Трифлуридин/Типирацил

Lonsurf сочетает два действующих вещества в молярном соотношении 1:0,5 (массовое соотношение 1:0,471): трифлуридин — аналог нуклеозида на основе тимидина с противоопухолевой активностью, и типирацила гидрохлорид — ингибитор фермента тимидинфосфорилазы (ТФ). Трифлуридин выполняет цитотоксическую функцию; типирацил защищает его от быстрого разрушения, чтобы после приёма внутрь он мог достичь эффективных уровней.

Механизм действия

• Трифлуридин: после поглощения опухолевыми клетками он фосфорилируется тимидинкиназой, превращается внутри клетки в строительный блок ДНК и встраивается непосредственно в ДНК, где нарушает её функцию и останавливает пролиферацию клеток. Его цитотоксическая активность в отношении нескольких ксенотрансплантатов опухолей человека тесно коррелировала с количеством трифлуридина, встроенного в ДНК, что указывает на этот процесс как на основной механизм. Трифлуридина монофосфат также обратимо ингибирует тимидилатсинтазу, но считается, что это объясняет лишь небольшую часть гибели клеток.
• Типирацил: ингибирует ТФ, которая в противном случае быстро расщепляет трифлуридин и удаляет значительную его часть при метаболизме первого прохождения после приёма внутрь. Поэтому типирацил включён в состав для повышения экспозиции трифлуридина. Поскольку ТФ также является ангиогенным фактором, часто гиперэкспрессируемым в солидных опухолях, предполагалось наличие дополнительного антиангиогенного эффекта её ингибирования.
• Заболевание, резистентное к фторурацилу: в лабораторных исследованиях комбинация была активна как в отношении 5-фторурацил-чувствительных, так и 5-фторурацил-резистентных клеточных линий колоректального рака, а также в отношении ксенотрансплантатов колоректального рака с диким типом KRAS и с мутантным KRAS.
• Безопасность для сердца: в открытом исследовании у пациентов с распространёнными солидными опухолями не было клинически значимого влияния на интервал QT/QTc по сравнению с плацебо.
• Клинические исследования: показания основаны на плацебо-контролируемых исследованиях III фазы RECOURSE (ранее леченный метастатический колоректальный рак; первичная конечная точка — общая выживаемость) и TAGS (метастатический рак желудка), а также на SUNLIGHT — контролируемом исследовании III фазы Lonsurf в монотерапии и с бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке.

Фармакокинетика

• Всасывание: не менее 57 % принятой внутрь дозы трифлуридина всасывается (лишь около 3 % обнаруживается в кале); не менее 27 % типирацила всасывается, при этом 50 % его радиоактивности обнаруживается в кале, что указывает на умеренное всасывание в желудочно-кишечном тракте. После однократной дозы 35 мг/м² пиковые концентрации достигаются примерно через 2 часа (трифлуридин) и 3 часа (типирацил). При повторном режиме (два раза в день 5 дней в неделю с 2 днями перерыва, в течение 2 недель, затем перерыв 14 дней, каждые 4 недели) AUC трифлуридина примерно в 3 раза, а пиковая концентрация примерно в 2 раза выше на 12-й день цикла 1, чем после первой дозы, без дальнейшего накопления в последующих циклах и без накопления типирацила.
• Влияние типирацила: однократная доза Lonsurf дала AUC трифлуридина в 37 раз выше и пиковую концентрацию в 22 раза выше, при меньшей вариабельности, чем трифлуридин отдельно.
• Влияние пищи: после приёма пищи с высоким содержанием жиров и калорий AUC трифлуридина не изменилась, но пиковая концентрация трифлуридина, а также пиковая концентрация и AUC типирацила снизились примерно на 40 %.
• Распределение: кажущийся объём распределения составляет около 21 л для трифлуридина и 333 л для типирацила. Трифлуридин более чем на 96 % связан с белками плазмы, главным образом с альбумином (независимо от концентрации и от типирацила); типирацил связан менее чем на 8 %.
• Метаболизм: ни одно из веществ не метаболизируется ферментами CYP. Трифлуридин элиминируется главным образом путём превращения тимидинфосфорилазой в неактивный метаболит 5-трифторметилурацил (FTY); изомеры глюкуронида трифлуридина также обнаруживаются в моче. Типирацил почти не метаболизируется; его единственный минорный метаболит — 6-гидроксиметилурацил.
• Выведение: средний период полувыведения трифлуридина составляет 1,4 часа (2,1 часа в равновесном состоянии), а типирацила — 2,1 часа (2,4 часа в равновесном состоянии). После приёма радиоактивно меченной дозы большая часть радиоактивности трифлуридина выделилась с мочой в течение 24 часов (55 % дозы) в виде FTY и изомеров глюкуронида, тогда как менее 3 % дозы составлял неизменённый трифлуридин. Для типирацила обнаружено 77 % радиоактивности (27 % с мочой и 50 % с калом), в основном в виде неизменённого типирацила. Пероральный клиренс составляет около 10,5 л/ч для трифлуридина и 109 л/ч для типирацила.
• Особые группы пациентов: экспозиция обоих веществ выше при умеренном нарушении функции почек, чем при нормальной функции или лёгком нарушении. При тяжёлом нарушении функции почек на фоне сниженной начальной дозы экспозиция трифлуридина была сходной с таковой при нормальной функции почек, тогда как экспозиция типирацила была выше, чем при нормальной функции, лёгком и умеренном нарушении. О нарушении функции печени, возрасте и расе см. «Применение и дозировка».

