Tretinoína

A tretinoína é o ácido all-trans-retinoico, um metabolito natural do retinol (vitamina A) e um membro da classe dos retinoides. O creme atua localmente na pele, enquanto as cápsulas atuam nas células leucémicas, pelo que as duas formas são descritas separadamente onde diferem.

Mecanismo de ação

• Ligação aos recetores: acredita-se que a tretinoína se ligue aos recetores nucleares do ácido retinoico (RAR-α, -β e -γ) e aos recetores X dos retinoides (RXR) e os ative. Estes recetores regulam genes que controlam a diferenciação e a proliferação celulares. O mecanismo exato nas doenças da pele e na leucemia não foi totalmente estabelecido.
• Acne (creme): a tretinoína parece aumentar a mitose e a renovação das células epidérmicas, dando uma camada córnea menos coesa que se descama mais facilmente. Isto ajuda a eliminar os comedões existentes e pode impedir a formação de novos; pensa-se que a renovação mais rápida do epitélio folicular previne os tampões de queratina. Também foi descrito que suprime a síntese de queratina.
• Leucemia promielocítica aguda (cápsulas): na LPA, o gene RAR-α está fundido com o gene PML, e a proteína PML/RARα resultante bloqueia a maturação dos promielócitos. Em doses farmacológicas, a tretinoína induz a degradação proteolítica desta proteína de fusão; as análises transcritómicas sugerem que também pode retirar o PML/RARα dos promotores de genes, restabelecendo a função normal do RAR-α e levantando o bloqueio da diferenciação.
• Efeitos celulares: in vitro, a tretinoína induz a diferenciação e inibe a proliferação em linhas celulares hematopoiéticas transformadas, incluindo linhas de leucemia mieloide humana. Nos doentes, juntamente com quimioterapia citotóxica ou trióxido de arsénio, inibe a proliferação e induz a diferenciação dos blastos promielocíticos, dando taxas elevadas de remissão completa e taxas baixas de recidiva.
• Evidência clínica na LPA: no estudo APL0406, 276 adultos com idades entre 18 e 71 anos com LPA recentemente diagnosticada que não era de alto risco receberam tretinoína com trióxido de arsénio ou tretinoína com quimioterapia. A remissão completa foi alcançada em 100% e 97%, respetivamente. Aos 50 meses, a sobrevivência livre de eventos foi de 97,3% versus 80%, a incidência cumulativa de recidiva de 1,9% versus 13,9% e a sobrevivência global de 99,2% versus 92,6%.

Farmacocinética

• Absorção (creme): a absorção percutânea da tretinoína a partir de um creme emoliente foi inferior a 2% em homens saudáveis após uma única aplicação e após aplicações diárias, e os níveis fisiológicos de tretinoína e dos seus principais metabolitos não se alteraram. O creme penetra tanto na epiderme como na derme.
• Absorção (cápsulas): a tretinoína é absorvida no intestino e atinge o pico no plasma em cerca de 3 horas em voluntários saudáveis. Os níveis variam muito entre doentes e no mesmo doente. A biodisponibilidade oral absoluta é de cerca de 50%, e os alimentos aumentam a absorção dos retinoides.
• Distribuição: ligação muito elevada às proteínas plasmáticas (mais de 95%, principalmente à albumina). A tretinoína é um metabolito endógeno da vitamina A e está normalmente presente no plasma. A semivida de eliminação média é de 0,7 horas; após uma dose única de 40 mg, os níveis plasmáticos regressam aos valores endógenos em 7 a 12 horas. Não há acumulação nos tecidos com doses repetidas.
• Metabolismo: a tretinoína é metabolizada pela CYP26A1 e também pela CYP3A4, pelo que os inibidores da CYP26A1, como o cetoconazol, poderiam aumentar a exposição. É isomerizada em ácido 13-cis-retinoico e oxidada em metabolitos 4-oxo, que têm semividas mais longas e podem acumular-se um pouco. Com doses orais repetidas, as concentrações plasmáticas podem diminuir acentuadamente, possivelmente porque a indução do citocromo P450 aumenta a depuração e diminui a biodisponibilidade.
• Eliminação: os metabolitos formados por oxidação e glucuronidação são excretados principalmente pelos rins (cerca de 60%); cerca de 30% são excretados nas fezes.
• Compromisso renal e hepático: a necessidade de ajuste da dose não foi estudada. Por precaução, a dose oral é reduzida para 25 mg/m² por dia.

