Trifluridina/Tipiracilo

Lonsurf combina dos principios activos en una proporción molar de 1:0,5 (relación de peso 1:0,471): trifluridina, un análogo de nucleósido basado en la timidina con actividad antitumoral, y tipiracilo hidrocloruro, un inhibidor de la enzima timidina fosforilasa (TPasa). La trifluridina realiza la acción citotóxica; el tipiracilo la protege de una degradación rápida para que pueda alcanzar niveles eficaces tras la administración oral.

Mecanismo de acción

• Trifluridina: tras su captación por las células cancerosas, es fosforilada por la timidina quinasa, convertida dentro de la célula en un componente del ADN e incorporada directamente al ADN, donde interfiere con su función y detiene la proliferación celular. Su actividad citotóxica frente a varios xenoinjertos de tumores humanos se correlacionó estrechamente con la cantidad de trifluridina incorporada al ADN, lo que señala este como el mecanismo principal. El monofosfato de trifluridina también inhibe de forma reversible la timidilato sintasa, pero no se cree que esto explique gran parte de la muerte celular.
• Tipiracilo: inhibe la TPasa, que de otro modo degrada rápidamente la trifluridina y elimina gran parte de ella en el metabolismo de primer paso tras una dosis oral. Por ello se incluye el tipiracilo, para aumentar la exposición a la trifluridina. Dado que la TPasa es también un factor angiogénico a menudo sobreexpresado en los tumores sólidos, se ha sugerido un efecto antiangiogénico adicional de su inhibición.
• Enfermedad resistente al fluorouracilo: en estudios de laboratorio, la combinación fue activa tanto frente a líneas celulares de cáncer colorrectal sensibles al 5-fluorouracilo como frente a las resistentes al 5-fluorouracilo, y frente a xenoinjertos de cáncer colorrectal con KRAS de tipo salvaje y mutante.
• Seguridad cardíaca: en un estudio abierto en pacientes con tumores sólidos avanzados no hubo ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QT/QTc en comparación con el placebo.
• Estudios clínicos: las indicaciones se basan en los estudios de fase III controlados con placebo RECOURSE (cáncer colorrectal metastásico previamente tratado; criterio de valoración principal: supervivencia global) y TAGS (cáncer gástrico metastásico), y en SUNLIGHT, un estudio de fase III controlado de Lonsurf solo y con bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico.

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe al menos el 57 % de una dosis oral de trifluridina (solo alrededor del 3 % aparece en las heces); se absorbe al menos el 27 % del tipiracilo, con el 50 % de su radiactividad en las heces, lo que indica una absorción gastrointestinal moderada. Tras una dosis única de 35 mg/m², las concentraciones máximas se alcanzan al cabo de unas 2 horas (trifluridina) y 3 horas (tipiracilo). Con la pauta repetida (dos veces al día durante 5 días a la semana con 2 días de descanso, durante 2 semanas, y luego 14 días de descanso, cada 4 semanas), el AUC de la trifluridina es unas 3 veces mayor y la concentración máxima unas 2 veces mayor el día 12 del ciclo 1 que tras la primera dosis, sin más acumulación en los ciclos posteriores y sin acumulación de tipiracilo.
• Efecto del tipiracilo: una dosis única de Lonsurf dio un AUC de trifluridina 37 veces mayor y una concentración máxima 22 veces mayor, con menor variabilidad, que la trifluridina sola.
• Efecto de los alimentos: tras una comida rica en grasas y calorías, el AUC de la trifluridina no cambió, pero la concentración máxima de trifluridina y la concentración máxima y el AUC del tipiracilo disminuyeron alrededor de un 40 %.
• Distribución: el volumen de distribución aparente es de unos 21 l para la trifluridina y 333 l para el tipiracilo. La trifluridina se une en más del 96 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (independientemente de la concentración y del tipiracilo); el tipiracilo se une en menos del 8 %.
• Metabolismo: ninguna de las dos sustancias es metabolizada por las enzimas CYP. La trifluridina se elimina principalmente por la timidina fosforilasa hacia un metabolito inactivo, el 5-trifluorometiluracilo (FTY); también aparecen en la orina isómeros glucurónidos de la trifluridina. El tipiracilo apenas se metaboliza; su único metabolito menor es el 6-hidroximetiluracilo.
• Eliminación: la semivida media de la trifluridina es de 1,4 horas (2,1 horas en estado estacionario) y la del tipiracilo de 2,1 horas (2,4 horas en estado estacionario). Tras una dosis radiomarcada, la mayor parte de la radiactividad de la trifluridina se excretó en la orina en 24 horas (55 % de la dosis), como FTY e isómeros glucurónidos, mientras que menos del 3 % de la dosis fue trifluridina inalterada. Para el tipiracilo se recuperó el 77 % de la radiactividad (27 % en la orina y 50 % en las heces), sobre todo como tipiracilo inalterado. El aclaramiento oral es de unos 10,5 l/h para la trifluridina y 109 l/h para el tipiracilo.
• Poblaciones especiales: la exposición a ambas sustancias es mayor en la insuficiencia renal moderada que con función normal o insuficiencia leve. En la insuficiencia renal grave tratada con la dosis inicial reducida, la exposición a la trifluridina fue similar a la de la función renal normal, mientras que la exposición al tipiracilo fue mayor que con función normal y con insuficiencia leve y moderada. Para la insuficiencia hepática, la edad y la raza, véase «Administración y posología».

