Трифлуридин/Типірацил

Lonsurf поєднує дві діючі речовини в молярному співвідношенні 1:0,5 (масове співвідношення 1:0,471): трифлуридин — аналог нуклеозиду на основі тимідину з протипухлинною активністю, і типірацилу гідрохлорид — інгібітор ферменту тимідинфосфорилази (ТФ). Трифлуридин виконує цитотоксичну функцію; типірацил захищає його від швидкого руйнування, щоб після прийому всередину він міг досягти ефективних рівнів.

Механізм дії

• Трифлуридин: після надходження в пухлинні клітини він фосфорилюється тимідинкіназою, перетворюється всередині клітини на будівельний блок ДНК і вбудовується безпосередньо в ДНК, де порушує її функцію та зупиняє проліферацію клітин. Його цитотоксична активність щодо кількох ксенотрансплантатів пухлин людини тісно корелювала з кількістю трифлуридину, вбудованого в ДНК, що вказує на цей процес як на основний механізм. Трифлуридину монофосфат також оборотно інгібує тимідилатсинтазу, але вважається, що це пояснює лише невелику частину загибелі клітин.
• Типірацил: інгібує ТФ, яка інакше швидко руйнує трифлуридин і усуває значну його частину під час метаболізму першого проходження після прийому всередину. Тому типірацил включено до складу для підвищення експозиції трифлуридину. Оскільки ТФ також є ангіогенним фактором, який часто гіперекспресується в солідних пухлинах, було висловлено припущення про додатковий антиангіогенний ефект її інгібування.
• Захворювання, резистентне до фторурацилу: у лабораторних дослідженнях комбінація була активною як щодо 5-фторурацил-чутливих, так і 5-фторурацил-резистентних клітинних ліній колоректального раку, а також щодо ксенотрансплантатів колоректального раку з диким типом KRAS і з мутантним KRAS.
• Безпека для серця: у відкритому дослідженні за участю пацієнтів із поширеними солідними пухлинами не було клінічно значущого впливу на інтервал QT/QTc порівняно з плацебо.
• Клінічні дослідження: показання ґрунтуються на плацебо-контрольованих дослідженнях III фази RECOURSE (раніше лікований метастатичний колоректальний рак; первинна кінцева точка — загальна виживаність) і TAGS (метастатичний рак шлунка), а також на SUNLIGHT — контрольованому дослідженні III фази Lonsurf окремо та з бевацизумабом при метастатичному колоректальному раку.

Фармакокінетика

• Всмоктування: щонайменше 57 % пероральної дози трифлуридину всмоктується (лише близько 3 % виявляється в калі); щонайменше 27 % типірацилу всмоктується, при цьому 50 % його радіоактивності виявляється в калі, що вказує на помірне всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Після одноразової дози 35 мг/м² максимальні концентрації досягаються приблизно через 2 години (трифлуридин) і 3 години (типірацил). За повторного режиму (двічі на день 5 днів на тиждень із 2 днями перерви, протягом 2 тижнів, потім перерва 14 днів, кожні 4 тижні) AUC трифлуридину приблизно в 3 рази, а максимальна концентрація приблизно у 2 рази вищі на 12-й день циклу 1, ніж після першої дози, без подальшого накопичення в наступних циклах і без накопичення типірацилу.
• Вплив типірацилу: одноразова доза Lonsurf дала AUC трифлуридину в 37 разів вищу та максимальну концентрацію в 22 рази вищу, за меншої варіабельності, ніж трифлуридин окремо.
• Вплив їжі: після прийому їжі з високим вмістом жирів і калорій AUC трифлуридину не змінилася, але максимальна концентрація трифлуридину, а також максимальна концентрація й AUC типірацилу знизилися приблизно на 40 %.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становить близько 21 л для трифлуридину та 333 л для типірацилу. Трифлуридин зв’язується з білками плазми більш ніж на 96 %, переважно з альбуміном (незалежно від концентрації та від типірацилу); типірацил зв’язується менш ніж на 8 %.
• Метаболізм: жодна з речовин не метаболізується ферментами CYP. Трифлуридин елімінується переважно шляхом перетворення тимідинфосфорилазою на неактивний метаболіт 5-трифторметилурацил (FTY); ізомери глюкуроніду трифлуридину також виявляються в сечі. Типірацил майже не метаболізується; його єдиний мінорний метаболіт — 6-гідроксиметилурацил.
• Виведення: середній період напіввиведення трифлуридину становить 1,4 години (2,1 години в рівноважному стані), а типірацилу — 2,1 години (2,4 години в рівноважному стані). Після прийому радіоактивно міченої дози більша частина радіоактивності трифлуридину виділилася із сечею протягом 24 годин (55 % дози) у вигляді FTY та ізомерів глюкуроніду, тоді як менш ніж 3 % дози становив незмінений трифлуридин. Для типірацилу виявлено 77 % радіоактивності (27 % із сечею та 50 % з калом), переважно у вигляді незміненого типірацилу. Пероральний кліренс становить близько 10,5 л/год для трифлуридину та 109 л/год для типірацилу.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція обох речовин вища за помірного порушення функції нирок, ніж за нормальної функції або легкого порушення. За тяжкого порушення функції нирок на тлі зниженої початкової дози експозиція трифлуридину була подібною до такої за нормальної функції нирок, тоді як експозиція типірацилу була вищою, ніж за нормальної функції, легкого та помірного порушення. Щодо порушення функції печінки, віку та раси див. «Застосування та дозування».

