Trifluridina/Tipiracil

Lonsurf associa due principi attivi in un rapporto molare di 1:0,5 (rapporto in peso 1:0,471): la trifluridina, un analogo nucleosidico a base di timidina con attività antitumorale, e il tipiracil cloridrato, un inibitore dell’enzima timidina fosforilasi (TPase). La trifluridina svolge l’azione citotossica; il tipiracil la protegge dalla rapida degradazione, in modo che possa raggiungere livelli efficaci dopo somministrazione orale.

Meccanismo d’azione

• Trifluridina: dopo l’ingresso nelle cellule tumorali viene fosforilata dalla timidina chinasi, convertita all’interno della cellula in un elemento costitutivo del DNA e incorporata direttamente nel DNA, dove ne altera la funzione e arresta la proliferazione cellulare. La sua attività citotossica contro diversi xenotrapianti di tumori umani era strettamente correlata alla quantità di trifluridina incorporata nel DNA, il che indica questo come il meccanismo principale. Il monofosfato di trifluridina inibisce anche in modo reversibile la timidilato sintasi, ma non si ritiene che ciò spieghi gran parte della morte cellulare.
• Tipiracil: inibisce la TPase, che altrimenti degrada rapidamente la trifluridina e ne elimina gran parte nel metabolismo di primo passaggio dopo una dose orale. Il tipiracil è quindi incluso per aumentare l’esposizione alla trifluridina. Poiché la TPase è anche un fattore angiogenico spesso iperespresso nei tumori solidi, è stato ipotizzato un ulteriore effetto antiangiogenico della sua inibizione.
• Malattia resistente al fluorouracile: in studi di laboratorio l’associazione è risultata attiva sia contro linee cellulari di carcinoma colorettale sensibili al 5-fluorouracile sia contro quelle resistenti al 5-fluorouracile, e contro xenotrapianti di carcinoma colorettale con KRAS wild-type e mutato.
• Sicurezza cardiaca: in uno studio in aperto in pazienti con tumori solidi avanzati non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QT/QTc rispetto al placebo.
• Studi clinici: le indicazioni si basano sugli studi di fase III controllati con placebo RECOURSE (carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattato; endpoint primario sopravvivenza globale) e TAGS (carcinoma gastrico metastatico) e su SUNLIGHT, uno studio di fase III controllato su Lonsurf da solo e con bevacizumab nel carcinoma colorettale metastatico.

Farmacocinetica

• Assorbimento: almeno il 57% di una dose orale di trifluridina viene assorbito (solo circa il 3% compare nelle feci); almeno il 27% del tipiracil viene assorbito, con il 50% della sua radioattività nelle feci, il che indica un assorbimento gastrointestinale moderato. Dopo una dose singola di 35 mg/m², le concentrazioni di picco si osservano dopo circa 2 ore (trifluridina) e 3 ore (tipiracil). Con lo schema ripetuto (due volte al giorno per 5 giorni alla settimana con 2 giorni di riposo, per 2 settimane, poi 14 giorni di riposo, ogni 4 settimane), l’AUC della trifluridina è circa 3 volte più alta e la concentrazione di picco circa 2 volte più alta al giorno 12 del ciclo 1 rispetto alla prima dose, senza ulteriore accumulo nei cicli successivi e senza accumulo di tipiracil.
• Effetto del tipiracil: una dose singola di Lonsurf ha determinato un’AUC della trifluridina 37 volte più alta e una concentrazione di picco 22 volte più alta, con minore variabilità, rispetto alla sola trifluridina.
• Effetto del cibo: dopo un pasto ricco di grassi e calorie l’AUC della trifluridina non è cambiata, ma la concentrazione di picco della trifluridina e la concentrazione di picco e l’AUC del tipiracil sono diminuite di circa il 40%.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è di circa 21 l per la trifluridina e 333 l per il tipiracil. La trifluridina è legata per oltre il 96% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (indipendentemente dalla concentrazione e dal tipiracil); il tipiracil è legato per meno dell’8%.
• Metabolismo: nessuna delle due sostanze è metabolizzata dagli enzimi CYP. La trifluridina viene eliminata principalmente dalla timidina fosforilasi con formazione di un metabolita inattivo, il 5-trifluorometiluracile (FTY); isomeri glucuronidi della trifluridina compaiono anche nelle urine. Il tipiracil è appena metabolizzato; il suo unico metabolita minore è il 6-idrossimetiluracile.
• Eliminazione: l’emivita media della trifluridina è di 1,4 ore (2,1 ore allo stato stazionario) e quella del tipiracil di 2,1 ore (2,4 ore allo stato stazionario). Dopo una dose radiomarcata, la maggior parte della radioattività della trifluridina è stata escreta nelle urine entro 24 ore (55% della dose), come FTY e isomeri glucuronidi, mentre meno del 3% della dose era trifluridina immodificata. Per il tipiracil è stato recuperato il 77% della radioattività (27% nelle urine e 50% nelle feci), in gran parte come tipiracil immodificato. La clearance orale è di circa 10,5 l/h per la trifluridina e 109 l/h per il tipiracil.
• Popolazioni speciali: l’esposizione a entrambe le sostanze è più alta nella compromissione renale moderata rispetto alla funzione normale o alla compromissione lieve. Nella compromissione renale severa trattata con la dose iniziale ridotta, l’esposizione alla trifluridina era simile a quella della funzione renale normale, mentre l’esposizione al tipiracil era più alta rispetto a funzione normale, compromissione lieve e moderata. Per compromissione epatica, età ed etnia vedere «Somministrazione e posologia».

