Trifluridine/Tipiracil

Lonsurf associe deux substances actives dans un rapport molaire de 1:0,5 (rapport pondéral de 1:0,471) : la trifluridine, un analogue nucléosidique de la thymidine à activité antitumorale, et le chlorhydrate de tipiracil, un inhibiteur de l’enzyme thymidine phosphorylase (TPase). La trifluridine exerce l’action cytotoxique ; le tipiracil la protège d’une dégradation rapide afin qu’elle puisse atteindre des concentrations efficaces après administration orale.

Mécanisme d’action

• Trifluridine : après son entrée dans les cellules cancéreuses, elle est phosphorylée par la thymidine kinase, convertie à l’intérieur de la cellule en un composant de l’ADN et incorporée directement dans l’ADN, où elle perturbe la fonction de l’ADN et arrête la prolifération cellulaire. Son activité cytotoxique contre plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était étroitement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l’ADN, ce qui désigne ce processus comme le mécanisme principal. Le monophosphate de trifluridine inhibe également la thymidylate synthase de façon réversible, mais on ne pense pas que cela explique une grande part de la destruction des cellules.
• Tipiracil : il inhibe la TPase, qui dégrade sinon rapidement la trifluridine et en élimine une grande partie lors du métabolisme de premier passage après une dose orale. Le tipiracil est donc inclus pour augmenter l’exposition à la trifluridine. Comme la TPase est aussi un facteur angiogénique souvent surexprimé dans les tumeurs solides, un effet anti-angiogénique supplémentaire de son inhibition a été suggéré.
• Maladie résistante au fluorouracile : dans les études de laboratoire, l’association était active à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile et sur des lignées résistantes au 5-fluorouracile, ainsi que sur des xénogreffes de cancer colorectal KRAS de type sauvage et mutées.
• Sécurité cardiaque : dans une étude en ouvert chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT/QTc par rapport au placebo.
• Études cliniques : les indications reposent sur les études de phase III contrôlées versus placebo RECOURSE (cancer colorectal métastatique précédemment traité ; critère principal : survie globale) et TAGS (cancer gastrique métastatique), ainsi que sur SUNLIGHT, une étude de phase III contrôlée de Lonsurf seul et avec le bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique.

Pharmacocinétique

• Absorption : au moins 57 % d’une dose orale de trifluridine sont absorbés (seulement environ 3 % apparaissent dans les selles) ; au moins 27 % du tipiracil sont absorbés, 50 % de sa radioactivité se retrouvant dans les selles, ce qui indique une absorption gastro-intestinale modérée. Après une dose unique de 35 mg/m², les concentrations maximales sont atteintes après environ 2 heures (trifluridine) et 3 heures (tipiracil). Avec le schéma répété (deux fois par jour pendant 5 jours par semaine avec 2 jours de repos, pendant 2 semaines, puis 14 jours de repos, toutes les 4 semaines), l’AUC de la trifluridine est environ 3 fois plus élevée et la concentration maximale environ 2 fois plus élevée au jour 12 du cycle 1 qu’après la première dose, sans accumulation supplémentaire lors des cycles suivants et sans accumulation du tipiracil.
• Effet du tipiracil : une dose unique de Lonsurf a donné une AUC de la trifluridine 37 fois plus élevée et une concentration maximale 22 fois plus élevée, avec une variabilité moindre, que la trifluridine seule.
• Effet des aliments : après un repas riche en graisses et en calories, l’AUC de la trifluridine n’a pas changé, mais la concentration maximale de la trifluridine ainsi que la concentration maximale et l’AUC du tipiracil ont diminué d’environ 40 %.
• Distribution : le volume de distribution apparent est d’environ 21 l pour la trifluridine et de 333 l pour le tipiracil. La trifluridine est liée à plus de 96 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (indépendamment de la concentration et du tipiracil) ; le tipiracil est lié à moins de 8 %.
• Métabolisme : aucune des deux substances n’est métabolisée par les enzymes CYP. La trifluridine est éliminée principalement par la thymidine phosphorylase en un métabolite inactif, le 5-trifluorométhyluracile (FTY) ; des isomères glucuronides de la trifluridine apparaissent également dans les urines. Le tipiracil est à peine métabolisé ; son seul métabolite mineur est le 6-hydroxyméthyluracile.
• Élimination : la demi-vie moyenne de la trifluridine est de 1,4 heure (2,1 heures à l’état d’équilibre) et celle du tipiracil de 2,1 heures (2,4 heures à l’état d’équilibre). Après une dose radiomarquée, la majeure partie de la radioactivité de la trifluridine a été excrétée dans les urines en 24 heures (55 % de la dose), sous forme de FTY et d’isomères glucuronides, tandis que moins de 3 % de la dose correspondait à de la trifluridine inchangée. Pour le tipiracil, 77 % de la radioactivité ont été retrouvés (27 % dans les urines et 50 % dans les selles), principalement sous forme de tipiracil inchangé. La clairance orale est d’environ 10,5 l/h pour la trifluridine et de 109 l/h pour le tipiracil.
• Populations particulières : l’exposition aux deux substances est plus élevée en cas d’insuffisance rénale modérée qu’avec une fonction rénale normale ou une insuffisance légère. En cas d’insuffisance rénale sévère traitée par la dose initiale réduite, l’exposition à la trifluridine était similaire à celle d’une fonction rénale normale, tandis que l’exposition au tipiracil était plus élevée qu’avec une fonction normale et qu’en cas d’insuffisance légère ou modérée. Pour l’insuffisance hépatique, l’âge et l’origine ethnique, voir « Administration et posologie ».