• Acne vulgar (creme Neocare 4 mg/g): tratamento tópico das lesões não inflamatórias (comedões) e das lesões inflamatórias (pústulas e pápulas) na acne vulgar ligeira a moderada.
• Leucemia promielocítica aguda (cápsulas Vesanoid 10 mg): em associação com trióxido de arsénio ou quimioterapia, em doentes com LPA recentemente diagnosticada, ou com LPA recidivante ou refratária à quimioterapia.
• Confirmação genética: o RCM torna obrigatória a confirmação genética da LPA, demonstrada pela translocação t(15;17) nos blastos (cariótipo ou FISH) ou pela fusão PML/RARα (PCR).
• Início precoce: como a LPA acarreta um risco elevado de morte precoce por síndrome hemorrágica, as orientações atuais preconizam iniciar a tretinoína o mais cedo possível com base apenas na suspeita morfológica.
• Escolha da estratégia: a tretinoína com trióxido de arsénio é uma opção eficaz em doentes recentemente diagnosticados com risco baixo ou intermédio. O risco de recidiva é classificado antes do tratamento a partir das contagens de glóbulos brancos e de plaquetas (pontuação de Sanz): o risco elevado corresponde a glóbulos brancos acima de 10 × 10⁹/l; o risco intermédio, a glóbulos brancos de 10 × 10⁹/l ou menos com plaquetas de 40 × 10⁹/l ou menos; o risco baixo, a glóbulos brancos de 10 × 10⁹/l ou menos com plaquetas acima de 40 × 10⁹/l.

Creme Neocare

• Hipersensibilidade à tretinoína ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez.
• Mulheres que planeiam engravidar.
• Antecedentes pessoais ou familiares de epitelioma cutâneo.
• Aplicação em pele com eczema, abrasões ou feridas. A utilização em eczema ou queimadura solar pode causar eritema local grave, inflamação, prurido, ardor, bolhas, crostas e descamação, e foi notificada irritação grave da pele eczematosa com a tretinoína.

Cápsulas Vesanoid

• Hipersensibilidade à tretinoína, a outros retinoides, à soja ou ao amendoim, ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação. O RCM refere também que a tretinoína é teratogénica; ver as condições relativas à gravidez em Advertências e precauções especiais.
• Associação com vitamina A, tetraciclinas ou outros retinoides.

Creme Neocare: as reações notificadas com mais frequência são locais: pele seca ou descamativa, ardor, prurido, picada, eritema local grave, edema, bolhas, crostas e hipo- ou hiperpigmentação transitória. Foram geralmente ligeiras a moderadas, bem toleradas e resolveram-se quando as aplicações foram reduzidas ou temporariamente suspensas. A maioria surgiu no início do tratamento, exceto a secura e a descamação, que persistiram mas geralmente diminuíram à medida que o tratamento prosseguia. Foi observado um aumento da sensibilidade à luz solar e a outras fontes de UVB. O RCM não indica categorias de frequência.

Cápsulas Vesanoid: nas doses diárias recomendadas, as reações mais frequentes correspondem aos sinais e sintomas de hipervitaminose A, tal como com outros retinoides. A tabela do RCM, elaborada a partir de estudos principais e de notificações pós-comercialização, indica o seguinte.

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite, estado confusional, ansiedade, depressão, insónia, cefaleia, aumento da pressão intracraniana, pseudotumor cerebral, tonturas, parestesia, perturbações visuais, doenças da conjuntiva, deficiência auditiva, arritmia, afrontamentos, insuficiência respiratória, secura nasal, asma, boca seca, náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, obstipação, pancreatite, queilite, eritema, erupção cutânea, prurido, alopecia, hiperidrose, dor óssea, dor torácica, arrepios, mal-estar, aumento dos triglicéridos, aumento da creatinina, aumento do colesterol, aumento das transaminases.

Desconhecido: fasciíte necrosante, trombocitose, leucocitose, basofilia (com ou sem hiper-histaminemia sintomática), hipercalcemia, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, miocardite, pericardite, trombose arterial, trombose venosa em vários locais (por exemplo, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, enfarte renal), vasculite, eritema nodoso, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), miosite, enfarte renal, ulceração genital, aumento da histamina.

