Trifluridin/Tipiracil

Lonsurf kombiniert zwei Wirkstoffe in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 (Gewichtsverhältnis 1:0,471): Trifluridin, ein Nukleosidanalogon auf Thymidinbasis mit Antitumoraktivität, und Tipiracil-Hydrochlorid, einen Inhibitor des Enzyms Thymidinphosphorylase (TPase). Trifluridin übernimmt die zytotoxische Wirkung; Tipiracil schützt es vor raschem Abbau, sodass es nach oraler Gabe wirksame Spiegel erreichen kann.

Wirkmechanismus

• Trifluridin: Nach der Aufnahme in Krebszellen wird es durch die Thymidinkinase phosphoryliert, in der Zelle in einen DNA-Baustein umgewandelt und direkt in die DNA eingebaut, wo es die DNA-Funktion stört und die Zellproliferation stoppt. Seine zytotoxische Aktivität gegen mehrere humane Tumor-Xenotransplantate korrelierte eng mit der in die DNA eingebauten Trifluridinmenge, was auf den DNA-Einbau als Hauptmechanismus hindeutet. Trifluridinmonophosphat hemmt außerdem die Thymidylatsynthase reversibel, doch wird nicht angenommen, dass dies einen großen Teil der Zellabtötung erklärt.
• Tipiracil: Es hemmt die TPase, die Trifluridin sonst rasch abbaut und nach einer oralen Dosis im First-Pass-Metabolismus zu einem großen Teil entfernt. Tipiracil ist daher enthalten, um die Trifluridin-Exposition zu erhöhen. Da die TPase außerdem ein angiogener Faktor ist, der in soliden Tumoren häufig überexprimiert wird, wurde ein zusätzlicher antiangiogener Effekt ihrer Hemmung vermutet.
• Fluorouracil-resistente Erkrankung: In Laborstudien war die Kombination sowohl gegen 5-Fluorouracil-sensitive als auch gegen 5-Fluorouracil-resistente kolorektale Krebszelllinien wirksam sowie gegen kolorektale Xenotransplantate mit KRAS-Wildtyp und mit mutiertem KRAS.
• Kardiale Sicherheit: In einer offenen Studie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren gab es im Vergleich zu Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall.
• Klinische Studien: Die Anwendungsgebiete beruhen auf den placebokontrollierten Phase-III-Studien RECOURSE (vorbehandeltes metastasiertes Kolorektalkarzinom; primärer Endpunkt Gesamtüberleben) und TAGS (metastasiertes Magenkarzinom) sowie auf SUNLIGHT, einer kontrollierten Phase-III-Studie zu Lonsurf allein und mit Bevacizumab beim metastasierten Kolorektalkarzinom.

Pharmakokinetik

• Resorption: Mindestens 57 % einer oralen Trifluridin-Dosis werden resorbiert (nur etwa 3 % erscheinen in den Fäzes); mindestens 27 % des Tipiracils werden resorbiert, wobei 50 % seiner Radioaktivität in den Fäzes gefunden werden, was auf eine mäßige gastrointestinale Resorption hinweist. Nach einer Einzeldosis von 35 mg/m² treten Spitzenkonzentrationen nach etwa 2 Stunden (Trifluridin) und 3 Stunden (Tipiracil) auf. Beim wiederholten Schema (zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche mit 2 Tagen Pause, über 2 Wochen, dann 14 Tage Pause, alle 4 Wochen) ist die AUC von Trifluridin an Tag 12 von Zyklus 1 etwa 3-fach und die Spitzenkonzentration etwa 2-fach höher als nach der ersten Dosis, ohne weitere Akkumulation in späteren Zyklen und ohne Akkumulation von Tipiracil.
• Wirkung von Tipiracil: Eine Einzeldosis Lonsurf führte zu einer 37-fach höheren Trifluridin-AUC und einer 22-fach höheren Spitzenkonzentration bei geringerer Variabilität als Trifluridin allein.
• Wirkung von Nahrung: Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit blieb die AUC von Trifluridin unverändert, aber die Spitzenkonzentration von Trifluridin sowie die Spitzenkonzentration und AUC von Tipiracil sanken um etwa 40 %.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l für Trifluridin und 333 l für Tipiracil. Trifluridin ist zu mehr als 96 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (unabhängig von der Konzentration und von Tipiracil); Tipiracil ist zu weniger als 8 % gebunden.
• Metabolismus: Keine der beiden Substanzen wird durch CYP-Enzyme metabolisiert. Trifluridin wird hauptsächlich durch die Thymidinphosphorylase zu einem inaktiven Metaboliten, 5-Trifluormethyluracil (FTY), eliminiert; Glucuronid-Isomere von Trifluridin erscheinen ebenfalls im Urin. Tipiracil wird kaum metabolisiert; sein einziger geringfügiger Metabolit ist 6-Hydroxymethyluracil.
• Elimination: Die mittlere Halbwertszeit von Trifluridin beträgt 1,4 Stunden (2,1 Stunden im Steady State) und die von Tipiracil 2,1 Stunden (2,4 Stunden im Steady State). Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurde der größte Teil der Trifluridin-Radioaktivität innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden (55 % der Dosis), als FTY und Glucuronid-Isomere, während weniger als 3 % der Dosis unverändertes Trifluridin waren. Für Tipiracil wurden 77 % der Radioaktivität wiedergefunden (27 % im Urin und 50 % in den Fäzes), überwiegend als unverändertes Tipiracil. Die orale Clearance beträgt etwa 10,5 l/Std. für Trifluridin und 109 l/Std. für Tipiracil.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition gegenüber beiden Substanzen ist bei mäßiger Nierenfunktionsstörung höher als bei normaler Nierenfunktion oder leichter Funktionsstörung. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung unter der reduzierten Anfangsdosis war die Trifluridin-Exposition ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion, während die Tipiracil-Exposition höher war als bei normaler Nierenfunktion sowie bei leichter und mäßiger Funktionsstörung. Zu Leberfunktionsstörung, Alter und ethnischer Zugehörigkeit siehe „Verabreichung und Dosierung“.

