Triflurydyna/Typiracyl

Lonsurf łączy dwie substancje czynne w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471): triflurydynę, analog nukleozydowy oparty na tymidynie o działaniu przeciwnowotworowym, oraz typiracylu chlorowodorek, inhibitor enzymu fosforylazy tymidynowej (TPazy). Triflurydyna odpowiada za działanie cytotoksyczne; typiracyl chroni ją przed szybkim rozkładem, dzięki czemu po podaniu doustnym może osiągnąć skuteczne stężenia.

Mechanizm działania

• Triflurydyna: po wychwycie przez komórki nowotworowe jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, przekształcana w komórce w element budulcowy DNA i wbudowywana bezpośrednio w DNA, gdzie zaburza funkcję DNA i zatrzymuje proliferację komórek. Jej aktywność cytotoksyczna wobec kilku ksenoprzeszczepów nowotworów ludzkich była ściśle skorelowana z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co wskazuje, że jest to główny mechanizm działania. Monofosforan triflurydyny hamuje również odwracalnie syntazę tymidylanową, ale nie uważa się, aby to w dużym stopniu wyjaśniało zabijanie komórek.
• Typiracyl: hamuje TPazę, która w przeciwnym razie szybko rozkłada triflurydynę i usuwa znaczną jej część w metabolizmie pierwszego przejścia po podaniu doustnym. Typiracyl jest więc zawarty w produkcie, aby zwiększyć ekspozycję na triflurydynę. Ponieważ TPaza jest także czynnikiem angiogennym, często nadmiernie wyrażanym w guzach litych, sugerowano dodatkowe działanie przeciwangiogenne jej hamowania.
• Choroba oporna na fluorouracyl: w badaniach laboratoryjnych skojarzenie wykazywało aktywność zarówno wobec linii komórkowych raka jelita grubego wrażliwych na 5-fluorouracyl, jak i opornych na 5-fluorouracyl, a także wobec ksenoprzeszczepów raka jelita grubego z KRAS typu dzikiego i zmutowanym.
• Bezpieczeństwo sercowe: w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT/QTc w porównaniu z placebo.
• Badania kliniczne: wskazania opierają się na kontrolowanych placebo badaniach III fazy RECOURSE (wcześniej leczony przerzutowy rak jelita grubego; pierwszorzędowy punkt końcowy — przeżycie całkowite) i TAGS (przerzutowy rak żołądka) oraz na badaniu SUNLIGHT, kontrolowanym badaniu III fazy produktu Lonsurf w monoterapii i z bewacyzumabem w przerzutowym raku jelita grubego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: co najmniej 57% doustnej dawki triflurydyny jest wchłaniane (tylko około 3% pojawia się w kale); co najmniej 27% typiracylu jest wchłaniane, przy czym 50% jego radioaktywności znajduje się w kale, co wskazuje na umiarkowane wchłanianie z przewodu pokarmowego. Po pojedynczej dawce 35 mg/m² stężenia maksymalne występują po około 2 godzinach (triflurydyna) i 3 godzinach (typiracyl). Przy powtarzanym schemacie (dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy, co 4 tygodnie) wartość AUC triflurydyny jest około 3-krotnie, a stężenie maksymalne około 2-krotnie wyższe w 12. dniu cyklu 1 niż po pierwszej dawce, bez dalszej kumulacji w kolejnych cyklach i bez kumulacji typiracylu.
• Wpływ typiracylu: pojedyncza dawka produktu Lonsurf dała 37-krotnie wyższą wartość AUC triflurydyny i 22-krotnie wyższe stężenie maksymalne, przy mniejszej zmienności, niż sama triflurydyna.
• Wpływ pokarmu: po posiłku bogatotłuszczowym i wysokokalorycznym wartość AUC triflurydyny nie zmieniła się, ale stężenie maksymalne triflurydyny oraz stężenie maksymalne i AUC typiracylu zmniejszyły się o około 40%.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 21 l dla triflurydyny i 333 l dla typiracylu. Triflurydyna wiąże się z białkami osocza w ponad 96%, głównie z albuminami (niezależnie od stężenia i od typiracylu); typiracyl wiąże się w mniej niż 8%.
• Metabolizm: żadna z tych substancji nie jest metabolizowana przez enzymy CYP. Triflurydyna jest eliminowana głównie przez fosforylazę tymidynową do nieczynnego metabolitu, 5-trifluorometylouracylu (FTY); izomery glukuronidu triflurydyny pojawiają się także w moczu. Typiracyl jest metabolizowany w niewielkim stopniu; jego jedynym drugorzędnym metabolitem jest 6-hydroksymetylouracyl.
• Eliminacja: średni okres półtrwania triflurydyny wynosi 1,4 godziny (2,1 godziny w stanie stacjonarnym), a typiracylu 2,1 godziny (2,4 godziny w stanie stacjonarnym). Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie większość radioaktywności triflurydyny została wydalona z moczem w ciągu 24 godzin (55% dawki), w postaci FTY i izomerów glukuronidu, podczas gdy mniej niż 3% dawki stanowiła niezmieniona triflurydyna. W przypadku typiracylu odzyskano 77% radioaktywności (27% w moczu i 50% w kale), w większości w postaci niezmienionego typiracylu. Klirens po podaniu doustnym wynosi około 10,5 l/h dla triflurydyny i 109 l/h dla typiracylu.
• Szczególne populacje pacjentów: ekspozycja na obie substancje jest wyższa przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek niż przy prawidłowej czynności nerek lub łagodnym zaburzeniu. W ciężkim zaburzeniu czynności nerek leczonym zmniejszoną dawką początkową ekspozycja na triflurydynę była podobna jak przy prawidłowej czynności nerek, natomiast ekspozycja na typiracyl była wyższa niż przy prawidłowej czynności nerek oraz łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu. W kwestii zaburzenia czynności wątroby, wieku i rasy zob. „Podawanie i dawkowanie”.