Cancer colorectal

• Cancer colorectal (CCR) métastatique, en association au bévacizumab : adultes ayant reçu deux protocoles antérieurs de traitement anticancéreux, comprenant des chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, des agents anti-VEGF et/ou des agents anti-EGFR.
• CCR métastatique, en monothérapie : adultes précédemment traités par les traitements disponibles, ou non considérés comme candidats à ceux-ci, comprenant des chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, des agents anti-VEGF et des agents anti-EGFR.

Cancer gastrique

• Cancer gastrique métastatique, en monothérapie : adultes atteints d’un cancer gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne, précédemment traités par au moins deux protocoles de traitement systémique de la maladie avancée.

• Hypersensibilité à la trifluridine, au tipiracil ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus graves sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale. Dans les données agrégées de la monothérapie (1 114 patients atteints d’un cancer colorectal ou gastrique métastatique dans des études de phase III contrôlées), les réactions les plus fréquentes (au moins 30 %) étaient la neutropénie (53 %, dont 34 % de grade 3 ou plus), les nausées (31 %), la fatigue (31 %) et l’anémie (30 %, dont 11 % de grade 3 ou plus). Avec le bévacizumab (246 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique dans l’étude SUNLIGHT), il s’agissait de la neutropénie (69 %, dont 48 % de grade 3 ou plus), de la fatigue (35 %) et des nausées (33 %). Par rapport à la monothérapie, l’ajout du bévacizumab a augmenté la neutropénie (69 % versus 53 %), la neutropénie sévère (48 % versus 34 %), la thrombopénie (24 % versus 16 %) et la stomatite (11 % versus 6 %). Les motifs les plus fréquents d’arrêt, de réduction, de report ou d’interruption du traitement (au moins 2 %) étaient la neutropénie, l’anémie, la fatigue, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée et les nausées avec la monothérapie, et la neutropénie, la fatigue, la thrombopénie, les nausées et l’anémie avec le bévacizumab.

Les fréquences ci-dessous concernent la monothérapie (tableau 6 du RCP).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, diminution de l’appétit, diarrhée, vomissements, nausées, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires basses, neutropénie fébrile, lymphopénie, hypoalbuminémie, dysgueusie, dyspnée, douleur abdominale, stomatite, constipation, hyperbilirubinémie, alopécie, sécheresse cutanée, prurit, éruption cutanée, protéinurie, fièvre, inflammation des muqueuses, malaise, œdème, perte de poids, élévation des enzymes hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis neutropénique, infection des voies biliaires, infection, infection urinaire, infection bactérienne, infection à Candida, conjonctivite, zona, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, douleur cancéreuse, pancytopénie, érythropénie, leucocytose, monocytopénie, monocytose, déshydratation, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, anxiété, insomnie, sensation vertigineuse, céphalées, neuropathie périphérique, paresthésie, léthargie, neurotoxicité, vertige, angine de poitrine, arythmie, palpitations, hypertension, bouffées congestives, hypotension, embolie pulmonaire (cas d’issue fatale rapportés), dysphonie, toux, épistaxis, iléus, hémorragie gastro-intestinale, colite, ulcération de la bouche, affections buccales, distension abdominale, inflammation anale, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, glossite, perturbations de la vidange gastrique, haut-le-cœur, affections dentaires, hépatotoxicité, onychopathies, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, acné, hyperhidrose, urticaire, arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, douleur dans les extrémités, douleurs osseuses, gêne dans les membres, spasmes musculaires, insuffisance rénale, hématurie, troubles mictionnels, altération de l’état général physique, douleur, sensation de variation de la température corporelle, élévation de la lactate déshydrogénase, de la protéine C réactive, de la créatinine et de l’urée sanguines, diminution de l’hématocrite, élévation de l’INR.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : entérite infectieuse, choc septique (cas d’issue fatale rapportés), gingivite, pied d’athlète (tinea pedis), granulocytopénie, goutte, hypernatrémie, sensation de brûlure, dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, syncope, cataracte, diplopie, sécheresse oculaire, vision floue, baisse de l’acuité visuelle, inconfort auditif, embolie, rhinorrhée, douleur oropharyngée, épanchement pleural, ascite, pancréatite aiguë, subiléus, mauvaise haleine, polype buccal, entérocolite hémorragique, saignement gingival, œsophagite, maladie parodontale, proctalgie, reflux gastrique, dilatation des voies biliaires, cloques, érythème, réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, gonflement des articulations, cystite non infectieuse, leucocyturie, trouble menstruel, xérose, allongement du temps de thromboplastine partielle activée, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, diminution des protéines totales.