A síndrome de diferenciação (anteriormente síndrome do ácido retinoico) pode ser fatal: febre, dispneia, dificuldade respiratória aguda, infiltrados pulmonares, derrames pleurais e pericárdicos, hipotensão, edema, aumento de peso e insuficiência renal, hepática e multiorgânica, frequentemente com hiperleucocitose. A leucocitose e a hiperleucocitose são frequentes na LPA tratada com tretinoína, mas ocorrem sobretudo sem síndrome de diferenciação. Nos estudos clínicos, a hiperleucocitose, o prolongamento do intervalo QTc e a toxicidade hepática foram mais frequentes com tretinoína mais trióxido de arsénio do que com tretinoína mais quimioterapia. Os dados de segurança em crianças são limitados; foram notificados alguns casos de toxicidade aumentada, especialmente de pseudotumor cerebral. A decisão de continuar ou interromper o tratamento é tomada ponderando o seu benefício face à gravidade da reação.

Creme Neocare

• Medicamentos fotossensibilizantes (como tiazidas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, fenotiazinas e sulfonamidas): o creme não deve ser utilizado com eles, porque a toxicidade pode aumentar.
• Outros produtos para a pele: utilizar com precaução juntamente com outros medicamentos tópicos, outras preparações antiacneicas ou esfoliantes e qualquer produto que contenha álcool; também com produtos abrasivos, secantes ou descamativos, como sabões, champôs, produtos de limpeza, cosméticos e adstringentes (especialmente os que contêm álcool), champôs ou sabões medicinais, líquidos para permanentes, eletrólise e cremes ou ceras depilatórias, a menos que seja feito sob supervisão médica.
• Cosméticos: podem ser utilizados durante o tratamento, mas não aplicados na pele ao mesmo tempo que o creme.

Cápsulas Vesanoid

• Outros retinoides (contraindicados): risco de sintomas de hipervitaminose A.
• Vitamina A (contraindicada): risco de sintomas de hipervitaminose A com doses diárias superiores a 10 000 UI.
• Tetraciclinas (contraindicadas): risco de aumento da pressão intracraniana (pseudotumor cerebral).
• Indutores e inibidores do citocromo P450: a tretinoína é metabolizada no fígado pelo citocromo P450, pelo que a sua farmacocinética pode alterar-se. Os indutores típicos incluem a rifampicina, os glucocorticoides, o fenobarbital e o pentobarbital; os inibidores típicos incluem o cetoconazol, a cimetidina, a eritromicina, o verapamilo, o diltiazem e a ciclosporina.
• Antifúngicos azólicos e outros inibidores potentes da CYP3A4: foi notificado aumento da toxicidade da tretinoína (por exemplo, pseudotumor cerebral e hipercalcemia) com fluconazol, voriconazol e posaconazol, aparentemente através da CYP3A4. Os inibidores da protease e os macrólidos, como a claritromicina, podem fazer o mesmo. Considerar reduzir a dose de tretinoína, se necessário.
• Antifibrinolíticos (ácido tranexâmico, ácido aminocaproico, aprotinina): foram raramente notificadas complicações trombóticas fatais com a tretinoína, pelo que é necessário especial cuidado.
• Quimioterapia: não existem dados sobre uma interação farmacocinética com a daunorrubicina, a idarrubicina ou a citarabina.
• Alimentos: tomar as cápsulas durante uma refeição ou logo a seguir, porque os alimentos aumentam a biodisponibilidade dos retinoides.

As duas formas são utilizadas de forma diferente. O creme Neocare é aplicado na pele pelo doente conforme prescrito. As cápsulas de tretinoína são administradas a doentes com LPA apenas sob a estreita supervisão de um médico com experiência em doenças hematológicas ou oncológicas; em França, as cápsulas estão sujeitas a prescrição hospitalar (ver Condições de dispensa em farmácia).