Cáncer colorrectal

• Cáncer colorrectal (CCR) metastásico, en combinación con bevacizumab: adultos que han recibido dos regímenes previos de tratamiento anticanceroso, incluidas quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y/o agentes anti-EGFR.
• CCR metastásico, en monoterapia: adultos previamente tratados con las terapias disponibles, o que no se consideran candidatos a ellas, incluidas quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Cáncer gástrico

• Cáncer gástrico metastásico, en monoterapia: adultos con cáncer gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que han sido tratados previamente con al menos dos regímenes de tratamiento sistémico previos para la enfermedad avanzada.

• Hipersensibilidad a la trifluridina, al tipiracilo o a alguno de los excipientes.

Las reacciones adversas más graves son la supresión de la médula ósea y la toxicidad gastrointestinal. En los datos agrupados de monoterapia (1.114 pacientes con cáncer colorrectal o gástrico metastásico en estudios controlados de fase III), las reacciones más frecuentes (al menos el 30 %) fueron neutropenia (53 %, de ellos el 34 % de grado 3 o superior), náuseas (31 %), fatiga (31 %) y anemia (30 %, de ellos el 11 % de grado 3 o superior). Con bevacizumab (246 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en el estudio SUNLIGHT) fueron neutropenia (69 %, de ellos el 48 % de grado 3 o superior), fatiga (35 %) y náuseas (33 %). En comparación con la monoterapia, la adición de bevacizumab aumentó la neutropenia (69 % frente a 53 %), la neutropenia grave (48 % frente a 34 %), la trombocitopenia (24 % frente a 16 %) y la estomatitis (11 % frente a 6 %). Los motivos más frecuentes de suspensión, reducción, retraso o interrupción del tratamiento (al menos el 2 %) fueron neutropenia, anemia, fatiga, leucopenia, trombocitopenia, diarrea y náuseas con la monoterapia, y neutropenia, fatiga, trombocitopenia, náuseas y anemia con bevacizumab.

