, neemt de patiënt de volgende dosis op het normaal geplande tijdstip in.

Leverfunctie

Verhogingen van ALAT, ASAT en bilirubine zijn gemeld. ALAT, ASAT en totaal bilirubine moeten om de drie weken of naar klinische indicatie worden gecontroleerd, en de behandeling wordt onderbroken, verlaagd of gestopt afhankelijk van de ernst.

Diarree

Diarree kan ernstig zijn; uitdroging, hypotensie, acuut nierletsel en overlijden zijn gemeld. Middelen tegen diarree moeten worden gegeven naar klinische indicatie, en de behandeling wordt onderbroken, verlaagd of gestopt bij diarree van graad 3 of hoger. Onmiddellijke medische behandeling is nodig als diarree van graad 2 aanhoudt samen met misselijkheid en/of braken van graad 2 of hoger. Onderzoek om een infectieuze oorzaak uit te sluiten moet worden uitgevoerd bij diarree van graad 3 of 4, en bij diarree van elke graad met complicerende kenmerken (uitdroging, koorts, neutropenie).

Creatinineverhoging zonder nierbeschadiging

Het serumcreatinine stijgt gemiddeld met ongeveer 30% omdat tucatinib het tubulaire transport van creatinine blokkeert, zonder de glomerulaire functie te beïnvloeden. Als het onduidelijk is of de nierfunctie is verminderd, kunnen markers die niet op creatinine berusten worden overwogen, zoals ureumstikstof in het bloed, cystatine C of een berekende glomerulaire filtratiesnelheid die niet op creatinine is gebaseerd.

Embryo-foetale toxiciteit

Op basis van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme kan tucatinib de foetus schaden. Bij zwangere konijnen veroorzaakte het foetale afwijkingen bij maternale blootstellingen die vergelijkbaar waren met de klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.

Interagerende geneesmiddelen

Tucatinib is een sterke CYP3A-remmer, dus de SmPC van elk ander geneesmiddel dat ermee wordt gegeven moet worden nagekeken op advies over CYP3A-remmers. Sterke CYP3A-inductoren, matige CYP2C8-inductoren en sterke CYP2C8-remmers moeten worden vermeden (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden moet vóór de start van de behandeling worden vastgesteld.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voorkomen dat zij zwanger worden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden moeten gedurende die tijd ook effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en dieronderzoek liet reproductietoxiciteit zien. Tucatinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist. Als een patiënte tijdens de behandeling zwanger wordt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus aan haar worden uitgelegd.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tucatinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor de pasgeborene of zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt en kan 1 week na de behandeling worden hervat.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd; bevindingen bij dieren wijzen erop dat tucatinib de vruchtbaarheid kan verminderen bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Trastuzumab en capecitabine hebben in hun SmPC’s hun eigen aanbevelingen voor zwangerschap en borstvoeding.

Natrium en kalium

Elke dosis van 300 mg bevat 55,3 mg natrium (ongeveer 2,75% van de aanbevolen maximale dagelijkse inname via de voeding voor een volwassene) en 60,6 mg kalium. Met het kaliumgehalte moet rekening worden gehouden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of die een gecontroleerd kaliumarm dieet volgen.

Effect op rijvaardigheid

Tucatinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met de klinische toestand van de patiënt moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van het vermogen om taken uit te voeren die oordeelsvermogen of motorische of cognitieve vaardigheden vereisen.

Tukysa-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in OPA/ALU/PVC-blisters die zijn verzegeld met aluminiumfolie: tabletten van 50 mg in dozen van 88 (11 blisters van 8) en tabletten van 150 mg in dozen van 84 (21 blisters van 4); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Net als bij alle geneesmiddelen: buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Tucatinib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.