Creme Neocare 4 mg/g

• Dosagem: a dose é prescrita de acordo com o tipo de pele e a gravidade da acne. O RCM recomenda começar com a dosagem mais baixa (0,1 mg/g) e, de acordo com a resposta do doente, aumentar gradualmente para 0,25 e 0,5 mg/g, terminando com 4 mg/g.
• Aplicação: lavar a pele com água e um sabão suave e deixá-la secar sem esfregar durante pelo menos 20 a 30 minutos. Espalhar creme suficiente para cobrir apenas a área afetada, duas vezes por dia; a quantidade e o número de aplicações são ajustados à pessoa.
• Evitar: o contacto com os olhos, as pálpebras, os cantos do nariz e da boca e outras mucosas.
• Efeitos esperados: podem ocorrer prurido transitório e sensação de calor. Aplicações mais frequentes ou grandes quantidades não melhoram o resultado e podem causar irritação acentuada, como eritema, prurido e descamação.
• Cosméticos: podem ser utilizados durante o tratamento, mas não aplicados na pele ao mesmo tempo.

Cápsulas Vesanoid 10 mg

• Como tomar: engolir as cápsulas inteiras com água; não mastigar. Tomá-las durante uma refeição ou pouco depois.
• Dose: em todas as fases do tratamento, 45 mg/m² de superfície corporal por dia, divididos em duas doses orais iguais, em doentes adultos e idosos. Isto corresponde a cerca de 8 cápsulas por dia (cada cápsula contém 10 mg).
• Indução: continuada até à remissão completa, ou durante 90 dias no máximo.
• Consolidação: após a indução, a tretinoína é associada a trióxido de arsénio ou a um protocolo de quimioterapia à base de antraciclina, na mesma dose de 45 mg/m² por dia em duas doses iguais. São administrados vários ciclos de consolidação, e as orientações atuais recomendam intervalos sem tretinoína após a remissão e entre os ciclos de consolidação.
• Manutenção: se utilizada, a mesma dose, num esquema com intervalos sem medicamento (tratamento intermitente) como na consolidação.
• Risco elevado de recidiva (pontuação de Sanz): uma opção é tretinoína, trióxido de arsénio e quimioterapia com antraciclina em conjunto para a indução, seguidos de consolidação com tretinoína e trióxido de arsénio.
• Hiperleucocitose: os doentes podem receber quimioterapia adicional desde o início da indução.
• Prática local: a prática clínica varia na UE e entre centros nacionais, pelo que devem ser tidas em conta as orientações e os protocolos nacionais e locais.

Ajustes da dose (cápsulas)

• Síndrome de diferenciação grave: considerar interromper temporariamente a tretinoína. Pode ser necessário suspendê-la durante o período sintomático agudo inicial e pode ser retomada quando os sintomas desaparecerem.
• Aumento da pressão intracraniana ou pseudotumor cerebral: reduzir a dose de tretinoína.

Populações especiais

• Creme, idosos e crianças: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
• Cápsulas, idosos: a mesma dose que nos adultos, 45 mg/m² por dia.
• Cápsulas, compromisso hepático ou renal: os dados são limitados, pelo que, por precaução, a dose é reduzida para 25 mg/m² por dia.
• Cápsulas, crianças: os dados de segurança e eficácia são limitados. O esquema é o mesmo que nos adultos e a dose pediátrica ideal não foi estabelecida. Para limitar a toxicidade, a dose diária pode ser reduzida para 25 mg/m², e deve ser considerada uma redução em particular se a criança tiver sintomas de toxicidade, como cefaleia refratária.

Teste de gravidez e condição de contraceção (cápsulas)

A tretinoína é um retinoide e é teratogénica. Foram observados efeitos teratogénicos em seres humanos com esta classe de medicamentos. Os dados sobre a tretinoína em mulheres grávidas são limitados, mas existe um risco elevado de malformações fetais graves, especialmente quando é administrada no primeiro trimestre. De acordo com o RCM, o tratamento de uma mulher com potencial para engravidar só pode ser considerado se todas as condições seguintes forem cumpridas:

• o prescritor informou-a dos riscos caso engravide durante o tratamento ou no mês seguinte à sua interrupção;
• aceita a contraceção obrigatória: um método eficaz utilizado sem interrupção durante todo o tratamento e durante um mês após o seu fim;
• é realizado um teste de gravidez antes do tratamento e repetido todos os meses durante o tratamento.