Rak jelita grubego

• Przerzutowy rak jelita grubego (CRC), w skojarzeniu z bewacyzumabem: dorośli, którzy otrzymali dwa wcześniejsze schematy leczenia przeciwnowotworowego, w tym chemioterapię opartą na fluoropirymidynach, oksaliplatynie i irynotekanie, leki anty-VEGF i (lub) leki anty-EGFR.
• Przerzutowy CRC, w monoterapii: dorośli leczeni wcześniej dostępnymi terapiami lub u których nie rozważa się ich zastosowania, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynach, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF oraz lekami anty-EGFR.

Rak żołądka

• Przerzutowy rak żołądka, w monoterapii: dorośli z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego, leczeni wcześniej co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby.

• Nadwrażliwość na triflurydynę, typiracyl lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi są hamowanie czynności szpiku kostnego i toksyczne działanie na układ pokarmowy. W zbiorczych danych dotyczących monoterapii (1114 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego lub żołądka w kontrolowanych badaniach III fazy) najczęstszymi reakcjami (co najmniej 30%) były neutropenia (53%, w tym 34% stopnia 3 lub wyższego), nudności (31%), zmęczenie (31%) i niedokrwistość (30%, w tym 11% stopnia 3 lub wyższego). Z bewacyzumabem (246 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w badaniu SUNLIGHT) były to neutropenia (69%, w tym 48% stopnia 3 lub wyższego), zmęczenie (35%) i nudności (33%). W porównaniu z monoterapią dodanie bewacyzumabu zwiększyło częstość neutropenii (69% vs 53%), ciężkiej neutropenii (48% vs 34%), małopłytkowości (24% vs 16%) i zapalenia jamy ustnej (11% vs 6%). Najczęstszymi przyczynami przerwania, zmniejszenia dawki, opóźnienia lub wstrzymania leczenia (co najmniej 2%) były w monoterapii neutropenia, niedokrwistość, zmęczenie, leukopenia, małopłytkowość, biegunka i nudności, a z bewacyzumabem neutropenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i niedokrwistość.