Колоректальный рак

• Метастатический колоректальный рак (КРР) в комбинации с бевацизумабом: взрослые, получавшие два предшествующих режима противоопухолевой терапии, включая химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF-препараты и/или анти-EGFR-препараты.
• Метастатический КРР в монотерапии: взрослые, ранее получавшие доступные виды терапии или не рассматриваемые как кандидаты на них, включая химиотерапию на основе фторпиримидинов, оксалиплатина и иринотекана, анти-VEGF-препараты и анти-EGFR-препараты.

Рак желудка

• Метастатический рак желудка в монотерапии: взрослые с метастатическим раком желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального перехода, ранее получавшие как минимум два предшествующих режима системной терапии распространённого заболевания.

• Гиперчувствительность к трифлуридину, типирацилу или любому из вспомогательных веществ.

Наиболее серьёзные побочные эффекты — угнетение костного мозга и желудочно-кишечная токсичность. По объединённым данным о монотерапии (1 114 пациентов с метастатическим колоректальным раком или раком желудка в контролируемых исследованиях III фазы) наиболее частыми реакциями (не менее 30 %) были нейтропения (53 %, из них 34 % степени 3 или выше), тошнота (31 %), утомляемость (31 %) и анемия (30 %, из них 11 % степени 3 или выше). С бевацизумабом (246 пациентов с метастатическим колоректальным раком в исследовании SUNLIGHT) ими были нейтропения (69 %, из них 48 % степени 3 или выше), утомляемость (35 %) и тошнота (33 %). По сравнению с монотерапией добавление бевацизумаба увеличивало частоту нейтропении (69 % против 53 %), тяжёлой нейтропении (48 % против 34 %), тромбоцитопении (24 % против 16 %) и стоматита (11 % против 6 %). Наиболее частыми причинами прекращения, снижения дозы, отсрочки или прерывания лечения (не менее 2 %) были при монотерапии нейтропения, анемия, утомляемость, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и тошнота, а с бевацизумабом — нейтропения, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота и анемия.

Приведённые ниже частоты относятся к монотерапии (таблица 6 SmPC).

