Trifluridina/Tipiracilo

Lonsurf combina duas substâncias ativas numa razão molar de 1:0,5 (razão em peso 1:0,471): a trifluridina, um análogo de nucleósido à base de timidina com atividade antitumoral, e o cloridrato de tipiracilo, um inibidor da enzima timidina fosforilase (TPase). A trifluridina realiza a ação citotóxica; o tipiracilo protege-a de uma degradação rápida, para que possa atingir níveis eficazes após a administração oral.

Mecanismo de ação

• Trifluridina: após a captação pelas células cancerosas, é fosforilada pela timidina quinase, convertida no interior da célula num componente do ADN e incorporada diretamente no ADN, onde interfere com a função do ADN e interrompe a proliferação celular. A sua atividade citotóxica contra vários xenoenxertos de tumores humanos esteve estreitamente correlacionada com a quantidade de trifluridina incorporada no ADN, o que indica este como o mecanismo principal. O monofosfato de trifluridina também inibe de forma reversível a timidilato sintase, mas não se considera que isto explique grande parte da morte celular.
• Tipiracilo: inibe a TPase, que de outro modo degrada rapidamente a trifluridina e elimina grande parte dela no metabolismo de primeira passagem após uma dose oral. O tipiracilo é, por isso, incluído para aumentar a exposição à trifluridina. Dado que a TPase é também um fator angiogénico frequentemente sobreexpresso nos tumores sólidos, foi sugerido um efeito antiangiogénico adicional da sua inibição.
• Doença resistente ao fluorouracilo: em estudos laboratoriais, a associação foi ativa contra linhas celulares de cancro colorretal sensíveis ao 5-fluorouracilo e contra as resistentes ao 5-fluorouracilo, e contra xenoenxertos de cancro colorretal com KRAS de tipo selvagem e mutado.
• Segurança cardíaca: num estudo em aberto em doentes com tumores sólidos avançados, não houve efeito clinicamente relevante no intervalo QT/QTc em comparação com o placebo.
• Estudos clínicos: as indicações baseiam-se nos estudos de fase III controlados por placebo RECOURSE (cancro colorretal metastático previamente tratado; objetivo principal: sobrevivência global) e TAGS (cancro gástrico metastático), e no SUNLIGHT, um estudo de fase III controlado de Lonsurf isolado e com bevacizumab no cancro colorretal metastático.

Farmacocinética

• Absorção: pelo menos 57% de uma dose oral de trifluridina é absorvida (apenas cerca de 3% aparece nas fezes); pelo menos 27% do tipiracilo é absorvido, com 50% da sua radioatividade nas fezes, o que indica uma absorção gastrointestinal moderada. Após uma dose única de 35 mg/m², as concentrações máximas ocorrem após cerca de 2 horas (trifluridina) e 3 horas (tipiracilo). Com o esquema repetido (duas vezes por dia durante 5 dias por semana com 2 dias de descanso, durante 2 semanas, depois 14 dias de descanso, a cada 4 semanas), a AUC da trifluridina é cerca de 3 vezes superior e a concentração máxima cerca de 2 vezes superior no dia 12 do ciclo 1 do que após a primeira dose, sem mais acumulação nos ciclos seguintes e sem acumulação de tipiracilo.
• Efeito do tipiracilo: uma dose única de Lonsurf deu uma AUC da trifluridina 37 vezes superior e uma concentração máxima 22 vezes superior, com menor variabilidade, do que a trifluridina isolada.
• Efeito dos alimentos: após uma refeição rica em gorduras e calorias, a AUC da trifluridina não se alterou, mas a concentração máxima da trifluridina e a concentração máxima e a AUC do tipiracilo diminuíram cerca de 40%.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente é de cerca de 21 l para a trifluridina e 333 l para o tipiracilo. A trifluridina liga-se em mais de 96% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (independentemente da concentração e do tipiracilo); o tipiracilo liga-se em menos de 8%.
• Metabolismo: nenhuma das duas substâncias é metabolizada pelas enzimas CYP. A trifluridina é eliminada principalmente pela timidina fosforilase para um metabolito inativo, o 5-trifluorometiluracilo (FTY); isómeros glucuronidos da trifluridina também aparecem na urina. O tipiracilo é pouco metabolizado; o seu único metabolito menor é o 6-hidroximetiluracilo.
• Eliminação: a semivida média da trifluridina é de 1,4 horas (2,1 horas no estado estacionário) e a do tipiracilo de 2,1 horas (2,4 horas no estado estacionário). Após uma dose radiomarcada, a maior parte da radioatividade da trifluridina foi excretada na urina em 24 horas (55% da dose), como FTY e isómeros glucuronidos, enquanto menos de 3% da dose era trifluridina inalterada. Para o tipiracilo, foram recuperados 77% da radioatividade (27% na urina e 50% nas fezes), sobretudo como tipiracilo inalterado. A depuração oral é de cerca de 10,5 l/h para a trifluridina e 109 l/h para o tipiracilo.
• Populações especiais: a exposição a ambas as substâncias é superior no compromisso renal moderado do que com função normal ou compromisso ligeiro. No compromisso renal grave tratado com a dose inicial reduzida, a exposição à trifluridina foi semelhante à da função renal normal, enquanto a exposição ao tipiracilo foi superior à da função normal e do compromisso ligeiro e moderado. Para o compromisso hepático, a idade e a raça, ver «Administração e posologia».