Kolorektalkarzinom

• Metastasiertes Kolorektalkarzinom (KRK), in Kombination mit Bevacizumab: Erwachsene, die zwei vorangegangene antineoplastische Therapieregime erhalten haben, einschließlich Chemotherapien auf Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis, Anti-VEGF-Substanzen und/oder Anti-EGFR-Substanzen.
• Metastasiertes KRK, als Monotherapie: Erwachsene, die bereits mit den verfügbaren Therapien behandelt wurden oder dafür nicht geeignet sind, einschließlich Chemotherapien auf Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis, Anti-VEGF-Substanzen und Anti-EGFR-Substanzen.

Magenkarzinom

• Metastasiertes Magenkarzinom, als Monotherapie: Erwachsene mit metastasiertem Magenkarzinom, einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Trifluridin, Tipiracil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität. In gepoolten Daten zur Monotherapie (1.114 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom oder Magenkarzinom in kontrollierten klinischen Phase-III-Studien) waren die häufigsten Reaktionen (mindestens 30 %) Neutropenie (53 %, davon 34 % Grad 3 oder höher), Übelkeit (31 %), Ermüdung (31 %) und Anämie (30 %, davon 11 % Grad 3 oder höher). Mit Bevacizumab (246 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom in der Studie SUNLIGHT) waren es Neutropenie (69 %, davon 48 % Grad 3 oder höher), Ermüdung (35 %) und Übelkeit (33 %). Im Vergleich zur Monotherapie erhöhte die Zugabe von Bevacizumab die Häufigkeit von Neutropenie (69 % versus 53 %), schwerer Neutropenie (48 % versus 34 %), Thrombozytopenie (24 % versus 16 %) und Stomatitis (11 % versus 6 %). Die häufigsten Gründe für Abbruch, Reduktion, Verzögerung oder Unterbrechung der Behandlung (mindestens 2 %) waren bei der Monotherapie Neutropenie, Anämie, Ermüdung, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhö und Übelkeit sowie mit Bevacizumab Neutropenie, Ermüdung, Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie.