Poniższe częstości dotyczą monoterapii (tabela 6 w SmPC).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty, nudności, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dolnych dróg oddechowych, neutropenia z gorączką, limfopenia, niedobór albumin we krwi, zaburzenia smaku, duszność, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, hiperbilirubinemia, łysienie, sucha skóra, świąd, wysypka, białkomocz, gorączka, zapalenie błon śluzowych, złe samopoczucie, obrzęk, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica neutropeniczna, zakażenie dróg żółciowych, zakażenie, zakażenie dróg moczowych, zakażenie bakteryjne, zakażenie Candida, zapalenie spojówek, półpasiec, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, ból nowotworowy, pancytopenia, niedobór krwinek czerwonych, leukocytoza, monocytopenia, monocytoza, odwodnienie, hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipofosfatemia, lęk, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa, parestezje, letarg, neurotoksyczność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze, zatorowość płucna (zgłaszano przypadki zakończone zgonem), chrypka, kaszel, krwawienie z nosa, niedrożność jelit, krwotok żołądkowo-jelitowy, zapalenie jelita grubego, owrzodzenie jamy ustnej, zaburzenia w obrębie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, zapalenie odbytu, dyspepsja, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, zapalenie języka, zaburzone opróżnianie żołądka, odruchy wymiotne, zaburzenia zębów, toksyczne działanie na wątrobę, zaburzenia paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, trądzik, nadmierne pocenie, pokrzywka, ból stawów, ból mięśni, osłabienie mięśni, ból kończyny, ból kości, dyskomfort w kończynie, skurcze mięśni, niewydolność nerek, krwiomocz, zaburzenia oddawania moczu, ogólne pogorszenie stanu zdrowia, ból, uczucie zmiany temperatury ciała, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej oraz stężenia białka C-reaktywnego, kreatyniny i mocznika we krwi, zmniejszenie hematokrytu, zwiększenie INR.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zakaźne zapalenie jelit, wstrząs septyczny (zgłaszano przypadki zakończone zgonem), zapalenie dziąseł, grzybica stóp, granulocytopenia, dna moczanowa, hipernatremia, uczucie pieczenia, dysestezja, przeczulica, niedoczulica, omdlenie, zaćma, podwójne widzenie, suchość oczu, zamazane widzenie, zmniejszona ostrość widzenia, dolegliwości uszne, zator, wodnisty wyciek z nosa, ból jamy ustnej i gardła, wysięk opłucnowy, wodobrzusze, ostre zapalenie trzustki, podniedrożność jelita, cuchnący oddech, polip jamy ustnej, krwotoczne zapalenie jelit, krwawienie z dziąseł, zapalenie przełyku, choroba przyzębia, ból odbytu, refluks żołądkowy, poszerzenie dróg żółciowych, powstawanie pęcherzy, rumień, reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczanie skóry, obrzęk stawów, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, obecność krwinek białych w moczu, zaburzenia miesiączkowania, suchość skóry, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zmniejszenie stężenia białka całkowitego.

Z bewacyzumabem: występują te same reakcje, w większości w tych samych grupach. Do wyższej grupy przechodzą: zapalenie jamy ustnej (bardzo częste) oraz zakażenie, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, owrzodzenie jamy ustnej, zaburzenia w obrębie jamy ustnej, ból stawów i ból mięśni (częste). Niżej znajdują się leukopenia (częsta), neutropenia z gorączką, białkomocz, gorączka i zapalenie błon śluzowych (niezbyt częste). Reakcje znane po samym produkcie Lonsurf mogą wystąpić także przy skojarzeniu, nawet jeśli nie zgłoszono ich w badaniu tego skojarzenia.

Ważne ciężkie lub godne uwagi reakcje

• Zakażenia: zakażenia związane z leczeniem występowały częściej po produkcie Lonsurf (5,8%) niż po placebo (1,8%) w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Z bewacyzumabem były podobne jak po samym produkcie Lonsurf (2,8% vs 2,4%). Zgłaszano wstrząs septyczny i zatorowość płucną zakończone zgonem.
• Białkomocz: 1,8% po produkcie Lonsurf vs 0,9% po placebo, wszystkie stopnia 1 lub 2. W badaniu SUNLIGHT u jednego pacjenta (0,4%) otrzymującego Lonsurf z bewacyzumabem wystąpił białkomocz stopnia 2.
• Choroba płuc: po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc u pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym lub nawrotowym rakiem jelita grubego.
• Pacjenci starsi: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych monoterapia powodowała więcej przypadków neutropenii (58,9% vs 48,2% u młodszych pacjentów), ciężkiej neutropenii (41,3% vs 27,9%), niedokrwistości (36,5% vs 25,2%), ciężkiej niedokrwistości (14,1% vs 8,9%), zmniejszonego apetytu (22,6% vs 17,4%) i małopłytkowości (21,4% vs 12,1%). Z bewacyzumabem neutropenia (75,0% vs 65,1%), ciężka neutropenia (57,0% vs 41,8%), zmęczenie (39,0% vs 32,2%), małopłytkowość (28,0% vs 20,5%) i zapalenie jamy ustnej (14,0% vs 8,9%) występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Wcześniejsza radioterapia: w badaniu RECOURSE reakcje hematologiczne i związane z mielosupresją były nieco częstsze po wcześniejszej radioterapii (54,6% vs 49,2%), z większą liczbą przypadków neutropenii z gorączką. W badaniu SUNLIGHT tego nie obserwowano.