Las frecuencias que figuran a continuación corresponden a la monoterapia (tabla 6 de la ficha técnica).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, apetito disminuido, diarrea, vómitos, náuseas, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto respiratorio inferior, neutropenia febril, linfopenia, hipoalbuminemia, disgeusia, disnea, dolor abdominal, estomatitis, estreñimiento, hiperbilirrubinemia, alopecia, piel seca, prurito, erupción cutánea, proteinuria, pirexia, inflamación de la mucosa, malestar general, edema, pérdida de peso, enzimas hepáticos aumentados, fosfatasa alcalina aumentada en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis neutropénica, infección del árbol biliar, infección, infección del tracto urinario, infección bacteriana, infección por Candida, conjuntivitis, herpes zóster, gripe, infección del tracto respiratorio superior, dolor canceroso, pancitopenia, eritropenia, leucocitosis, monocitopenia, monocitosis, deshidratación, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipofosfatemia, ansiedad, insomnio, mareo, cefalea, neuropatía periférica, parestesia, letargia, neurotoxicidad, vértigo, angina de pecho, arritmia, palpitaciones, hipertensión, rubefacción, hipotensión, embolia pulmonar (se han notificado casos mortales), disfonía, tos, epistaxis, íleo, hemorragia gastrointestinal, colitis, ulceración de la boca, alteración oral, distensión abdominal, inflamación anal, dispepsia, flatulencia, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, glositis, vaciamiento gástrico alterado, arcadas, trastorno dental, hepatotoxicidad, trastorno de las uñas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, acné, hiperhidrosis, urticaria, artralgia, mialgia, debilidad muscular, dolor en una extremidad, dolor óseo, molestias en los miembros, espasmos musculares, fallo renal, hematuria, trastorno de la micción, deterioro general del estado físico, dolor, sensación de cambio de la temperatura corporal, lactatodeshidrogenasa, proteína C reactiva, creatinina y urea elevadas en sangre, hematocrito disminuido, proporción normalizada internacional aumentada.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): enteritis infecciosa, shock séptico (se han notificado casos mortales), gingivitis, tiña del pie (tinea pedis), granulocitopenia, gota, hipernatremia, sensación de ardor, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, síncope, catarata, diplopía, ojo seco, visión borrosa, agudeza visual disminuida, molestias en el oído, embolia, rinorrea, dolor orofaríngeo, derrame pleural, ascitis, pancreatitis aguda, subíleo, olor del aliento, pólipo bucal, enterocolitis hemorrágica, hemorragia gingival, esofagitis, enfermedad periodontal, proctalgia, reflujo gástrico, dilatación del conducto biliar, ampollas, eritema, reacción de fotosensibilidad, exfoliación de la piel, hinchazón articular, cistitis no infecciosa, leucocituria, trastorno menstrual, xerosis, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, proteínas totales disminuidas.

Con bevacizumab: se producen las mismas reacciones, en su mayoría en los mismos grupos. Pasan a un grupo de mayor frecuencia: estomatitis (muy frecuente) e infección, mareo, cefalea, hipertensión, ulceración de la boca, alteración oral, artralgia y mialgia (frecuentes). Se sitúan en un grupo de menor frecuencia: leucopenia (frecuente), neutropenia febril, proteinuria, pirexia e inflamación de la mucosa (poco frecuentes). Las reacciones conocidas con Lonsurf solo también pueden producirse con la combinación, aunque no se notificaran en su ensayo.

Reacciones graves o destacables importantes

• Infecciones: las infecciones relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes con Lonsurf (5,8 %) que con placebo (1,8 %) en los estudios de fase III controlados con placebo. Con bevacizumab fueron similares a las de Lonsurf solo (2,8 % frente a 2,4 %). Se han notificado shock séptico y embolia pulmonar de desenlace mortal.
• Proteinuria: 1,8 % con Lonsurf frente a 0,9 % con placebo, todas de grado 1 o 2. En SUNLIGHT, un paciente (0,4 %) tratado con Lonsurf y bevacizumab tuvo proteinuria de grado 2.
• Enfermedad pulmonar: se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial tras la comercialización en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable o recurrente.
• Pacientes de edad avanzada: en los pacientes de 65 años o más, la monoterapia causó más neutropenia (58,9 % frente a 48,2 % en los pacientes más jóvenes), neutropenia grave (41,3 % frente a 27,9 %), anemia (36,5 % frente a 25,2 %), anemia grave (14,1 % frente a 8,9 %), apetito disminuido (22,6 % frente a 17,4 %) y trombocitopenia (21,4 % frente a 12,1 %). Con bevacizumab, la neutropenia (75,0 % frente a 65,1 %), la neutropenia grave (57,0 % frente a 41,8 %), la fatiga (39,0 % frente a 32,2 %), la trombocitopenia (28,0 % frente a 20,5 %) y la estomatitis (14,0 % frente a 8,9 %) fueron más frecuentes en los pacientes de 65 años o más.
• Radioterapia previa: en RECOURSE, las reacciones hematológicas y relacionadas con la mielosupresión fueron algo más frecuentes con radioterapia previa (54,6 % frente a 49,2 %), con más neutropenia febril. Esto no se observó en SUNLIGHT.