Колоректальний рак

• Метастатичний колоректальний рак (КРР) у комбінації з бевацизумабом: дорослі, які отримували два попередні режими протипухлинної терапії, включно з хіміотерапією на основі фторпіримідинів, оксаліплатину та іринотекану, анти-VEGF-препаратами та/або анти-EGFR-препаратами.
• Метастатичний КРР як монотерапія: дорослі, які раніше отримували доступні види терапії або не розглядаються як кандидати на них, включно з хіміотерапією на основі фторпіримідинів, оксаліплатину та іринотекану, анти-VEGF-препаратами та анти-EGFR-препаратами.

Рак шлунка

• Метастатичний рак шлунка як монотерапія: дорослі з метастатичним раком шлунка, включно з аденокарциномою гастроезофагеального переходу, які раніше отримували щонайменше два попередні режими системного лікування поширеного захворювання.

• Гіперчутливість до трифлуридину, типірацилу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найсерйозніші побічні ефекти — пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкова токсичність. За об’єднаними даними щодо монотерапії (1 114 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком або раком шлунка в контрольованих дослідженнях III фази) найчастішими реакціями (щонайменше 30 %) були нейтропенія (53 %, з них 34 % ступеня 3 або вище), нудота (31 %), втомлюваність (31 %) та анемія (30 %, з них 11 % ступеня 3 або вище). З бевацизумабом (246 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком у дослідженні SUNLIGHT) ними були нейтропенія (69 %, з них 48 % ступеня 3 або вище), втомлюваність (35 %) і нудота (33 %). Порівняно з монотерапією додавання бевацизумабу збільшувало частоту нейтропенії (69 % проти 53 %), тяжкої нейтропенії (48 % проти 34 %), тромбоцитопенії (24 % проти 16 %) та стоматиту (11 % проти 6 %). Найчастішими причинами припинення, зниження дози, відстрочення або переривання лікування (щонайменше 2 %) були при монотерапії нейтропенія, анемія, втомлюваність, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея та нудота, а з бевацизумабом — нейтропенія, втомлюваність, тромбоцитопенія, нудота й анемія.

Наведені нижче частоти стосуються монотерапії (таблиця 6 SmPC).

Дуже часті (≥1/10): анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, діарея, блювання, нудота, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція нижніх дихальних шляхів, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, гіпоальбумінемія, дисгевзія, задишка, біль у животі, стоматит, запор, гіпербілірубінемія, алопеція, сухість шкіри, свербіж, висип, протеїнурія, гарячка, запалення слизових оболонок, нездужання, набряк, зниження маси тіла, підвищення активності печінкових ферментів, підвищення активності лужної фосфатази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенічний сепсис, інфекція жовчовивідних шляхів, інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, бактеріальна інфекція, інфекція Candida, кон’юнктивіт, оперізувальний герпес, грип, інфекція верхніх дихальних шляхів, біль, пов’язаний із раком, панцитопенія, еритропенія, лейкоцитоз, моноцитопенія, моноцитоз, зневоднення, гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія, тривога, безсоння, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія, парестезія, летаргія, нейротоксичність, вертиго, стенокардія, аритмія, серцебиття, артеріальна гіпертензія, припливи, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія легеневої артерії (повідомлялося про випадки з летальним наслідком), дисфонія, кашель, носова кровотеча, ілеус, шлунково-кишкова кровотеча, коліт, виразки в роті, захворювання ротової порожнини, здуття живота, запалення в ділянці ануса, диспепсія, метеоризм, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, глосит, порушення спорожнення шлунка, блювотні позиви, захворювання зубів, гепатотоксичність, ураження нігтів, синдром долонно-підошвової еритродизестезії, акне, гіпергідроз, кропив’янка, артралгія, міалгія, м’язова слабкість, біль у кінцівці, біль у кістках, дискомфорт у кінцівках, м’язові спазми, ниркова недостатність, гематурія, порушення сечовипускання, погіршення загального фізичного стану, біль, відчуття зміни температури тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази, С-реактивного білка, креатиніну та сечовини в крові, зниження гематокриту, підвищення МНВ.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): інфекційний ентерит, септичний шок (повідомлялося про випадки з летальним наслідком), гінгівіт, мікоз стоп, гранулоцитопенія, подагра, гіпернатріємія, відчуття печіння, дизестезія, гіперестезія, гіпестезія, непритомність, катаракта, диплопія, сухість очей, нечіткість зору, зниження гостроти зору, дискомфорт у вусі, емболія, ринорея, біль у ротоглотці, плевральний випіт, асцит, гострий панкреатит, субілеус, неприємний запах із рота, поліп ротової порожнини, геморагічний ентероколіт, кровоточивість ясен, езофагіт, захворювання пародонта, проктальгія, шлунковий рефлюкс, розширення жовчних проток, пухирі на шкірі, еритема, реакція фоточутливості, лущення шкіри, набряк суглобів, неінфекційний цистит, лейкоцитурія, порушення менструального циклу, ксероз, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, зниження загального білка.