Die nachfolgend genannten Häufigkeiten gelten für die Monotherapie (Tabelle 6 der Fachinformation).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, verminderter Appetit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Ermüdung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der unteren Atemwege, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Hypoalbuminämie, Geschmacksstörung, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Stomatitis, Obstipation, Hyperbilirubinämie, Alopezie, trockene Haut, Pruritus, Hautausschlag, Proteinurie, Fieber, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Ödem, Gewichtsabnahme, erhöhte Leberenzyme, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neutropenische Sepsis, Infektion der Gallenwege, Infektion, Harnwegsinfektion, bakterielle Infektion, Candida-Infektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Grippe, Infektion der oberen Atemwege, Krebsschmerzen, Panzytopenie, Erythropenie, Leukozytose, Monozytopenie, Monozytose, Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Angst, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Parästhesie, Lethargie, Neurotoxizität, Vertigo, Angina pectoris, Arrhythmie, Palpitationen, Hypertonie, Flush, Hypotonie, Lungenembolie (Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet), Dysphonie, Husten, Epistaxis, Ileus, gastrointestinale Blutung, Kolitis, Mundulzeration, Erkrankung des Mundraumes, aufgetriebener Bauch, Analentzündung, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Glossitis, gestörte Magenentleerung, Brechreiz, Zahnerkrankung, Hepatotoxizität, Nagelerkrankung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Akne, Hyperhidrosis, Urtikaria, Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, Gliederbeschwerden, Muskelspasmen, Nierenversagen, Hämaturie, Störungen bei der Entleerung der Harnblase, generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes, Schmerzen, Gefühl der Körpertemperaturänderung, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes C-reaktives Protein, erhöhtes Kreatinin und erhöhter Harnstoff im Blut, erniedrigter Hämatokrit, erhöhte INR.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): infektiöse Enteritis, septischer Schock (Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet), Gingivitis, Tinea pedis, Granulozytopenie, Gicht, Hypernatriämie, Brennen, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypästhesie, Synkope, Katarakt, Diplopie, trockenes Auge, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Ohrenbeschwerden, Embolie, Rhinorrhoe, Schmerzen im Oropharynx, Pleuraerguss, Aszites, akute Pankreatitis, Subileus, Mundgeruch, Polyp in der Mundhöhle, hämorrhagische Enterokolitis, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Parodontalerkrankung, Proktalgie, Magenreflux, Gallengangsdilatation, Blasenbildung, Erythem, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hautabschuppung, Gelenkschwellung, nichtinfektiöse Zystitis, Leukozyturie, Menstruationsstörung, Xerose, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erniedrigtes Gesamtprotein.

Mit Bevacizumab: Es treten dieselben Reaktionen auf, überwiegend in denselben Gruppen. Folgende rücken in eine höhere Gruppe auf: Stomatitis (sehr häufig) sowie Infektion, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Hypertonie, Mundulzeration, Erkrankung des Mundraumes, Arthralgie und Myalgie (häufig). Leukopenie (häufig), febrile Neutropenie, Proteinurie, Fieber und Schleimhautentzündung (gelegentlich) liegen niedriger. Reaktionen, die von Lonsurf allein bekannt sind, können auch bei der Kombination auftreten, selbst wenn sie in deren Studie nicht berichtet wurden.

Wichtige schwerwiegende oder bemerkenswerte Reaktionen

• Infektionen: Behandlungsbedingte Infektionen waren in den placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Lonsurf häufiger (5,8 %) als unter Placebo (1,8 %). Mit Bevacizumab waren sie ähnlich wie unter Lonsurf allein (2,8 % versus 2,4 %). Septischer Schock und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
• Proteinurie: 1,8 % unter Lonsurf versus 0,9 % unter Placebo, alle Grad 1 oder 2. In SUNLIGHT hatte ein Patient (0,4 %) unter Lonsurf mit Bevacizumab eine Proteinurie Grad 2.
• Lungenerkrankung: Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder rezidivierendem kolorektalem Karzinom über interstitielle Lungenerkrankung berichtet.
• Ältere Patienten: Bei Patienten ab 65 Jahren verursachte die Monotherapie mehr Neutropenie (58,9 % versus 48,2 % bei jüngeren Patienten), schwere Neutropenie (41,3 % versus 27,9 %), Anämie (36,5 % versus 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % versus 8,9 %), verminderten Appetit (22,6 % versus 17,4 %) und Thrombozytopenie (21,4 % versus 12,1 %). Mit Bevacizumab waren Neutropenie (75,0 % versus 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % versus 41,8 %), Ermüdung (39,0 % versus 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % versus 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % versus 8,9 %) bei Patienten ab 65 Jahren häufiger.
• Vorangegangene Strahlentherapie: In RECOURSE waren Reaktionen des Blutes und im Zusammenhang mit einer Myelosuppression nach vorangegangener Strahlentherapie etwas häufiger (54,6 % versus 49,2 %), mit mehr febriler Neutropenie. In SUNLIGHT wurde dies nicht beobachtet.