Cancro colorretal

• Cancro colorretal (CCR) metastático, em combinação com bevacizumab: adultos que receberam dois regimes anteriores de tratamento antineoplásico, incluindo quimioterapias à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e/ou agentes anti-EGFR.
• CCR metastático, em monoterapia: adultos previamente tratados com as terapêuticas disponíveis, ou que não tenham indicação para as mesmas, incluindo quimioterapias à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR.

Cancro gástrico

• Cancro gástrico metastático, em monoterapia: adultos com cancro gástrico metastático, incluindo o adenocarcinoma da junção gastroesofágica, previamente tratados com pelo menos dois regimes de tratamento sistémico anteriores para a doença avançada.

• Hipersensibilidade à trifluridina, ao tipiracilo ou a qualquer um dos excipientes.

As reações adversas mais graves são a supressão da medula óssea e a toxicidade gastrointestinal. Nos dados agregados de monoterapia (1114 doentes com cancro colorretal ou gástrico metastático em estudos de fase III controlados), as reações mais frequentes (pelo menos 30%) foram neutropenia (53%, dos quais 34% de grau 3 ou superior), náuseas (31%), fadiga (31%) e anemia (30%, dos quais 11% de grau 3 ou superior). Com bevacizumab (246 doentes com cancro colorretal metastático no estudo SUNLIGHT) foram neutropenia (69%, dos quais 48% de grau 3 ou superior), fadiga (35%) e náuseas (33%). Em comparação com a monoterapia, a adição de bevacizumab aumentou a neutropenia (69% vs 53%), a neutropenia grave (48% vs 34%), a trombocitopenia (24% vs 16%) e a estomatite (11% vs 6%). Os motivos mais frequentes de interrupção, redução, adiamento ou suspensão do tratamento (pelo menos 2%) foram neutropenia, anemia, fadiga, leucopenia, trombocitopenia, diarreia e náuseas com a monoterapia, e neutropenia, fadiga, trombocitopenia, náuseas e anemia com bevacizumab.