З бевацизумабом: виникають ті самі реакції, здебільшого в тих самих групах. До вищої групи переходять: стоматит (дуже часто), а також інфекція, запаморочення, головний біль, артеріальна гіпертензія, виразки в роті, захворювання ротової порожнини, артралгія та міалгія (часто). Нижче розташовані лейкопенія (часто), фебрильна нейтропенія, протеїнурія, гарячка та запалення слизових оболонок (нечасто). Реакції, відомі при застосуванні самого Lonsurf, можуть виникати й при комбінації, навіть якщо про них не повідомлялося в її дослідженні.

Важливі серйозні або такі, що заслуговують на увагу, реакції

• Інфекції: пов’язані з лікуванням інфекції в плацебо-контрольованих дослідженнях III фази траплялися частіше при застосуванні Lonsurf (5,8 %), ніж при прийомі плацебо (1,8 %). З бевацизумабом їхня частота була подібною до такої при застосуванні самого Lonsurf (2,8 % проти 2,4 %). Повідомлялося про септичний шок і тромбоемболію легеневої артерії з летальним наслідком.
• Протеїнурія: 1,8 % при застосуванні Lonsurf проти 0,9 % при прийомі плацебо, усі ступеня 1 або 2. У дослідженні SUNLIGHT в одного пацієнта (0,4 %), який отримував Lonsurf з бевацизумабом, відзначено протеїнурію ступеня 2.
• Захворювання легень: інтерстиціальне захворювання легень зареєстровано після виходу препарату на ринок у пацієнтів із поширеним неоперабельним або рецидивним колоректальним раком.
• Пацієнти літнього віку: у пацієнтів віком 65 років і старше монотерапія спричиняла більше випадків нейтропенії (58,9 % проти 48,2 % у молодших пацієнтів), тяжкої нейтропенії (41,3 % проти 27,9 %), анемії (36,5 % проти 25,2 %), тяжкої анемії (14,1 % проти 8,9 %), зниження апетиту (22,6 % проти 17,4 %) і тромбоцитопенії (21,4 % проти 12,1 %). З бевацизумабом нейтропенія (75,0 % проти 65,1 %), тяжка нейтропенія (57,0 % проти 41,8 %), втомлюваність (39,0 % проти 32,2 %), тромбоцитопенія (28,0 % проти 20,5 %) і стоматит (14,0 % проти 8,9 %) траплялися частіше в пацієнтів віком 65 років і старше.
• Попередня променева терапія: у дослідженні RECOURSE реакції з боку крові та пов’язані з мієлосупресією були дещо частішими при попередній променевій терапії (54,6 % проти 49,2 %), з більшою кількістю випадків фебрильної нейтропенії. У дослідженні SUNLIGHT цього не спостерігали.