Carcinoma colorettale

• Carcinoma colorettale metastatico (CRC), in associazione a bevacizumab: adulti che hanno ricevuto due precedenti regimi di trattamento antitumorale, comprese chemioterapie a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, agenti anti-VEGF e/o agenti anti-EGFR.
• CRC metastatico, in monoterapia: adulti precedentemente trattati con le terapie disponibili, o non considerati candidati ad esse, comprese chemioterapie a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, agenti anti-VEGF e agenti anti-EGFR.

Carcinoma gastrico

• Carcinoma gastrico metastatico, in monoterapia: adulti con carcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con almeno due regimi di trattamento sistemico precedenti per la malattia avanzata.

• Ipersensibilità alla trifluridina, al tipiracil o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni avverse più gravi sono la soppressione del midollo osseo e la tossicità gastrointestinale. Nei dati aggregati della monoterapia (1.114 pazienti con carcinoma colorettale o gastrico metastatico in studi di fase III controllati), le reazioni più comuni (almeno il 30%) sono state neutropenia (53%, di cui il 34% di grado 3 o superiore), nausea (31%), affaticamento (31%) e anemia (30%, di cui l’11% di grado 3 o superiore). Con bevacizumab (246 pazienti con carcinoma colorettale metastatico nello studio SUNLIGHT) sono state neutropenia (69%, di cui il 48% di grado 3 o superiore), affaticamento (35%) e nausea (33%). Rispetto alla monoterapia, l’aggiunta di bevacizumab ha aumentato la neutropenia (69% vs 53%), la neutropenia grave (48% vs 34%), la trombocitopenia (24% vs 16%) e la stomatite (11% vs 6%). I motivi più comuni di sospensione, riduzione, differimento o interruzione del trattamento (almeno il 2%) sono stati neutropenia, anemia, affaticamento, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e nausea con la monoterapia, e neutropenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e anemia con bevacizumab.

Le frequenze riportate di seguito si riferiscono alla monoterapia (tabella 6 del RCP).