• Enzymy CYP: w badaniach laboratoryjnych triflurydyna, typiracyl i FTY nie hamowały ani nie indukowały ludzkich izoform CYP, dlatego nie oczekuje się interakcji zależnych od CYP.
• Transportery nukleozydów: triflurydyna jest substratem CNT1, ENT1 i ENT2. Należy zachować ostrożność w przypadku leków wchodzących w interakcje z tymi transporterami.
• Inhibitory OCT2 i MATE1: typiracyl jest substratem OCT2 i MATE1, więc jego stężenie może wzrosnąć, gdy produkt Lonsurf jest podawany z inhibitorami tych transporterów.
• Substraty kinazy tymidynowej, takie jak zydowudyna: mogą konkurować z triflurydyną o aktywację przez kinazy tymidynowe. Jeśli stosuje się lek przeciwwirusowy będący substratem kinazy tymidynowej, należy obserwować osłabienie działania przeciwwirusowego i rozważyć zmianę na alternatywę niebędącą substratem, taką jak lamiwudyna, dydanozyna lub abakawir.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy Lonsurf zmniejsza ich skuteczność, dlatego kobiety je stosujące muszą dodatkowo stosować metodę barierową.
• Bewacyzumab: podawany w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie w ramach skojarzenia; patrz jego własna informacja o produkcie.
• Pokarm: tabletki przyjmuje się w ciągu 1 godziny po porannym i wieczornym posiłku. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny obniża niektóre stężenia maksymalne, ale nie zmienił wartości AUC triflurydyny.

Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przeciwnowotworowym. Tabletki przyjmuje się doustnie, popijając szklanką wody, w ciągu 1 godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 35 mg/m² triflurydyny na dawkę, dwa razy na dobę, w dniach 1–5 i 8–12 każdego 28-dniowego cyklu, do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dotyczy to stosowania samego produktu lub z bewacyzumabem.
• Z bewacyzumabem (przerzutowy rak jelita grubego): bewacyzumab 5 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie; patrz jego informacja o produkcie.
• Obliczanie: dawka jest oparta na powierzchni ciała (BSA) i nie może przekraczać 80 mg na dawkę. Dawki początkowe (triflurydyna na dawkę, dwa razy na dobę):
  • BSA poniżej 1,07 m²: 35 mg (jedna tabletka 15 mg/6,14 mg plus jedna tabletka 20 mg/8,19 mg); 70 mg na dobę
  • od 1,07 do 1,22 m²: 40 mg (dwie tabletki 20 mg/8,19 mg); 80 mg na dobę
  • od 1,23 do 1,37 m²: 45 mg (trzy tabletki 15 mg/6,14 mg); 90 mg na dobę
  • od 1,38 do 1,52 m²: 50 mg (dwie 15 mg/6,14 mg plus jedna 20 mg/8,19 mg); 100 mg na dobę
  • od 1,53 do 1,68 m²: 55 mg (jedna 15 mg/6,14 mg plus dwie 20 mg/8,19 mg); 110 mg na dobę
  • od 1,69 do 1,83 m²: 60 mg (trzy tabletki 20 mg/8,19 mg); 120 mg na dobę
  • od 1,84 do 1,98 m²: 65 mg (trzy 15 mg/6,14 mg plus jedna 20 mg/8,19 mg); 130 mg na dobę
  • od 1,99 do 2,14 m²: 70 mg (dwie 15 mg/6,14 mg plus dwie 20 mg/8,19 mg); 140 mg na dobę
  • od 2,15 do 2,29 m²: 75 mg (jedna 15 mg/6,14 mg plus trzy 20 mg/8,19 mg); 150 mg na dobę
  • 2,30 m² lub więcej: 80 mg (cztery tabletki 20 mg/8,19 mg); 160 mg na dobę

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

• Dozwolone są do 3 zmniejszeń dawki, co 5 mg/m² na dawkę (35, 30, 25, następnie 20 mg/m² dwa razy na dobę). Po zmniejszeniu dawki nie wolno jej ponownie zwiększać. W SmPC podano liczbę tabletek na dawkę dla każdego poziomu zmniejszenia i każdego przedziału BSA. Przy całkowitej dawce dobowej 50 mg przyjmuje się jedną tabletkę 20 mg/8,19 mg rano i dwie tabletki 15 mg/6,14 mg wieczorem.
• Morfologia krwi: dawkowanie przerywa się, jeśli liczba neutrofili spadnie poniżej 0,5 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi poniżej 50 × 10⁹/l. Dawkowanie wznawia się, gdy liczba neutrofili wynosi 1,5 × 10⁹/l lub więcej, a płytek krwi 75 × 10⁹/l lub więcej; te kryteria wznowienia dotyczą początku kolejnego cyklu u każdego pacjenta, niezależnie od tego, czy spełniono kryteria przerwania.
• Zmniejszyć o jeden poziom (5 mg/m² na dawkę) przy wznowieniu po: neutropenii z gorączką; neutropenii stopnia 4 (poniżej 0,5 × 10⁹/l) lub małopłytkowości (poniżej 25 × 10⁹/l), które opóźniają rozpoczęcie kolejnego cyklu o ponad 1 tydzień; lub niehematologicznej reakcji stopnia 3 lub 4, z wyjątkiem nudności lub wymiotów stopnia 3 kontrolowanych lekami przeciwwymiotnymi oraz biegunki reagującej na leki przeciwbiegunkowe. Dawkowanie przerywa się do czasu ustąpienia toksyczności do stopnia 1 lub wartości wyjściowej.