• Ферменти CYP: у лабораторних дослідженнях трифлуридин, типірацил і FTY не інгібували та не індукували ізоформи CYP людини, тому взаємодії, опосередковані CYP, не очікуються.
• Нуклеозидні транспортери: трифлуридин є субстратом CNT1, ENT1 та ENT2. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарських засобів, що взаємодіють із цими транспортерами.
• Інгібітори OCT2 і MATE1: типірацил є субстратом OCT2 і MATE1, тому його концентрація може підвищуватися при застосуванні Lonsurf з інгібіторами цих транспортерів.
• Субстрати тимідинкінази, такі як зидовудин: вони можуть конкурувати з трифлуридином за активацію тимідинкіназами. Якщо застосовують противірусний засіб, що є субстратом тимідинкінази, слід стежити за послабленням противірусного ефекту й розглянути заміну на альтернативу, що не є субстратом, таку як ламівудин, диданозин або абакавір.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує Lonsurf їхню ефективність, тому жінки, які їх використовують, повинні додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Бевацизумаб: вводиться в дозі 5 мг/кг кожні 2 тижні у складі комбінації; див. його власну інструкцію для медичного застосування.
• Їжа: таблетки приймають протягом 1 години після ранкового та вечірнього прийому їжі. Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій знижує деякі пікові рівні, але не змінив AUC трифлуридину.

Lonsurf повинні призначати лікарі, які мають досвід протипухлинної терапії. Таблетки приймають всередину, запиваючи склянкою води, протягом 1 години після закінчення ранкового та вечірнього прийому їжі.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 35 мг/м² трифлуридину на дозу, двічі на день, у дні 1–5 та 8–12 кожного 28-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Це стосується застосування як окремо, так і з бевацизумабом.
• З бевацизумабом (метастатичний колоректальний рак): бевацизумаб 5 мг/кг маси тіла один раз на 2 тижні; див. його інструкцію для медичного застосування.
• Розрахунок: доза розраховується за площею поверхні тіла (ППТ) і не повинна перевищувати 80 мг на дозу. Початкові дози (трифлуридин на дозу, двічі на день):
  • ППТ менше 1,07 м²: 35 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс одна таблетка 20 мг/8,19 мг); 70 мг на добу
  • від 1,07 до 1,22 м²: 40 мг (дві таблетки 20 мг/8,19 мг); 80 мг на добу
  • від 1,23 до 1,37 м²: 45 мг (три таблетки 15 мг/6,14 мг); 90 мг на добу
  • від 1,38 до 1,52 м²: 50 мг (дві таблетки 15 мг/6,14 мг плюс одна 20 мг/8,19 мг); 100 мг на добу
  • від 1,53 до 1,68 м²: 55 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс дві 20 мг/8,19 мг); 110 мг на добу
  • від 1,69 до 1,83 м²: 60 мг (три таблетки 20 мг/8,19 мг); 120 мг на добу
  • від 1,84 до 1,98 м²: 65 мг (три таблетки 15 мг/6,14 мг плюс одна 20 мг/8,19 мг); 130 мг на добу
  • від 1,99 до 2,14 м²: 70 мг (дві таблетки 15 мг/6,14 мг плюс дві 20 мг/8,19 мг); 140 мг на добу
  • від 2,15 до 2,29 м²: 75 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс три 20 мг/8,19 мг); 150 мг на добу
  • 2,30 м² або більше: 80 мг (чотири таблетки 20 мг/8,19 мг); 160 мг на добу

Корекція дози при побічних ефектах

• Допускається до 3 знижень дози з кроком 5 мг/м² на дозу (35, 30, 25, потім 20 мг/м² двічі на день). Після зниження дозу повторно підвищувати не можна. У SmPC зазначено кількість таблеток на дозу для кожного рівня зниження та кожної категорії ППТ. За загальної добової дози 50 мг приймають одну таблетку 20 мг/8,19 мг уранці та дві таблетки 15 мг/6,14 мг ввечері.
• Показники крові: прийом переривають, якщо кількість нейтрофілів падає нижче 0,5 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів — нижче 50 × 10⁹/л. Прийом відновлюють, коли кількість нейтрофілів становить 1,5 × 10⁹/л або більше, а тромбоцитів — 75 × 10⁹/л або більше; ці критерії відновлення застосовуються на початку наступного циклу для кожного пацієнта незалежно від того, чи були виконані критерії переривання.
• Знизити на один рівень (5 мг/м² на дозу) при відновленні після: фебрильної нейтропенії; нейтропенії ступеня 4 (нижче 0,5 × 10⁹/л) або тромбоцитопенії (нижче 25 × 10⁹/л), через які початок наступного циклу відкладається більш ніж на 1 тиждень; або негематологічної реакції ступеня 3 або 4, за винятком нудоти чи блювання ступеня 3, що контролюються протиблювотними засобами, та діареї, яка відповідає на протидіарейні препарати. Прийом переривають доти, доки токсичність не знизиться до ступеня 1 або вихідного рівня.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекції початкової дози не потрібно при легкому (КК 60–89 мл/хв) або помірному (30–59 мл/хв) порушенні. При тяжкому порушенні (КК 15–29 мл/хв) початкова доза становить 20 мг/м² двічі на день, допускається одне зниження до мінімуму 15 мг/м² двічі на день (таблиця кількості таблеток за ППТ у SmPC). Не рекомендується при термінальній стадії ниркової недостатності (КК нижче 15 мл/хв або діаліз), оскільки даних немає.
• Порушення функції печінки: корекції початкової дози не потрібно при легкому порушенні. Не рекомендується при вихідному помірному або тяжкому порушенні (групи C і D за NCI, загальний білірубін більш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу норми), оскільки гіпербілірубінемія ступеня 3 або 4 частіше виникала при помірному порушенні, хоча дані дуже обмежені.
• Пацієнти літнього віку: корекції початкової дози у віці 65 років і старше не потрібно. Дані щодо ефективності та безпеки у віці понад 75 років обмежені.
• Діти та підлітки: немає доцільного застосування в педіатричній популяції при метастатичному колоректальному раку або раку шлунка.
• Раса: корекції початкової дози не потрібно. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси/афроамериканців обмежені, але немає біологічних підстав очікувати відмінностей.