Os progestagénios em microdoses (minipílulas) podem ser um método contracetivo inadequado durante o tratamento com tretinoína. O Vesanoid não deve ser utilizado na gravidez, em particular no primeiro trimestre, nem numa mulher com potencial para engravidar que não utilize contraceção, a menos que a sua situação clínica (a gravidade da sua doença e a urgência de iniciar o tratamento) justifique a tretinoína. Se for administrada no início da gravidez, a doente deve ser advertida do risco de efeitos teratogénicos e de malformações fetais graves. Estas medidas são ponderadas face à gravidade da doença e à urgência do tratamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Creme, gravidez: o Neocare está contraindicado na gravidez e nas mulheres que planeiam uma gravidez. Se for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto o utiliza, o tratamento tem de ser interrompido. Os retinoides orais estão associados a anomalias congénitas; geralmente presume-se que os retinoides tópicos dão origem a uma exposição sistémica baixa quando utilizados conforme indicado no RCM, mas fatores individuais, como uma barreira cutânea danificada ou a utilização excessiva, podem aumentá-la.
• Creme, amamentação: não se sabe se a tretinoína passa para o leite materno, embora não tenham sido descritos problemas em seres humanos. É administrada a mulheres que amamentam apenas se o benefício terapêutico justificar os possíveis riscos.
• Cápsulas, amamentação: a amamentação tem de ser interrompida se o tratamento com tretinoína for iniciado, e as cápsulas estão contraindicadas em mulheres que amamentam.
• Cápsulas, fertilidade: não existem dados em seres humanos.

Reações cutâneas e proteção solar (creme)

• Irritação: está relacionada com o efeito do medicamento e diminui quando as aplicações são espaçadas. A acne pode parecer piorar nas primeiras semanas; isto é normal e reflete a eliminação acelerada de microquistos que se formam na profundidade da pele. Se a irritação for persistente ou grave, o doente deve parar completamente e consultar um médico, se necessário.
• Onde não aplicar: olhos, pálpebras, cantos do nariz e da boca e outras mucosas; pele com eczema, abrasões, feridas ou queimadura solar; e zonas infetadas. Não deixar o creme acumular-se nas pregas da pele. A irritação é mais provável em zonas sensíveis, como o pescoço e os antebraços, onde as aplicações devem ser menos frequentes. Se a pele estiver irritada, esperar que esteja totalmente recuperada antes de começar.
• Outros irritantes: ter cuidado com outros medicamentos que possam causar irritação local, especialmente os abrasivos, secantes ou descamativos. O vento, o frio e a baixa humidade também podem irritar a pele tratada e secá-la ainda mais.
• Sol: as zonas tratadas não devem ser expostas ao sol (mesmo com céu nublado) nem a lâmpadas UVA; devem ser utilizados protetores solares, hidratantes e vestuário adequado. Os doentes com queimadura solar não devem utilizar o creme até estarem totalmente recuperados. As pessoas que estão muito expostas ao sol no trabalho, ou que são sensíveis ao sol por natureza, necessitam de precauções especiais.
• Não estabelecida: a eficácia em idosos e em pessoas com pele moderada a fortemente pigmentada.

Supervisão e cuidados de suporte (cápsulas)

A tretinoína é administrada a doentes com LPA apenas sob a estreita supervisão de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas ou oncológicas. Os cuidados de suporte da LPA, como a prevenção de hemorragias e o controlo rápido de infeções, continuam durante todo o tratamento. O hemograma, os parâmetros de coagulação, as provas de função hepática, os triglicéridos e o colesterol são verificados com frequência. A coagulopatia da LPA é tratada com transfusões de plaquetas para manter as plaquetas acima de 30 a 50 × 10⁹/l, e com plasma fresco congelado ou fibrinogénio para manter o fibrinogénio acima de 100 a 150 mg/dl. Estes valores são verificados diariamente, e o tratamento sintomático continua durante toda a fase de indução até os sinais clínicos e laboratoriais de coagulopatia terem desaparecido.

Síndrome de diferenciação (cápsulas)

A síndrome de diferenciação foi notificada em muitos doentes com LPA tratados com tretinoína (cerca de 26% em alguns ensaios) ou com tretinoína mais trióxido de arsénio, e pode ser fatal. Caracteriza-se por febre, dispneia, dificuldade respiratória aguda, infiltrados pulmonares, hipotensão, derrames pleurais e pericárdicos, edema periférico e aumento de peso, e pode evoluir para insuficiência respiratória, hepática, renal e multiorgânica. Está frequentemente associada a hiperleucocitose. Um índice de massa corporal elevado prevê a síndrome, pelo que estes doentes necessitam de uma vigilância rigorosa da função respiratória, do débito urinário e da creatinina. Aos primeiros sinais clínicos, a dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 12 horas é iniciada de imediato e administrada durante pelo menos 3 dias ou até à resolução dos sintomas. Nos casos graves, deve ser considerada uma interrupção temporária da tretinoína.