Очень частые (≥1/10): анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция нижних дыхательных путей, фебрильная нейтропения, лимфопения, гипоальбуминемия, дисгевзия, одышка, боль в животе, стоматит, запор, гипербилирубинемия, алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь, протеинурия, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, недомогание, отёк, снижение массы тела, повышение активности печёночных ферментов, повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенический сепсис, инфекция желчевыводящих путей, инфекция, инфекция мочевыводящих путей, бактериальная инфекция, инфекция Candida, конъюнктивит, опоясывающий герпес, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, раковая боль, панцитопения, эритропения, лейкоцитоз, моноцитопения, моноцитоз, обезвоживание, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, тревога, бессонница, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, парестезия, летаргия, нейротоксичность, вертиго, стенокардия, аритмия, сердцебиение, артериальная гипертензия, приливы, артериальная гипотензия, тромбоэмболия лёгочной артерии (сообщалось о случаях с летальным исходом), дисфония, кашель, носовое кровотечение, илеус, желудочно-кишечное кровотечение, колит, изъязвление слизистой оболочки рта, заболевание полости рта, вздутие живота, воспаление в области ануса, диспепсия, метеоризм, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссит, нарушение опорожнения желудка, рвотные позывы, заболевание зубов, гепатотоксичность, поражение ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, акне, гипергидроз, крапивница, артралгия, миалгия, мышечная слабость, боль в конечности, боль в костях, дискомфорт в конечностях, мышечные спазмы, почечная недостаточность, гематурия, нарушение мочеиспускания, ухудшение общего физического состояния, боль, ощущение изменения температуры тела, повышение содержания лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка, креатинина и мочевины в крови, снижение гематокрита, повышение МНО.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): инфекционный энтерит, септический шок (сообщалось о случаях с летальным исходом), гингивит, микоз стоп, гранулоцитопения, подагра, гипернатриемия, ощущение жжения, дизестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, катаракта, диплопия, сухость глаз, нечёткость зрения, снижение остроты зрения, дискомфорт в ухе, эмболия, ринорея, боль в ротоглотке, плевральный выпот, асцит, острый панкреатит, субилеус, неприятный запах изо рта, полип полости рта, геморрагический энтероколит, кровоточивость дёсен, эзофагит, заболевание пародонта, прокталгия, желудочный рефлюкс, расширение желчных протоков, пузыри на коже, эритема, реакция фоточувствительности, шелушение кожи, отёк суставов, неинфекционный цистит, лейкоцитурия, нарушение менструального цикла, ксероз, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, снижение общего белка.

С бевацизумабом: возникают те же реакции, в основном в тех же группах. В более высокую группу переходят: стоматит (очень часто), а также инфекция, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, изъязвление слизистой оболочки рта, заболевание полости рта, артралгия и миалгия (часто). Ниже расположены лейкопения (часто), фебрильная нейтропения, протеинурия, лихорадка и воспаление слизистых оболочек (нечасто). Реакции, известные при применении одного Lonsurf, могут возникать и при комбинации, даже если о них не сообщалось в её исследовании.

Важные серьёзные или заслуживающие внимания реакции

• Инфекции: связанные с лечением инфекции в плацебо-контролируемых исследованиях III фазы встречались чаще при применении Lonsurf (5,8 %), чем при приёме плацебо (1,8 %). С бевацизумабом их частота была сходной с таковой при применении одного Lonsurf (2,8 % против 2,4 %). Сообщалось о септическом шоке и тромбоэмболии лёгочной артерии с летальным исходом.
• Протеинурия: 1,8 % при применении Lonsurf против 0,9 % при приёме плацебо, все степени 1 или 2. В исследовании SUNLIGHT у одного пациента (0,4 %), получавшего Lonsurf с бевацизумабом, отмечена протеинурия степени 2.
• Заболевание лёгких: интерстициальное заболевание лёгких зарегистрировано после начала применения препарата в клинической практике у пациентов с распространённым неоперабельным или рецидивирующим колоректальным раком.
• Пациенты старшего возраста: у пациентов в возрасте 65 лет и старше монотерапия вызывала больше случаев нейтропении (58,9 % против 48,2 % у более молодых пациентов), тяжёлой нейтропении (41,3 % против 27,9 %), анемии (36,5 % против 25,2 %), тяжёлой анемии (14,1 % против 8,9 %), снижения аппетита (22,6 % против 17,4 %) и тромбоцитопении (21,4 % против 12,1 %). С бевацизумабом нейтропения (75,0 % против 65,1 %), тяжёлая нейтропения (57,0 % против 41,8 %), утомляемость (39,0 % против 32,2 %), тромбоцитопения (28,0 % против 20,5 %) и стоматит (14,0 % против 8,9 %) встречались чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Предшествующая лучевая терапия: в исследовании RECOURSE реакции со стороны крови и связанные с миелосупрессией были несколько чаще при предшествующей лучевой терапии (54,6 % против 49,2 %), с большим числом случаев фебрильной нейтропении. В исследовании SUNLIGHT этого не наблюдалось.