As frequências abaixo referem-se à monoterapia (tabela 6 do RCM).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, diminuição do apetite, diarreia, vómitos, náuseas, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção das vias respiratórias baixas, neutropenia febril, linfopenia, hipoalbuminemia, disgeusia, dispneia, dor abdominal, estomatite, obstipação, hiperbilirrubinemia, alopecia, pele seca, prurido, erupção cutânea, proteinúria, pirexia, inflamação das mucosas, mal-estar, edema, perda de peso, aumento das enzimas hepáticas, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis neutropénica, infeção do trato biliar, infeção, infeção do trato urinário, infeção bacteriana, infeção por Candida, conjuntivite, herpes zóster, gripe, infeção das vias respiratórias superiores, dor oncológica, pancitopenia, eritropenia, leucocitose, monocitopenia, monocitose, desidratação, hiperglicemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipofosfatemia, ansiedade, insónia, tonturas, cefaleias, neuropatia periférica, parestesia, letargia, neurotoxicidade, vertigem, angina de peito, arritmia, palpitações, hipertensão, rubor, hipotensão, embolia pulmonar (foram notificados casos fatais), disfonia, tosse, epistaxe, íleo, hemorragia gastrointestinal, colite, ulceração da boca, afeção bucal, distensão abdominal, inflamação anal, dispepsia, flatulência, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, glossite, compromisso do esvaziamento gástrico, esforço para vomitar, anomalia dentária, hepatotoxicidade, anomalia das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, acne, hiperidrose, urticária, artralgia, mialgia, fraqueza muscular, dor nas extremidades, dor óssea, desconforto nos membros, espasmos musculares, insuficiência renal, hematúria, perturbação da micção, deterioração geral do estado físico, dor, sensação de alteração da temperatura corporal, aumento da desidrogenase láctica, da proteína C reativa, da creatinina e da ureia no sangue, diminuição do hematócrito, aumento do INR.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): enterite infeciosa, choque séptico (foram notificados casos fatais), gengivite, tinha dos pés (tinea pedis), granulocitopenia, gota, hipernatremia, sensação de queimadura, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, síncope, catarata, diplopia, olho seco, visão turva, diminuição da acuidade visual, desconforto no ouvido, embolia, rinorreia, dor orofaríngea, derrame pleural, ascite, pancreatite aguda, subíleus, mau hálito, pólipo bucal, enterocolite hemorrágica, hemorragia gengival, esofagite, doença periodontal, proctalgia, refluxo gástrico, dilatação dos canais biliares, bolhas, eritema, reação de fotossensibilidade, descamação da pele, tumefação articular, cistite não infeciosa, leucocitúria, alteração menstrual, xerose, tempo de tromboplastina parcial ativado prolongado, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, diminuição das proteínas totais.

Com bevacizumab: ocorrem as mesmas reações, na sua maioria nos mesmos grupos. Passam para um grupo superior: estomatite (muito frequente) e infeção, tonturas, cefaleias, hipertensão, ulceração da boca, afeção bucal, artralgia e mialgia (frequentes). Leucopenia (frequente), neutropenia febril, proteinúria, pirexia e inflamação das mucosas (pouco frequentes) situam-se num grupo inferior. As reações conhecidas com Lonsurf isolado também podem ocorrer com a associação, mesmo que não tenham sido notificadas no respetivo estudo.

Reações graves ou notáveis importantes

• Infeções: as infeções relacionadas com o tratamento foram mais frequentes com Lonsurf (5,8%) do que com placebo (1,8%) nos estudos de fase III controlados por placebo. Com bevacizumab foram semelhantes às de Lonsurf isolado (2,8% vs 2,4%). Foram notificados choque séptico e embolia pulmonar de desfecho fatal.
• Proteinúria: 1,8% com Lonsurf vs 0,9% com placebo, todas de grau 1 ou 2. No SUNLIGHT, um doente (0,4%) a tomar Lonsurf com bevacizumab teve proteinúria de grau 2.
• Doença pulmonar: foi notificada doença pulmonar intersticial após a comercialização em doentes com cancro colorretal avançado não ressecável ou recorrente.
• Doentes mais velhos: nos doentes com 65 anos ou mais, a monoterapia causou mais neutropenia (58,9% vs 48,2% nos doentes mais novos), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), diminuição do apetite (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%). Com bevacizumab, neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), fadiga (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e estomatite (14,0% vs 8,9%) foram mais frequentes nos doentes com 65 anos ou mais.
• Radioterapia anterior: no RECOURSE, as reações hematológicas e relacionadas com a mielossupressão foram ligeiramente mais frequentes com radioterapia anterior (54,6% vs 49,2%), com mais neutropenia febril. Isto não se observou no SUNLIGHT.