• CYP-Enzyme: In Laborstudien haben Trifluridin, Tipiracil und FTY humane CYP-Isoformen weder gehemmt noch induziert, sodass CYP-basierte Wechselwirkungen nicht zu erwarten sind.
• Nukleosid-Transporter: Trifluridin ist ein Substrat von CNT1, ENT1 und ENT2. Bei Arzneimitteln, die mit diesen Transportern interagieren, ist Vorsicht geboten.
• OCT2- und MATE1-Inhibitoren: Tipiracil ist ein Substrat von OCT2 und MATE1, daher kann seine Konzentration ansteigen, wenn Lonsurf zusammen mit Inhibitoren dieser Transporter gegeben wird.
• Thymidinkinase-Substrate wie Zidovudin: Diese können mit Trifluridin um die Aktivierung durch Thymidinkinasen konkurrieren. Wird ein antivirales Mittel angewendet, das ein Thymidinkinase-Substrat ist, sollte auf eine verminderte antivirale Wirkung geachtet und der Wechsel zu einer Alternative erwogen werden, die kein Substrat ist, wie Lamivudin, Didanosin oder Abacavir.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf deren Wirksamkeit herabsetzt, daher müssen Frauen, die sie anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Bevacizumab: Es wird in einer Dosis von 5 mg/kg alle 2 Wochen als Teil der Kombination gegeben; siehe dessen eigene Produktinformation.
• Nahrung: Die Tabletten werden innerhalb von 1 Stunde nach der Morgen- und der Abendmahlzeit eingenommen. Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit senkt einige Spitzenspiegel, veränderte aber die AUC von Trifluridin nicht.

Lonsurf sollte von Ärzten verordnet werden, die in der Krebstherapie erfahren sind. Die Tabletten werden mit einem Glas Wasser innerhalb von 1 Stunde nach Beendigung der Morgen- und der Abendmahlzeit eingenommen.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 35 mg/m² Trifluridin pro Dosis, zweimal täglich, an den Tagen 1 bis 5 und 8 bis 12 jedes 28-Tage-Zyklus, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität. Dies gilt allein oder mit Bevacizumab.
• Mit Bevacizumab (metastasiertes Kolorektalkarzinom): Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen; siehe dessen Produktinformation.
• Berechnung: Die Dosis richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF) und darf 80 mg pro Dosis nicht überschreiten. Anfangsdosen (Trifluridin pro Dosis, zweimal täglich):
  • KOF unter 1,07 m²: 35 mg (eine Tablette 15 mg/6,14 mg plus eine Tablette 20 mg/8,19 mg); 70 mg pro Tag
  • 1,07 bis 1,22 m²: 40 mg (zwei Tabletten 20 mg/8,19 mg); 80 mg pro Tag
  • 1,23 bis 1,37 m²: 45 mg (drei Tabletten 15 mg/6,14 mg); 90 mg pro Tag
  • 1,38 bis 1,52 m²: 50 mg (zwei 15 mg/6,14 mg plus eine 20 mg/8,19 mg); 100 mg pro Tag
  • 1,53 bis 1,68 m²: 55 mg (eine 15 mg/6,14 mg plus zwei 20 mg/8,19 mg); 110 mg pro Tag
  • 1,69 bis 1,83 m²: 60 mg (drei Tabletten 20 mg/8,19 mg); 120 mg pro Tag
  • 1,84 bis 1,98 m²: 65 mg (drei 15 mg/6,14 mg plus eine 20 mg/8,19 mg); 130 mg pro Tag
  • 1,99 bis 2,14 m²: 70 mg (zwei 15 mg/6,14 mg plus zwei 20 mg/8,19 mg); 140 mg pro Tag
  • 2,15 bis 2,29 m²: 75 mg (eine 15 mg/6,14 mg plus drei 20 mg/8,19 mg); 150 mg pro Tag
  • 2,30 m² oder mehr: 80 mg (vier Tabletten 20 mg/8,19 mg); 160 mg pro Tag