Molto comuni (≥1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, appetito ridotto, diarrea, vomito, nausea, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie inferiori, neutropenia febbrile, linfopenia, ipoalbuminemia, disgeusia, dispnea, dolore addominale, stomatite, costipazione, iperbilirubinemia, alopecia, pelle secca, prurito, eruzione cutanea, proteinuria, piressia, infiammazione delle mucose, malessere, edema, diminuzione di peso, aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi neutropenica, infezione del tratto biliare, infezione, infezione del tratto urinario, infezione batterica, infezione da Candida, congiuntivite, herpes zoster, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, dolore da cancro, pancitopenia, eritropenia, leucocitosi, monocitopenia, monocitosi, disidratazione, iperglicemia, iperkaliemia, ipocalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipofosfatemia, ansia, insonnia, capogiri, cefalea, neuropatia periferica, parestesia, letargia, neurotossicità, vertigini, angina pectoris, aritmia, palpitazioni, ipertensione, rossore, ipotensione, embolia polmonare (sono stati segnalati casi fatali), disfonia, tosse, epistassi, ileo, emorragia gastrointestinale, colite, ulcerazioni della bocca, disturbo orale, distensione addominale, infiammazione anale, dispepsia, flatulenza, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, glossite, insufficiente svuotamento gastrico, conati di vomito, disturbi ai denti, epatotossicità, alterazioni alle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, acne, iperidrosi, orticaria, artralgia, mialgia, debolezza muscolare, dolore alle estremità, dolore osseo, fastidio agli arti, spasmi muscolari, insufficienza renale, ematuria, disturbi della minzione, deterioramento dello stato di salute fisica generale, dolore, sensazione di cambiamento della temperatura corporea, aumento della lattato deidrogenasi ematica, della proteina C reattiva, della creatinina e dell’urea, diminuzione dell’ematocrito, aumento dell’INR.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): enterite infettiva, shock settico (sono stati segnalati casi fatali), gengivite, tinea pedis, granulocitopenia, gotta, ipernatriemia, sensazione di bruciore, disestesia, iperestesia, ipoestesia, sincope, cataratta, diplopia, occhio secco, visione offuscata, acuità visiva ridotta, fastidio all’orecchio, embolia, rinorrea, dolore orofaringeo, versamento pleurico, ascite, pancreatite acuta, subileo, alito cattivo, polipo buccale, enterocolite emorragica, sanguinamento gengivale, esofagite, malattia parodontale, proctalgia, reflusso gastrico, dilatazione dei dotti biliari, vescicole, eritema, reazione di fotosensibilità, esfoliazione della pelle, gonfiore delle articolazioni, cistite non infettiva, leucocituria, disturbi mestruali, xerosi, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, diminuzione delle proteine totali.

Con bevacizumab: si verificano le stesse reazioni, per lo più negli stessi gruppi. Passano a un gruppo di frequenza superiore: stomatite (molto comune) e infezione, capogiri, cefalea, ipertensione, ulcerazioni della bocca, disturbo orale, artralgia e mialgia (comuni). Leucopenia (comune), neutropenia febbrile, proteinuria, piressia e infiammazione delle mucose (non comuni) si collocano più in basso. Le reazioni note con Lonsurf da solo possono verificarsi anche con l’associazione, anche se non sono state segnalate nel suo studio.

Reazioni gravi o rilevanti importanti

• Infezioni: le infezioni correlate al trattamento sono state più frequenti con Lonsurf (5,8%) rispetto al placebo (1,8%) negli studi di fase III controllati con placebo. Con bevacizumab erano simili a quelle con Lonsurf da solo (2,8% vs 2,4%). Sono stati segnalati shock settico ed embolia polmonare con esito fatale.
• Proteinuria: 1,8% con Lonsurf vs 0,9% con placebo, tutte di grado 1 o 2. In SUNLIGHT, un paziente (0,4%) trattato con Lonsurf e bevacizumab ha avuto proteinuria di grado 2.
• Malattia polmonare: dopo la commercializzazione è stata segnalata malattia polmonare interstiziale in pazienti con carcinoma colorettale avanzato non resecabile o ricorrente.
• Pazienti anziani: nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la monoterapia ha causato più neutropenia (58,9% vs 48,2% nei pazienti più giovani), neutropenia grave (41,3% vs 27,9%), anemia (36,5% vs 25,2%), anemia grave (14,1% vs 8,9%), appetito ridotto (22,6% vs 17,4%) e trombocitopenia (21,4% vs 12,1%). Con bevacizumab, neutropenia (75,0% vs 65,1%), neutropenia grave (57,0% vs 41,8%), affaticamento (39,0% vs 32,2%), trombocitopenia (28,0% vs 20,5%) e stomatite (14,0% vs 8,9%) sono stati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Radioterapia precedente: in RECOURSE, le reazioni ematologiche e correlate alla mielosoppressione sono state leggermente più frequenti con radioterapia precedente (54,6% vs 49,2%), con più neutropenia febbrile. Questo non è stato osservato in SUNLIGHT.