Avec le bévacizumab : les mêmes réactions surviennent, le plus souvent dans les mêmes groupes. Les suivantes passent dans un groupe de fréquence supérieure : stomatite (très fréquente), ainsi qu’infection, sensation vertigineuse, céphalées, hypertension, ulcération de la bouche, affections buccales, arthralgie et myalgie (fréquentes). La leucopénie (fréquente), la neutropénie fébrile, la protéinurie, la fièvre et l’inflammation des muqueuses (peu fréquentes) se situent plus bas. Les réactions connues avec Lonsurf seul peuvent aussi survenir avec l’association, même si elles n’ont pas été rapportées dans son étude.

Réactions graves ou notables importantes

• Infections : les infections liées au traitement ont été plus fréquentes avec Lonsurf (5,8 %) qu’avec le placebo (1,8 %) dans les études de phase III contrôlées versus placebo. Avec le bévacizumab, elles étaient similaires à celles observées avec Lonsurf seul (2,8 % versus 2,4 %). Des cas de choc septique et d’embolie pulmonaire d’issue fatale ont été rapportés.
• Protéinurie : 1,8 % avec Lonsurf versus 0,9 % avec le placebo, toutes de grade 1 ou 2. Dans SUNLIGHT, un patient (0,4 %) sous Lonsurf avec le bévacizumab a présenté une protéinurie de grade 2.
• Maladie pulmonaire : une pneumopathie interstitielle a été rapportée après la commercialisation chez des patients atteints d’un cancer colorectal avancé non résécable ou récidivant.
• Patients âgés : chez les patients âgés de 65 ans et plus, la monothérapie a entraîné davantage de neutropénie (58,9 % versus 48,2 % chez les patients plus jeunes), de neutropénie sévère (41,3 % versus 27,9 %), d’anémie (36,5 % versus 25,2 %), d’anémie sévère (14,1 % versus 8,9 %), de diminution de l’appétit (22,6 % versus 17,4 %) et de thrombopénie (21,4 % versus 12,1 %). Avec le bévacizumab, la neutropénie (75,0 % versus 65,1 %), la neutropénie sévère (57,0 % versus 41,8 %), la fatigue (39,0 % versus 32,2 %), la thrombopénie (28,0 % versus 20,5 %) et la stomatite (14,0 % versus 8,9 %) étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Radiothérapie antérieure : dans RECOURSE, les réactions hématologiques et liées à la myélosuppression ont été légèrement plus fréquentes en cas de radiothérapie antérieure (54,6 % versus 49,2 %), avec davantage de neutropénie fébrile. Cela n’a pas été observé dans SUNLIGHT.