• Ферменты CYP: в лабораторных исследованиях трифлуридин, типирацил и FTY не ингибировали и не индуцировали изоформы CYP человека, поэтому взаимодействия, опосредованные CYP, не ожидаются.
• Нуклеозидные транспортёры: трифлуридин является субстратом CNT1, ENT1 и ENT2. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, взаимодействующих с этими транспортёрами.
• Ингибиторы OCT2 и MATE1: типирацил является субстратом OCT2 и MATE1, поэтому его концентрация может повышаться при применении Lonsurf с ингибиторами этих транспортёров.
• Субстраты тимидинкиназы, такие как зидовудин: они могут конкурировать с трифлуридином за активацию тимидинкиназами. При применении противовирусного средства, являющегося субстратом тимидинкиназы, следует следить за ослаблением противовирусного эффекта и рассмотреть замену на альтернативу, не являющуюся субстратом, такую как ламивудин, диданозин или абакавир.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли Lonsurf их эффективность, поэтому женщины, использующие их, должны дополнительно применять барьерный метод.
• Бевацизумаб: вводится в дозе 5 мг/кг каждые 2 недели в составе комбинации; см. его собственную инструкцию по применению.
• Пища: таблетки принимают в течение 1 часа после утреннего и вечернего приёма пищи. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижает некоторые пиковые уровни, но не изменил AUC трифлуридина.

Lonsurf должны назначать врачи, имеющие опыт противоопухолевой терапии. Таблетки принимают внутрь, запивая стаканом воды, в течение 1 часа после окончания утреннего и вечернего приёма пищи.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 35 мг/м² трифлуридина на дозу, два раза в день, в дни 1–5 и 8–12 каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Это относится к применению как в монотерапии, так и с бевацизумабом.
• С бевацизумабом (метастатический колоректальный рак): бевацизумаб 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели; см. его инструкцию по применению.
• Расчёт: доза рассчитывается по площади поверхности тела (ППТ) и не должна превышать 80 мг на дозу. Начальные дозы (трифлуридин на дозу, два раза в день):
  • ППТ менее 1,07 м²: 35 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс одна таблетка 20 мг/8,19 мг); 70 мг в сутки
  • от 1,07 до 1,22 м²: 40 мг (две таблетки 20 мг/8,19 мг); 80 мг в сутки
  • от 1,23 до 1,37 м²: 45 мг (три таблетки 15 мг/6,14 мг); 90 мг в сутки
  • от 1,38 до 1,52 м²: 50 мг (две таблетки 15 мг/6,14 мг плюс одна 20 мг/8,19 мг); 100 мг в сутки
  • от 1,53 до 1,68 м²: 55 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс две 20 мг/8,19 мг); 110 мг в сутки
  • от 1,69 до 1,83 м²: 60 мг (три таблетки 20 мг/8,19 мг); 120 мг в сутки
  • от 1,84 до 1,98 м²: 65 мг (три таблетки 15 мг/6,14 мг плюс одна 20 мг/8,19 мг); 130 мг в сутки
  • от 1,99 до 2,14 м²: 70 мг (две таблетки 15 мг/6,14 мг плюс две 20 мг/8,19 мг); 140 мг в сутки
  • от 2,15 до 2,29 м²: 75 мг (одна таблетка 15 мг/6,14 мг плюс три 20 мг/8,19 мг); 150 мг в сутки
  • 2,30 м² или более: 80 мг (четыре таблетки 20 мг/8,19 мг); 160 мг в сутки

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Допускается до 3 снижений дозы с шагом 5 мг/м² на дозу (35, 30, 25, затем 20 мг/м² два раза в день). После снижения дозу повторно повышать нельзя. В SmPC указано число таблеток на дозу для каждого уровня снижения и каждой категории ППТ. При общей суточной дозе 50 мг принимают одну таблетку 20 мг/8,19 мг утром и две таблетки 15 мг/6,14 мг вечером.
• Показатели крови: приём прерывают, если число нейтрофилов падает ниже 0,5 × 10⁹/л или число тромбоцитов — ниже 50 × 10⁹/л. Приём возобновляют, когда число нейтрофилов составляет 1,5 × 10⁹/л или более, а тромбоцитов — 75 × 10⁹/л или более; эти критерии возобновления применяются в начале следующего цикла для каждого пациента независимо от того, были ли выполнены критерии прерывания.
• Снизить на один уровень (5 мг/м² на дозу) при возобновлении после: фебрильной нейтропении; нейтропении степени 4 (ниже 0,5 × 10⁹/л) или тромбоцитопении (ниже 25 × 10⁹/л), из-за которых начало следующего цикла откладывается более чем на 1 неделю; или негематологической реакции степени 3 или 4, за исключением тошноты или рвоты степени 3, контролируемых противорвотными средствами, и диареи, отвечающей на противодиарейные препараты. Приём прерывают до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или исходного уровня.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекции начальной дозы не требуется при лёгком (КК 60–89 мл/мин) или умеренном (30–59 мл/мин) нарушении. При тяжёлом нарушении (КК 15–29 мл/мин) начальная доза составляет 20 мг/м² два раза в день, допускается одно снижение до минимума 15 мг/м² два раза в день (таблица числа таблеток по ППТ в SmPC). Не рекомендуется при терминальной стадии почечной недостаточности (КК ниже 15 мл/мин или диализ), поскольку данных нет.
• Нарушение функции печени: коррекции начальной дозы не требуется при лёгком нарушении. Не рекомендуется при исходном умеренном или тяжёлом нарушении (группы C и D по NCI, общий билирубин более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы), поскольку гипербилирубинемия степени 3 или 4 чаще возникала при умеренном нарушении, хотя данные очень ограничены.
• Пожилые пациенты: коррекции начальной дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется. Данные об эффективности и безопасности в возрасте старше 75 лет ограничены.
• Дети и подростки: нет показаний к применению в педиатрической популяции при метастатическом колоректальном раке или раке желудка.
• Раса: коррекции начальной дозы не требуется. Данные у пациентов негроидной расы/афроамериканцев ограничены, но нет биологических оснований ожидать различий.