• Enzimi CYP: in studi di laboratorio trifluridina, tipiracil e FTY non hanno né inibito né indotto le isoforme CYP umane, quindi non sono attese interazioni basate sui CYP.
• Trasportatori dei nucleosidi: la trifluridina è un substrato di CNT1, ENT1 ed ENT2. È necessaria cautela con i medicinali che interagiscono con questi trasportatori.
• Inibitori di OCT2 e MATE1: il tipiracil è un substrato di OCT2 e MATE1, quindi la sua concentrazione può aumentare quando Lonsurf è somministrato con inibitori di questi trasportatori.
• Substrati della timidina chinasi come la zidovudina: possono competere con la trifluridina per l’attivazione da parte delle timidina chinasi. Se si utilizza un antivirale che è un substrato della timidina chinasi, occorre monitorare un’eventuale riduzione dell’effetto antivirale e considerare il passaggio a un’alternativa che non lo sia, come lamivudina, didanosina o abacavir.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se Lonsurf ne riduca l’efficacia, quindi le donne che li usano devono utilizzare anche un metodo di barriera.
• Bevacizumab: somministrato a 5 mg/kg ogni 2 settimane come parte dell’associazione; vedere le sue informazioni sul prodotto.
• Cibo: le compresse si assumono entro 1 ora dopo i pasti del mattino e della sera. Un pasto ricco di grassi e calorie riduce alcuni picchi di concentrazione ma non ha modificato l’AUC della trifluridina.

Lonsurf deve essere prescritto da medici esperti nella terapia antitumorale. Le compresse si assumono per bocca con un bicchiere d’acqua entro 1 ora dalla fine dei pasti del mattino e della sera.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 35 mg/m² di trifluridina per dose, due volte al giorno, nei giorni da 1 a 5 e da 8 a 12 di ogni ciclo di 28 giorni, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Questo vale da solo o con bevacizumab.
• Con bevacizumab (carcinoma colorettale metastatico): bevacizumab 5 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane; vedere le sue informazioni sul prodotto.
• Calcolo: la dose si basa sulla superficie corporea (BSA) e non deve superare 80 mg per dose. Dosi iniziali (trifluridina per dose, due volte al giorno):
  • BSA inferiore a 1,07 m²: 35 mg (una compressa da 15 mg/6,14 mg più una compressa da 20 mg/8,19 mg); 70 mg al giorno
  • da 1,07 a 1,22 m²: 40 mg (due compresse da 20 mg/8,19 mg); 80 mg al giorno
  • da 1,23 a 1,37 m²: 45 mg (tre compresse da 15 mg/6,14 mg); 90 mg al giorno
  • da 1,38 a 1,52 m²: 50 mg (due da 15 mg/6,14 mg più una da 20 mg/8,19 mg); 100 mg al giorno
  • da 1,53 a 1,68 m²: 55 mg (una da 15 mg/6,14 mg più due da 20 mg/8,19 mg); 110 mg al giorno
  • da 1,69 a 1,83 m²: 60 mg (tre compresse da 20 mg/8,19 mg); 120 mg al giorno
  • da 1,84 a 1,98 m²: 65 mg (tre da 15 mg/6,14 mg più una da 20 mg/8,19 mg); 130 mg al giorno
  • da 1,99 a 2,14 m²: 70 mg (due da 15 mg/6,14 mg più due da 20 mg/8,19 mg); 140 mg al giorno
  • da 2,15 a 2,29 m²: 75 mg (una da 15 mg/6,14 mg più tre da 20 mg/8,19 mg); 150 mg al giorno
  • 2,30 m² o più: 80 mg (quattro compresse da 20 mg/8,19 mg); 160 mg al giorno