• Enzimas CYP: em estudos laboratoriais, a trifluridina, o tipiracilo e o FTY não inibiram nem induziram as isoformas CYP humanas, pelo que não se esperam interações baseadas nas CYP.
• Transportadores de nucleósidos: a trifluridina é um substrato de CNT1, ENT1 e ENT2. É necessária precaução com os medicamentos que interagem com estes transportadores.
• Inibidores de OCT2 e MATE1: o tipiracilo é um substrato de OCT2 e MATE1, pelo que a sua concentração pode aumentar quando Lonsurf é administrado com inibidores destes transportadores.
• Substratos da timidina quinase, como a zidovudina: podem competir com a trifluridina pela ativação pelas timidina quinases. Se for utilizado um antivírico que seja substrato da timidina quinase, deve vigiar-se uma redução do efeito antivírico e considerar-se a mudança para uma alternativa que não o seja, como a lamivudina, a didanosina ou o abacavir.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se Lonsurf reduz a sua eficácia, pelo que as mulheres que os utilizam devem também utilizar um método de barreira.
• Bevacizumab: administrado na dose de 5 mg/kg a cada 2 semanas como parte da associação; ver a sua própria informação do medicamento.
• Alimentos: os comprimidos são tomados no prazo de 1 hora após as refeições da manhã e da noite. Uma refeição rica em gorduras e calorias reduz alguns picos de concentração, mas não alterou a AUC da trifluridina.

Lonsurf deve ser prescrito por médicos com experiência em terapêutica antineoplásica. Os comprimidos são tomados por via oral com um copo de água no prazo de 1 hora após o fim das refeições da manhã e da noite.

Dose recomendada

• Dose inicial: 35 mg/m² de trifluridina por dose, duas vezes por dia, nos dias 1 a 5 e 8 a 12 de cada ciclo de 28 dias, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Aplica-se isoladamente ou com bevacizumab.
• Com bevacizumab (cancro colorretal metastático): bevacizumab 5 mg/kg de peso corporal uma vez a cada 2 semanas; ver a sua informação do medicamento.
• Cálculo: a dose baseia-se na área de superfície corporal (ASC) e não pode exceder 80 mg por dose. Doses iniciais (trifluridina por dose, duas vezes por dia):
  • ASC inferior a 1,07 m²: 35 mg (um comprimido de 15 mg/6,14 mg mais um comprimido de 20 mg/8,19 mg); 70 mg por dia
  • 1,07 a 1,22 m²: 40 mg (dois comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 80 mg por dia
  • 1,23 a 1,37 m²: 45 mg (três comprimidos de 15 mg/6,14 mg); 90 mg por dia
  • 1,38 a 1,52 m²: 50 mg (dois de 15 mg/6,14 mg mais um de 20 mg/8,19 mg); 100 mg por dia
  • 1,53 a 1,68 m²: 55 mg (um de 15 mg/6,14 mg mais dois de 20 mg/8,19 mg); 110 mg por dia
  • 1,69 a 1,83 m²: 60 mg (três comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 120 mg por dia
  • 1,84 a 1,98 m²: 65 mg (três de 15 mg/6,14 mg mais um de 20 mg/8,19 mg); 130 mg por dia
  • 1,99 a 2,14 m²: 70 mg (dois de 15 mg/6,14 mg mais dois de 20 mg/8,19 mg); 140 mg por dia
  • 2,15 a 2,29 m²: 75 mg (um de 15 mg/6,14 mg mais três de 20 mg/8,19 mg); 150 mg por dia
  • 2,30 m² ou mais: 80 mg (quatro comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 160 mg por dia

Ajustes da dose para efeitos indesejáveis

• São permitidas até 3 reduções da dose, em passos de 5 mg/m² por dose (35, 30, 25 e depois 20 mg/m² duas vezes por dia). A dose não deve voltar a ser aumentada depois de reduzida. O RCM indica os comprimidos por dose para cada nível de redução e cada intervalo de ASC. Com uma dose diária total de 50 mg, toma-se um comprimido de 20 mg/8,19 mg de manhã e dois comprimidos de 15 mg/6,14 mg à noite.
• Hemograma: interromper a administração se os neutrófilos descerem abaixo de 0,5 × 10⁹/l ou as plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l. Retomar quando os neutrófilos forem de 1,5 × 10⁹/l ou mais e as plaquetas de 75 × 10⁹/l ou mais; estes critérios de retoma aplicam-se no início do ciclo seguinte para todos os doentes, quer os critérios de interrupção tenham sido cumpridos ou não.
• Reduzir um nível (5 mg/m² por dose) ao retomar após: neutropenia febril; neutropenia de grau 4 (inferior a 0,5 × 10⁹/l) ou trombocitopenia (inferior a 25 × 10⁹/l) que atrase o início do ciclo seguinte mais de 1 semana; ou uma reação não hematológica de grau 3 ou 4, exceto náuseas ou vómitos de grau 3 controlados com antieméticos e diarreia que responda aos medicamentos antidiarreicos. A administração é interrompida até que a toxicidade se resolva para grau 1 ou para o valor inicial.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro (CrCl 60 a 89 ml/min) ou moderado (30 a 59 ml/min). No compromisso grave (CrCl 15 a 29 ml/min), a dose inicial é de 20 mg/m² duas vezes por dia, com uma redução permitida, até ao mínimo de 15 mg/m² duas vezes por dia (tabela de comprimidos com base na ASC no RCM). Não recomendado na doença renal terminal (CrCl inferior a 15 ml/min ou diálise), por não haver dados.
• Compromisso hepático: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro. Não recomendado no compromisso moderado ou grave inicial (grupos C e D do NCI, bilirrubina total superior a 1,5 vezes o limite superior do normal), porque a hiperbilirrubinemia de grau 3 ou 4 foi mais frequente no compromisso moderado, embora os dados sejam muito limitados.
• Idosos: sem alteração da dose inicial a partir dos 65 anos. Os dados de eficácia e segurança acima dos 75 anos são limitados.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro colorretal ou gástrico metastático.
• Raça: sem ajuste da dose inicial. Os dados em doentes de raça negra/afro-americanos são limitados, mas não há razão biológica para esperar uma diferença.