Szczególne populacje pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki początkowej przy łagodnym (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) lub umiarkowanym (30–59 ml/min) zaburzeniu. Przy ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) dawka początkowa wynosi 20 mg/m² dwa razy na dobę, z dopuszczalnym jednym zmniejszeniem do minimum 15 mg/m² dwa razy na dobę (tabela liczby tabletek według BSA w SmPC). Nie zaleca się w schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub dializa), gdzie nie ma danych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmiany dawki początkowej przy łagodnym zaburzeniu. Nie zaleca się przy wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu (grupy C i D wg NCI, bilirubina całkowita powyżej 1,5 raza górnej granicy normy), ponieważ hiperbilirubinemia stopnia 3 lub 4 występowała częściej przy umiarkowanym zaburzeniu, choć dane są bardzo ograniczone.
• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki początkowej w wieku 65 lat lub więcej. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa powyżej 75 lat są ograniczone.
• Dzieci i młodzież: nie ma istotnego zastosowania w populacji pediatrycznej w przerzutowym raku jelita grubego ani raku żołądka.
• Rasa: bez dostosowania dawki początkowej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej/Afroamerykanów są ograniczone, ale nie ma biologicznego powodu, aby oczekiwać różnicy.

Pominięta dawka

Jeśli dawki zostały pominięte lub wstrzymane, pacjent nie może ich nadrabiać.

Hamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia

Lonsurf zwiększa występowanie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby, co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Leczenia nie wolno rozpoczynać, jeśli liczba neutrofili wynosi poniżej 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi poniżej 75 × 10⁹/l lub utrzymuje się nieustępująca, klinicznie istotna toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4 po wcześniejszej terapii. Występowały ciężkie zakażenia, głównie w okresie hamowania czynności szpiku kostnego, dlatego pacjentów należy uważnie obserwować i w razie wskazań klinicznych podawać leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Nudności, wymioty, biegunka i inne toksyczne działania na przewód pokarmowy występują częściej. Pacjentów należy uważnie monitorować i w razie wskazań klinicznych podawać leki przeciwwymiotne, leki przeciwbiegunkowe oraz uzupełniać płyny i elektrolity, w razie potrzeby z opóźnieniem lub zmniejszeniem dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Lonsurf nie jest zalecany w schyłkowej niewydolności nerek. Ogólne zdarzenia niepożądane były podobne przy prawidłowej czynności nerek oraz łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu, ale zdarzenia poważne i ciężkie oraz zdarzenia prowadzące do zmiany dawki nasilały się wraz z postępem zaburzenia, a ekspozycja była wyższa przy umiarkowanym zaburzeniu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem leczonych zmniejszoną dawką początkową profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem przy prawidłowej lub nieznacznie zmniejszonej czynności nerek. Wszyscy pacjenci z zaburzeniem czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, a pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem wymagają częstszej kontroli morfologii krwi.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się przy wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie).

Stosowanie z bewacyzumabem

W przypadku skojarzenia z bewacyzumabem należy stosować się do jego własnej informacji o produkcie w zakresie monitorowania i ostrzeżeń.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę barierową. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady wrodzone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produktu Lonsurf nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: badania na zwierzętach wykazały przenikanie do mleka i nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców ani samic.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (90,735 mg w tabletce 15 mg/6,14 mg i 120,980 mg w tabletce 20 mg/8,19 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy lub złe samopoczucie.

Lonsurf nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Tabletki są dostarczane w blistrach aluminium/aluminium z laminowanym pochłaniaczem wilgoci (tlenek wapnia), po 10 tabletek w blistrze, w opakowaniach po 20, 40 lub 60 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem zakresu przepisywania (załącznik II B): przepisywany przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Lonsurf przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.