• Enzymes CYP : dans les études de laboratoire, la trifluridine, le tipiracil et le FTY n’ont ni inhibé ni induit les isoformes CYP humaines ; aucune interaction faisant intervenir les CYP n’est donc attendue.
• Transporteurs de nucléosides : la trifluridine est un substrat de CNT1, ENT1 et ENT2. La prudence est nécessaire avec les médicaments qui interagissent avec ces transporteurs.
• Inhibiteurs de OCT2 et MATE1 : le tipiracil est un substrat de OCT2 et de MATE1 ; sa concentration peut donc augmenter lorsque Lonsurf est administré avec des inhibiteurs de ces transporteurs.
• Substrats de la thymidine kinase tels que la zidovudine : ils peuvent entrer en compétition avec la trifluridine pour l’activation par les thymidine kinases. Si un antiviral substrat de la thymidine kinase est utilisé, il convient de surveiller une éventuelle réduction de l’effet antiviral et d’envisager de passer à une alternative qui n’en est pas un, comme la lamivudine, la didanosine ou l’abacavir.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si Lonsurf réduit leur efficacité ; les femmes qui les utilisent doivent donc aussi utiliser une méthode de barrière.
• Bévacizumab : administré à la dose de 5 mg/kg toutes les 2 semaines dans le cadre de l’association ; voir sa propre information produit.
• Aliments : les comprimés se prennent dans un délai de 1 heure après les repas du matin et du soir. Un repas riche en graisses et en calories abaisse certains pics de concentration mais n’a pas modifié l’AUC de la trifluridine.

Lonsurf doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement anticancéreux. Les comprimés se prennent par voie orale avec un verre d’eau dans un délai de 1 heure après la fin des repas du matin et du soir.

Dose recommandée

• Dose initiale : 35 mg/m² de trifluridine par dose, deux fois par jour, les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Cela s’applique seul ou avec le bévacizumab.
• Avec le bévacizumab (cancer colorectal métastatique) : bévacizumab 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines ; voir son information produit.
• Calcul : la dose est basée sur la surface corporelle (SC) et ne doit pas dépasser 80 mg par dose. Doses initiales (trifluridine par dose, deux fois par jour) :
  • SC inférieure à 1,07 m² : 35 mg (un comprimé de 15 mg/6,14 mg plus un comprimé de 20 mg/8,19 mg) ; 70 mg par jour
  • 1,07 à 1,22 m² : 40 mg (deux comprimés de 20 mg/8,19 mg) ; 80 mg par jour
  • 1,23 à 1,37 m² : 45 mg (trois comprimés de 15 mg/6,14 mg) ; 90 mg par jour
  • 1,38 à 1,52 m² : 50 mg (deux de 15 mg/6,14 mg plus un de 20 mg/8,19 mg) ; 100 mg par jour
  • 1,53 à 1,68 m² : 55 mg (un de 15 mg/6,14 mg plus deux de 20 mg/8,19 mg) ; 110 mg par jour
  • 1,69 à 1,83 m² : 60 mg (trois comprimés de 20 mg/8,19 mg) ; 120 mg par jour
  • 1,84 à 1,98 m² : 65 mg (trois de 15 mg/6,14 mg plus un de 20 mg/8,19 mg) ; 130 mg par jour
  • 1,99 à 2,14 m² : 70 mg (deux de 15 mg/6,14 mg plus deux de 20 mg/8,19 mg) ; 140 mg par jour
  • 2,15 à 2,29 m² : 75 mg (un de 15 mg/6,14 mg plus trois de 20 mg/8,19 mg) ; 150 mg par jour
  • 2,30 m² ou plus : 80 mg (quatre comprimés de 20 mg/8,19 mg) ; 160 mg par jour