Пропущенная доза

Если дозы были пропущены или отложены, пациент не должен их восполнять.

Угнетение костного мозга и инфекции

Lonsurf увеличивает частоту анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении. Общий анализ крови необходимо выполнять перед началом лечения и по мере необходимости, как минимум перед каждым циклом лечения. Лечение нельзя начинать, если число нейтрофилов ниже 1,5 × 10⁹/л, число тромбоцитов ниже 75 × 10⁹/л или сохраняется не разрешившаяся клинически значимая негематологическая токсичность степени 3 или 4 от предшествующей терапии. Серьёзные инфекции возникали преимущественно на фоне угнетения костного мозга, поэтому за пациентами следует внимательно наблюдать и назначать противомикробные средства и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) по клиническим показаниям.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота, рвота, диарея и другие проявления желудочно-кишечной токсичности встречаются чаще. За пациентами следует тщательно наблюдать и назначать противорвотные и противодиарейные средства, а также восполнение жидкости и электролитов по клиническим показаниям, с отсрочкой или снижением дозы при необходимости.

Нарушение функции почек

Lonsurf не рекомендуется при терминальной стадии почечной недостаточности. Общая частота нежелательных явлений была сходной при нормальной функции почек, лёгком или умеренном нарушении, но частота серьёзных и тяжёлых явлений, а также явлений, приводивших к изменению дозы, росла по мере нарастания нарушения, а экспозиция была выше при умеренном нарушении. У пациентов с тяжёлым нарушением, получавших сниженную начальную дозу, профиль безопасности соответствовал таковому при нормальной или незначительно сниженной функции почек. Все пациенты с нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении, а при умеренном или тяжёлом нарушении необходим более частый контроль показателей крови.

Нарушение функции печени

Не рекомендуется при исходном умеренном или тяжёлом нарушении функции печени (см. «Применение и дозировка»).

Применение с бевацизумабом

При комбинации с бевацизумабом следует руководствоваться его собственной инструкцией по применению в части наблюдения и предупреждений.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: трифлуридин может причинить вред плоду. Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод. Мужчины, партнёрша которых может забеременеть, должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и до 6 месяцев после его окончания.
• Беременность: данных у беременных женщин нет. Предполагается, что трифлуридин вызывает врождённые пороки развития, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Lonsurf не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: исследования на животных показали выделение с молоком, и риск для грудного ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных не выявили влияния на фертильность самцов и самок.

Лактоза

Таблетки содержат лактозы моногидрат (90,735 мг в таблетке 15 мг/6,14 мг и 120,980 мг в таблетке 20 мг/8,19 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.

Влияние на управление транспортными средствами

Lonsurf оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут возникать утомляемость, головокружение или недомогание.

Lonsurf не требует особых условий хранения. Таблетки поставляются в блистерах алюминий/алюминий с ламинированным осушителем (оксид кальция), по 10 таблеток в блистере, в упаковках по 20, 40 или 60 таблеток (не все размеры упаковок могут поступать в продажу). Хранить в месте, недоступном для детей.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным медицинским назначением (приложение II B): назначается врачами, имеющими опыт проведения противоопухолевой терапии. Lonsurf принимается дома, поэтому по рецепту он поставляется пациенту или лечащей клинике.