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Bis zu 3 Dosisreduktionen sind zulässig, in Schritten von 5 mg/m² pro Dosis (35, 30, 25, dann 20 mg/m² zweimal täglich). Die Dosis darf nach einer Reduktion nicht wieder erhöht werden. Die Fachinformation gibt die Tabletten pro Dosis für jede Reduktionsstufe und KOF-Gruppe an. Bei einer Tagesgesamtdosis von 50 mg wird morgens eine Tablette 20 mg/8,19 mg und abends werden zwei Tabletten 15 mg/6,14 mg eingenommen.
• Blutbild: Die Einnahme wird unterbrochen, wenn die Neutrophilen unter 0,5 × 10⁹/l oder die Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l fallen. Sie wird wieder aufgenommen, wenn die Neutrophilen 1,5 × 10⁹/l oder mehr und die Thrombozyten 75 × 10⁹/l oder mehr betragen; diese Wiederaufnahmekriterien gelten zu Beginn des nächsten Zyklus für jeden Patienten, unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt waren.
• Bei Wiederaufnahme um eine Stufe reduzieren (5 mg/m² pro Dosis) nach: febriler Neutropenie; Neutropenie Grad 4 (unter 0,5 × 10⁹/l) oder Thrombozytopenie (unter 25 × 10⁹/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um mehr als 1 Woche verzögert; oder einer nicht-hämatologischen Reaktion Grad 3 oder 4, außer Übelkeit oder Erbrechen Grad 3, die durch Antiemetika kontrolliert werden, und Diarrhö, die auf Antidiarrhoika anspricht. Die Einnahme wird unterbrochen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter (ClKr 60 bis 89 ml/min) oder mäßiger (30 bis 59 ml/min) Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (ClKr 15 bis 29 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 20 mg/m² zweimal täglich, wobei eine Reduktion bis auf ein Minimum von 15 mg/m² zweimal täglich zulässig ist (KOF-basierte Tablettentabelle in der Fachinformation). Nicht empfohlen bei terminaler Niereninsuffizienz (ClKr unter 15 ml/min oder Dialyse), da hierzu keine Daten vorliegen.
• Leberfunktionsstörung: Keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter Funktionsstörung. Nicht empfohlen bei vorbestehender mäßiger oder schwerer Funktionsstörung (NCI-Gruppe C und D, Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs), da eine Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4 bei mäßiger Funktionsstörung häufiger auftrat, auch wenn die Datenlage sehr begrenzt ist.
• Ältere Patienten: Keine Änderung der Anfangsdosis ab 65 Jahren. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 75 Jahren sind begrenzt.
• Kinder und Jugendliche: Beim metastasierten Kolorektal- oder Magenkarzinom gibt es keine relevante Anwendung in der pädiatrischen Population.
• Ethnische Zugehörigkeit: Keine Anpassung der Anfangsdosis. Die Daten bei schwarzen/afroamerikanischen Patienten sind begrenzt, doch gibt es keinen biologischen Grund, einen Unterschied zu erwarten.

Versäumte Dosis

Wurden Dosen versäumt oder ausgesetzt, darf der Patient sie nicht nachholen.

Knochenmarksuppression und Infektionen

Lonsurf erhöht Anämie, Neutropenie, Leukopenie und Thrombozytopenie. Vor Behandlungsbeginn und nach Bedarf, mindestens jedoch vor jedem Behandlungszyklus, muss ein großes Blutbild erstellt werden. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Neutrophilenzahl unter 1,5 × 10⁹/l oder die Thrombozytenzahl unter 75 × 10⁹/l liegt oder eine nicht abgeklungene, klinisch relevante nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 aus einer früheren Therapie vorliegt. Es traten schwere Infektionen auf, meist während einer Knochenmarksuppression; daher sollten die Patienten engmaschig überwacht werden und nach klinischer Indikation antimikrobielle Mittel und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) erhalten.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und andere gastrointestinale Toxizitäten treten häufiger auf. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und nach klinischer Indikation Antiemetika, Antidiarrhoika sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz erhalten, bei Bedarf mit Dosisverzögerung oder -reduktion.

Nierenfunktionsstörung

Lonsurf wird bei terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Die unerwünschten Ereignisse insgesamt waren bei normaler, leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ähnlich, doch nahmen schwerwiegende und schwere Ereignisse sowie Ereignisse, die zu einer Dosisänderung führten, mit zunehmender Funktionsstörung zu, und die Exposition war bei mäßiger Funktionsstörung höher. Patienten mit schwerer Funktionsstörung unter der reduzierten Anfangsdosis hatten ein Sicherheitsprofil, das mit dem bei normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion vereinbar war. Alle Patienten mit Nierenfunktionsstörung müssen engmaschig überwacht werden, und bei mäßiger oder schwerer Funktionsstörung sind häufigere Blutbildkontrollen erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Nicht empfohlen bei vorbestehender mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Verabreichung und Dosierung).

Anwendung mit Bevacizumab

Bei Kombination mit Bevacizumab sind dessen eigene Produktinformationen zu Überwachung und Warnhinweisen zu beachten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Trifluridin kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach deren Beendigung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männer mit einer Partnerin, die schwanger werden könnte, müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Beendigung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Es besteht der Verdacht, dass Trifluridin angeborene Fehlbildungen verursacht, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Lonsurf sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert.
• Stillzeit: Tierstudien zeigten einen Übergang in die Milch, und ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: Keine Daten beim Menschen. Tierstudien zeigten keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (90,735 mg in der Tablette 15 mg/6,14 mg und 120,980 mg in der Tablette 20 mg/8,19 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Lonsurf hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung können Ermüdung, Schwindel oder Unwohlsein auftreten.

Lonsurf erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Tabletten werden in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit einem laminierten Trockenmittel (Calciumoxid) geliefert, 10 Tabletten pro Blisterstreifen, in Packungen zu 20, 40 oder 60 Tabletten (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B): verordnet von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung einer Krebstherapie. Lonsurf wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.