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Sono consentite fino a 3 riduzioni della dose, a passi di 5 mg/m² per dose (35, 30, 25, poi 20 mg/m² due volte al giorno). La dose non deve essere aumentata di nuovo una volta ridotta. Il RCP riporta le compresse per dose per ogni livello di riduzione e fascia di BSA. Con una dose giornaliera totale di 50 mg, si assume una compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e due compresse da 15 mg/6,14 mg alla sera.
• Emocromo: interrompere la somministrazione se i neutrofili scendono sotto 0,5 × 10⁹/l o le piastrine sotto 50 × 10⁹/l. Riprendere quando i neutrofili sono pari o superiori a 1,5 × 10⁹/l e le piastrine pari o superiori a 75 × 10⁹/l; questi criteri di ripresa si applicano all’inizio del ciclo successivo per ogni paziente, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione fossero soddisfatti.
• Ridurre di un livello (5 mg/m² per dose) alla ripresa dopo: neutropenia febbrile; neutropenia di grado 4 (inferiore a 0,5 × 10⁹/l) o trombocitopenia (inferiore a 25 × 10⁹/l) che ritarda l’inizio del ciclo successivo di più di 1 settimana; oppure una reazione non ematologica di grado 3 o 4, tranne nausea o vomito di grado 3 controllati con antiemetici e diarrea che risponde ai medicinali antidiarroici. La somministrazione viene interrotta finché la tossicità non si risolve a grado 1 o al valore basale.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve (CrCl da 60 a 89 ml/min) o moderata (da 30 a 59 ml/min). Nella compromissione severa (CrCl da 15 a 29 ml/min) la dose iniziale è di 20 mg/m² due volte al giorno, con una riduzione consentita, fino a un minimo di 15 mg/m² due volte al giorno (tabella delle compresse in base alla BSA nel RCP). Non raccomandato nella malattia renale all’ultimo stadio (CrCl inferiore a 15 ml/min o dialisi), per la quale non ci sono dati.
• Compromissione epatica: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve. Non raccomandato nella compromissione moderata o severa al basale (gruppi C e D del NCI, bilirubina totale superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma), perché l’iperbilirubinemia di grado 3 o 4 è stata più frequente nella compromissione moderata, sebbene i dati siano molto limitati.
• Anziani: nessuna modifica della dose iniziale a partire dai 65 anni. I dati di efficacia e sicurezza oltre i 75 anni sono limitati.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma colorettale o gastrico metastatico.
• Etnia: nessun aggiustamento della dose iniziale. I dati nei pazienti neri/afroamericani sono limitati, ma non c’è alcun motivo biologico per attendersi una differenza.

Dose dimenticata

Se le dosi sono state dimenticate o sospese, il paziente non deve recuperarle.

Soppressione del midollo osseo e infezioni

Lonsurf aumenta anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia. L’emocromo completo deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e secondo necessità, almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato se la conta dei neutrofili è inferiore a 1,5 × 10⁹/l, la conta delle piastrine è inferiore a 75 × 10⁹/l, o se è presente una tossicità non ematologica di grado 3 o 4 clinicamente rilevante non risolta da una terapia precedente. Si sono verificate infezioni gravi, per lo più durante la soppressione del midollo osseo, quindi i pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con antimicrobici e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) secondo l’indicazione clinica.

Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea e altre tossicità gastrointestinali sono più frequenti. I pazienti devono essere monitorati con attenzione e trattati con antiemetici, antidiarroici e reintegro di liquidi ed elettroliti secondo l’indicazione clinica, con differimento o riduzione della dose se necessario.

Compromissione renale

Lonsurf non è raccomandato nella malattia renale all’ultimo stadio. Gli eventi avversi complessivi sono stati simili con funzione renale normale o compromissione lieve o moderata, ma gli eventi gravi e severi e gli eventi che hanno portato a una modifica della dose sono aumentati con il progredire della compromissione, e l’esposizione era più alta nella compromissione moderata. I pazienti con compromissione severa trattati con la dose iniziale ridotta hanno avuto un profilo di sicurezza coerente con quello della funzione renale normale o lievemente ridotta. Tutti i pazienti con compromissione renale richiedono un monitoraggio attento, e quelli con compromissione moderata o severa richiedono controlli dell’emocromo più frequenti.

Compromissione epatica

Non raccomandato nella compromissione epatica moderata o severa al basale (vedere Somministrazione e posologia).

Uso con bevacizumab

Quando è combinato con bevacizumab, occorre seguire le sue informazioni sul prodotto per monitoraggio e avvertenze.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: la trifluridina può causare danno al feto. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Gli uomini con una partner che potrebbe iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Si sospetta che la trifluridina causi malformazioni congenite, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Lonsurf non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna lo richieda.
• Allattamento: gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione nel latte e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (90,735 mg nella compressa da 15 mg/6,14 mg e 120,980 mg in quella da 20 mg/8,19 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetto sulla guida

Lonsurf altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento possono verificarsi affaticamento, capogiri o malessere.

Lonsurf non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in blister di alluminio/alluminio con un essiccante laminato (ossido di calcio), 10 compresse per blister, in confezioni da 20, 40 o 60 compresse (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B): prescritto da medici esperti nella somministrazione della terapia antitumorale. Lonsurf viene assunto a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.