Пропущена доза

Якщо дози було пропущено або відкладено, пацієнт не повинен їх надолужувати.

Пригнічення кісткового мозку та інфекції

Lonsurf збільшує частоту анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії. Загальний аналіз крові необхідно виконувати перед початком лікування та за потреби, принаймні перед кожним циклом лікування. Лікування не можна починати, якщо кількість нейтрофілів нижча за 1,5 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів нижча за 75 × 10⁹/л або наявна нерозв’язана клінічно значуща негематологічна токсичність ступеня 3 або 4 від попередньої терапії. Серйозні інфекції виникали переважно на тлі пригнічення кісткового мозку, тому за пацієнтами слід уважно спостерігати й призначати протимікробні засоби та гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ) за клінічними показаннями.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота, блювання, діарея та інші прояви шлунково-кишкової токсичності трапляються частіше. За пацієнтами слід ретельно спостерігати й призначати протиблювотні та протидіарейні засоби, а також поповнення рідини й електролітів за клінічними показаннями, з відстроченням або зниженням дози за потреби.

Порушення функції нирок

Lonsurf не рекомендується при термінальній стадії ниркової недостатності. Загальна частота небажаних явищ була подібною при нормальній функції нирок, легкому або помірному порушенні, але частота серйозних і тяжких явищ, а також явищ, що призводили до зміни дози, зростала в міру наростання порушення, а експозиція була вищою при помірному порушенні. У пацієнтів із тяжким порушенням, які отримували знижену початкову дозу, профіль безпеки відповідав такому при нормальній або дещо зниженій функції нирок. Усі пацієнти з порушенням функції нирок потребують ретельного спостереження, а при помірному або тяжкому порушенні потрібен частіший контроль показників крові.

Порушення функції печінки

Не рекомендується при вихідному помірному або тяжкому порушенні функції печінки (див. «Застосування та дозування»).

Застосування з бевацизумабом

При комбінації з бевацизумабом слід керуватися його власною інструкцією для медичного застосування щодо спостереження та застережень.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: трифлуридин може завдати шкоди плоду. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його припинення. Жінкам, які використовують гормональні контрацептиви, слід додатково застосовувати бар’єрний метод. Чоловіки, партнерка яких може завагітніти, повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до 6 місяців після його припинення.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Є підозра, що трифлуридин спричиняє вроджені вади розвитку, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Lonsurf не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає цього.
• Годування груддю: дослідження на тваринах показали виділення з молоком, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Дослідження на тваринах не виявили впливу на фертильність самців і самок.

Лактоза

Таблетки містять лактози моногідрат (90,735 мг у таблетці 15 мг/6,14 мг і 120,980 мг у таблетці 20 мг/8,19 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід.

Вплив на керування транспортними засобами

Lonsurf незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування можуть виникати втомлюваність, запаморочення або нездужання.

Lonsurf не потребує особливих умов зберігання. Таблетки постачаються в блістерах алюміній/алюміній з ламінованим осушувачем (оксид кальцію), по 10 таблеток у блістері, в упаковках по 20, 40 або 60 таблеток (не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж). Зберігати в місці, недоступному для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим медичним призначенням (додаток II B): призначається лікарями, які мають досвід проведення протипухлинної терапії. Lonsurf приймається вдома, тому за рецептом він постачається пацієнту або клініці, що його лікує.