• Enzimas CYP: en estudios de laboratorio, la trifluridina, el tipiracilo y el FTY no inhibieron ni indujeron las isoformas CYP humanas, por lo que no se esperan interacciones basadas en CYP.
• Transportadores de nucleósidos: la trifluridina es sustrato de CNT1, ENT1 y ENT2. Se requiere precaución con los medicamentos que interactúan con estos transportadores.
• Inhibidores de OCT2 y MATE1: el tipiracilo es sustrato de OCT2 y MATE1, por lo que su concentración puede aumentar cuando Lonsurf se administra con inhibidores de estos transportadores.
• Sustratos de la timidina quinasa, como la zidovudina: pueden competir con la trifluridina por la activación por las timidina quinasas. Si se utiliza un antiviral que es sustrato de la timidina quinasa, debe vigilarse una posible reducción del efecto antiviral y considerarse el cambio a una alternativa que no lo sea, como lamivudina, didanosina o abacavir.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si Lonsurf reduce su eficacia, por lo que las mujeres que los utilizan deben usar además un método de barrera.
• Bevacizumab: se administra a 5 mg/kg cada 2 semanas como parte de la combinación; véase su propia información del producto.
• Alimentos: los comprimidos se toman dentro de 1 hora después del desayuno y de la cena. Una comida rica en grasas y calorías reduce algunos picos de concentración, pero no modificó el AUC de la trifluridina.

Lonsurf debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Los comprimidos se toman por vía oral con un vaso de agua dentro de 1 hora después de terminar el desayuno y la cena.

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 35 mg/m² de trifluridina por dosis, dos veces al día, los días 1 a 5 y 8 a 12 de cada ciclo de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Esto se aplica solo o con bevacizumab.
• Con bevacizumab (cáncer colorrectal metastásico): bevacizumab 5 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas; véase su información del producto.
• Cálculo: la dosis se basa en el área de superficie corporal (ASC) y no debe superar los 80 mg por dosis. Dosis iniciales (trifluridina por dosis, dos veces al día):
  • ASC inferior a 1,07 m²: 35 mg (un comprimido de 15 mg/6,14 mg más un comprimido de 20 mg/8,19 mg); 70 mg al día
  • 1,07 a 1,22 m²: 40 mg (dos comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 80 mg al día
  • 1,23 a 1,37 m²: 45 mg (tres comprimidos de 15 mg/6,14 mg); 90 mg al día
  • 1,38 a 1,52 m²: 50 mg (dos de 15 mg/6,14 mg más uno de 20 mg/8,19 mg); 100 mg al día
  • 1,53 a 1,68 m²: 55 mg (uno de 15 mg/6,14 mg más dos de 20 mg/8,19 mg); 110 mg al día
  • 1,69 a 1,83 m²: 60 mg (tres comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 120 mg al día
  • 1,84 a 1,98 m²: 65 mg (tres de 15 mg/6,14 mg más uno de 20 mg/8,19 mg); 130 mg al día
  • 1,99 a 2,14 m²: 70 mg (dos de 15 mg/6,14 mg más dos de 20 mg/8,19 mg); 140 mg al día
  • 2,15 a 2,29 m²: 75 mg (uno de 15 mg/6,14 mg más tres de 20 mg/8,19 mg); 150 mg al día
  • 2,30 m² o más: 80 mg (cuatro comprimidos de 20 mg/8,19 mg); 160 mg al día