Adaptations de dose en cas d’effets indésirables

• Jusqu’à 3 réductions de dose sont autorisées, par paliers de 5 mg/m² par dose (35, 30, 25, puis 20 mg/m² deux fois par jour). La dose ne doit pas être réaugmentée une fois réduite. Le RCP indique le nombre de comprimés par dose pour chaque niveau de réduction et chaque tranche de SC. Pour une dose quotidienne totale de 50 mg, prendre un comprimé de 20 mg/8,19 mg le matin et deux comprimés de 15 mg/6,14 mg le soir.
• Numération sanguine : interrompre l’administration si les neutrophiles tombent en dessous de 0,5 × 10⁹/l ou les plaquettes en dessous de 50 × 10⁹/l. Reprendre lorsque les neutrophiles sont à 1,5 × 10⁹/l ou plus et les plaquettes à 75 × 10⁹/l ou plus ; ces critères de reprise s’appliquent au début du cycle suivant pour chaque patient, que les critères d’interruption aient été remplis ou non.
• Réduire d’un niveau (5 mg/m² par dose) à la reprise après : neutropénie fébrile ; neutropénie de grade 4 (inférieure à 0,5 × 10⁹/l) ou thrombopénie (inférieure à 25 × 10⁹/l) retardant de plus de 1 semaine le début du cycle suivant ; ou réaction non hématologique de grade 3 ou 4, à l’exception des nausées ou vomissements de grade 3 contrôlés par des antiémétiques et de la diarrhée répondant aux antidiarrhéiques. L’administration est interrompue jusqu’à ce que la toxicité revienne au grade 1 ou à l’état initial.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère (ClCr 60 à 89 ml/min) ou modérée (30 à 59 ml/min). En cas d’insuffisance sévère (ClCr 15 à 29 ml/min), la dose initiale est de 20 mg/m² deux fois par jour, avec une réduction possible, jusqu’à un minimum de 15 mg/m² deux fois par jour (tableau des comprimés selon la SC dans le RCP). Non recommandé en cas d’insuffisance rénale terminale (ClCr inférieure à 15 ml/min ou dialyse), faute de données.
• Insuffisance hépatique : pas de modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère. Non recommandé en cas d’insuffisance modérée ou sévère à l’état initial (groupes C et D du NCI, bilirubine totale supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale), car l’hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 était plus fréquente en cas d’insuffisance modérée, bien que les données soient très limitées.
• Sujets âgés : pas de modification de la dose initiale à partir de 65 ans. Les données d’efficacité et de sécurité au-delà de 75 ans sont limitées.
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer colorectal ou gastrique métastatique.
• Origine ethnique : pas d’ajustement de la dose initiale. Les données chez les patients noirs/afro-américains sont limitées, mais il n’y a aucune raison biologique d’attendre une différence.

Dose oubliée

Si des doses ont été oubliées ou suspendues, le patient ne doit pas les rattraper.

Myélosuppression et infections

Lonsurf augmente l’anémie, la neutropénie, la leucopénie et la thrombopénie. Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant le début du traitement et selon les besoins, au minimum avant chaque cycle de traitement. Le traitement ne doit pas être débuté si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,5 × 10⁹/l, le nombre de plaquettes inférieur à 75 × 10⁹/l, ou en présence d’une toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 cliniquement pertinente non résolue d’un traitement antérieur. Des infections graves sont survenues, le plus souvent pendant la myélosuppression ; les patients doivent donc être surveillés étroitement et recevoir des antimicrobiens et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) selon l’indication clinique.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées, les vomissements, la diarrhée et les autres toxicités gastro-intestinales sont plus fréquents. Les patients doivent être surveillés attentivement et recevoir des antiémétiques, des antidiarrhéiques et une réhydratation avec correction des électrolytes selon l’indication clinique, avec report ou réduction de la dose si nécessaire.

Insuffisance rénale

Lonsurf n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale terminale. Les événements indésirables globaux étaient similaires en cas de fonction rénale normale ou d’insuffisance légère ou modérée, mais les événements graves et sévères et ceux conduisant à une modification de la dose augmentaient avec la progression de l’insuffisance, et l’exposition était plus élevée en cas d’insuffisance modérée. Les patients présentant une insuffisance sévère recevant la dose initiale réduite avaient un profil de sécurité cohérent avec celui d’une fonction rénale normale ou légèrement diminuée. Tous les patients présentant une insuffisance rénale nécessitent une surveillance étroite, et ceux présentant une insuffisance modérée ou sévère nécessitent des contrôles plus fréquents de la numération sanguine.

Insuffisance hépatique

Non recommandé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère à l’état initial (voir Administration et posologie).

Utilisation avec le bévacizumab

En association avec le bévacizumab, il convient de suivre sa propre information produit pour la surveillance et les mises en garde.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : la trifluridine peut provoquer des lésions fœtales. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent y ajouter une méthode de barrière. Les hommes dont la partenaire peut devenir enceinte doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. La trifluridine est suspectée de provoquer des malformations congénitales, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : des études chez l’animal ont montré une excrétion dans le lait, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : aucune donnée chez l’homme. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (90,735 mg dans le comprimé à 15 mg/6,14 mg et 120,980 mg dans le comprimé à 20 mg/8,19 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

Lonsurf a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des sensations vertigineuses ou un malaise peuvent survenir pendant le traitement.

Lonsurf ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont présentés en plaquettes aluminium/aluminium avec un dessiccant laminé (oxyde de calcium), 10 comprimés par plaquette, en boîtes de 20, 40 ou 60 comprimés (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B) : prescrit par des médecins expérimentés dans l’administration d’un traitement anticancéreux. Lonsurf est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.