Dose esquecida

Se foram esquecidas ou suspensas doses, o doente não deve compensá-las.

Supressão da medula óssea e infeções

Lonsurf aumenta a anemia, a neutropenia, a leucopenia e a trombocitopenia. Deve ser efetuado um hemograma completo antes de iniciar o tratamento e conforme necessário, no mínimo antes de cada ciclo de tratamento. O tratamento não deve ser iniciado se a contagem de neutrófilos for inferior a 1,5 × 10⁹/l, a contagem de plaquetas for inferior a 75 × 10⁹/l, ou se existir uma toxicidade não hematológica clinicamente relevante de grau 3 ou 4 não resolvida de uma terapêutica anterior. Ocorreram infeções graves, sobretudo durante a supressão da medula óssea, pelo que os doentes devem ser vigiados de perto e receber antimicrobianos e fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) conforme clinicamente indicado.

Toxicidade gastrointestinal

As náuseas, os vómitos, a diarreia e outras toxicidades gastrointestinais são mais frequentes. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e receber antieméticos, antidiarreicos e reposição de líquidos e eletrólitos conforme clinicamente indicado, com adiamento ou redução da dose se necessário.

Compromisso renal

Lonsurf não é recomendado na doença renal terminal. Os acontecimentos adversos globais foram semelhantes com função renal normal ou compromisso ligeiro ou moderado, mas os acontecimentos graves e intensos e os que levaram a modificação da dose aumentaram à medida que o compromisso progredia, e a exposição foi superior no compromisso moderado. Os doentes com compromisso grave tratados com a dose inicial reduzida tiveram um perfil de segurança coerente com o da função renal normal ou ligeiramente reduzida. Todos os doentes com compromisso renal necessitam de monitorização rigorosa, e os que têm compromisso moderado ou grave necessitam de controlos do hemograma mais frequentes.

Compromisso hepático

Não recomendado no compromisso hepático moderado ou grave inicial (ver Administração e posologia).

Utilização com bevacizumab

Quando combinado com bevacizumab, devem seguir-se as indicações da sua própria informação do medicamento quanto à monitorização e às advertências.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: a trifluridina pode causar lesão fetal. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante os 6 meses após a sua suspensão. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem acrescentar um método de barreira. Os homens com uma parceira que possa engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses após a suspensão.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Suspeita-se que a trifluridina cause malformações congénitas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Lonsurf não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o estado clínico da mulher o exija.
• Amamentação: os estudos em animais mostraram excreção no leite, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais não mostraram efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (90,735 mg no comprimido de 15 mg/6,14 mg e 120,980 mg no comprimido de 20 mg/8,19 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito na condução

Lonsurf tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer fadiga, tonturas ou mal-estar durante o tratamento.

Lonsurf não requer condições especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em blisters de alumínio/alumínio com um exsicante laminado (óxido de cálcio), 10 comprimidos por blister, em embalagens de 20, 40 ou 60 comprimidos (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B): prescrito por médicos com experiência na administração de terapêutica antineoplásica. Lonsurf é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.