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Se permiten hasta 3 reducciones de dosis, en escalones de 5 mg/m² por dosis (35, 30, 25 y luego 20 mg/m² dos veces al día). La dosis no debe volver a aumentarse una vez reducida. La ficha técnica indica los comprimidos por dosis para cada nivel de reducción y cada intervalo de ASC. Con una dosis diaria total de 50 mg, se toma un comprimido de 20 mg/8,19 mg por la mañana y dos comprimidos de 15 mg/6,14 mg por la noche.
• Hemograma: se interrumpe la administración si los neutrófilos descienden por debajo de 0,5 × 10⁹/l o las plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l. Se reanuda cuando los neutrófilos son de 1,5 × 10⁹/l o más y las plaquetas de 75 × 10⁹/l o más; estos criterios de reanudación se aplican al inicio del ciclo siguiente a todos los pacientes, se hayan cumplido o no los criterios de interrupción.
• Reducir un nivel (5 mg/m² por dosis) al reanudar tras: neutropenia febril; neutropenia de grado 4 (inferior a 0,5 × 10⁹/l) o trombocitopenia (inferior a 25 × 10⁹/l) que retrase el inicio del ciclo siguiente más de 1 semana; o una reacción no hematológica de grado 3 o 4, salvo las náuseas o los vómitos de grado 3 controlados con antieméticos y la diarrea que responde a los medicamentos antidiarreicos. La administración se interrumpe hasta que la toxicidad se resuelva a grado 1 o al valor basal.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin cambios en la dosis inicial en la insuficiencia leve (CrCl 60 a 89 ml/min) o moderada (30 a 59 ml/min). En la insuficiencia grave (CrCl 15 a 29 ml/min) la dosis inicial es de 20 mg/m² dos veces al día, con una reducción permitida, hasta un mínimo de 15 mg/m² dos veces al día (tabla de comprimidos según el ASC en la ficha técnica). No se recomienda en la enfermedad renal terminal (CrCl inferior a 15 ml/min o diálisis), por no haber datos.
• Insuficiencia hepática: sin cambios en la dosis inicial en la insuficiencia leve. No se recomienda en la insuficiencia moderada o grave basal (grupos C y D del NCI, bilirrubina total superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad), porque la hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 fue más frecuente en la insuficiencia moderada, aunque los datos son muy limitados.
• Pacientes de edad avanzada: sin cambios en la dosis inicial a partir de los 65 años. Los datos de eficacia y seguridad por encima de los 75 años son limitados.
• Niños y adolescentes: no hay una utilización relevante en la población pediátrica para el cáncer colorrectal o gástrico metastásico.
• Raza: sin ajuste de la dosis inicial. Los datos en pacientes de raza negra/afroamericanos son limitados, pero no hay ninguna razón biológica para esperar una diferencia.

Dosis olvidada

Si se omitieron o se suspendieron dosis, el paciente no debe recuperarlas.

Supresión de la médula ósea e infecciones

Lonsurf aumenta la anemia, la neutropenia, la leucopenia y la trombocitopenia. Deben realizarse hemogramas completos antes de iniciar el tratamiento y cuando sea necesario, como mínimo antes de cada ciclo de tratamiento. No debe iniciarse el tratamiento si el recuento de neutrófilos es inferior a 1,5 × 10⁹/l, el de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, o si existe una toxicidad no hematológica clínicamente relevante de grado 3 o 4 no resuelta procedente de un tratamiento anterior. Se produjeron infecciones graves, sobre todo durante la supresión de la médula ósea, por lo que debe vigilarse estrechamente a los pacientes y administrarles antimicrobianos y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) según esté clínicamente indicado.

Toxicidad gastrointestinal

Las náuseas, los vómitos, la diarrea y otras toxicidades gastrointestinales son más frecuentes. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes y administrarles antieméticos, antidiarreicos y reposición de líquidos y electrolitos según esté clínicamente indicado, con retraso o reducción de la dosis cuando sea necesario.

Insuficiencia renal

No se recomienda Lonsurf en la enfermedad renal terminal. Los acontecimientos adversos globales fueron similares con función renal normal o con insuficiencia leve o moderada, pero los acontecimientos graves e intensos y los que llevaron a modificar la dosis aumentaron a medida que avanzaba la insuficiencia, y la exposición fue mayor en la insuficiencia moderada. Los pacientes con insuficiencia grave tratados con la dosis inicial reducida tuvieron un perfil de seguridad coherente con el de la función renal normal o ligeramente reducida. Todos los pacientes con insuficiencia renal requieren una vigilancia estrecha, y los que tienen insuficiencia moderada o grave necesitan controles del hemograma más frecuentes.

Insuficiencia hepática

No se recomienda en la insuficiencia hepática moderada o grave basal (véase Administración y posología).

Uso con bevacizumab

Cuando se combina con bevacizumab, deben seguirse las indicaciones de su propia información del producto en cuanto a la vigilancia y las advertencias.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: la trifluridina puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera. Los hombres con una pareja que pueda quedarse embarazada deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Se sospecha que la trifluridina causa malformaciones congénitas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Lonsurf no debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: los estudios en animales mostraron excreción en la leche, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (90,735 mg en el comprimido de 15 mg/6,14 mg y 120,980 mg en el de 20 mg/8,19 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

Lonsurf tiene una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento puede aparecer fatiga, mareo o malestar.

Lonsurf no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se presentan en blísteres de aluminio/aluminio con un desecante laminado (óxido de calcio), 10 comprimidos por blíster, en envases de 20, 40 o 60 comprimidos (es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B): prescrito por médicos con experiencia en la administración de tratamientos antineoplásicos. Lonsurf se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.