Hiperleucocitose, pressão intracraniana e crianças (cápsulas)

• Hiperleucocitose: os doentes são tratados com quimioterapia à base de antraciclina em dose plena; recomenda-se o tratamento imediato quando a contagem de glóbulos brancos é ≥ 5 × 10⁹/l no diagnóstico ou em qualquer momento durante o tratamento. Nos doentes tratados com tretinoína e trióxido de arsénio, deve ser considerada a hidroxicarbamida para manter a contagem de glóbulos brancos abaixo de 10 000/µl.
• Pseudotumor cerebral: a tretinoína pode causar aumento da pressão intracraniana ou pseudotumor cerebral (cefaleia, papiledema, diplopia e possivelmente alteração da consciência). Outros medicamentos conhecidos por o causar podem acrescentar-se ao risco. A dose de tretinoína é reduzida e são administrados diuréticos (acetazolamida), corticosteroides e/ou analgésicos.
• Crianças: o pseudotumor cerebral é mais frequente em crianças do que em adultos, e os dados dos ensaios mostraram uma incidência mais baixa com uma dose reduzida de tretinoína sem perda de resultados.

Outras advertências (cápsulas)

• Prolongamento do intervalo QTc: observado quando a tretinoína é associada a trióxido de arsénio, com risco de torsades de pointes potencialmente fatais. Recomenda-se a monitorização por ECG antes e durante o tratamento, especialmente em doentes com fatores de risco.
• Hepatotoxicidade: aumentada com tretinoína mais trióxido de arsénio, principalmente durante a indução, sob a forma de aumento das transaminases. A lesão hepática é reversível quando o trióxido de arsénio e/ou a tretinoína são interrompidos.
• Saúde mental: foram notificadas depressão, agravamento da depressão, ansiedade e alterações de humor com retinoides sistémicos, incluindo a tretinoína. Deve ter-se especial cuidado em doentes com antecedentes de depressão e vigiar os sinais; informar a família e os amigos pode ajudar a detetar uma deterioração.
• Trombose e cálcio: existe um risco de trombose venosa e arterial, em qualquer órgão, durante o primeiro mês de tratamento, pelo que é necessário especial cuidado com os medicamentos antifibrinolíticos. Pode ocorrer hipercalcemia, pelo que o cálcio sérico é monitorizado.
• Síndrome de Sweet: os casos de dermatose neutrofílica febril aguda responderam particularmente bem aos corticosteroides.

Excipientes

• Creme: o álcool cetílico (20 mg/g) pode causar reações cutâneas locais, como dermatite de contacto; o propilenoglicol (50 mg/g, 5%) pode irritar a pele; o butil-hidroxitolueno (E321) pode causar reações cutâneas locais ou irritar os olhos e as mucosas; os sais de sódio de para-hidroxibenzoato de metilo e de propilo podem causar reações alérgicas, possivelmente retardadas.
• Cápsulas: cada cápsula contém 107,92 mg de óleo de soja, 1,93 a 2,94 mg de sorbitol e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio. As cápsulas estão contraindicadas em pessoas alérgicas à soja ou ao amendoim.

Efeitos sobre a condução

• Creme: a influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não é conhecida.
• Cápsulas: influência ligeira a moderada, especialmente em doentes propensos a tonturas ou a cefaleia intensa.

• Creme Neocare: sem condições especiais de conservação. Fechar bem o recipiente após a utilização. É fornecido num tubo de alumínio com 20 g de creme.
• Cápsulas Vesanoid: conservar a uma temperatura não superior a 30 °C. Manter o frasco bem fechado e protegido da humidade, e conservá-lo na embalagem exterior para o proteger da luz.

Nenhuma das duas formas necessita de refrigeração, pelo que não é necessária cadeia de frio.

• Creme Neocare: 5 anos.
• Cápsulas Vesanoid: 3 anos.

Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas com receita médica (Rx).

• Creme Neocare: aplicado pelo doente, pelo que é fornecido ao doente mediante receita médica.
• Cápsulas Vesanoid: em França, um medicamento sujeito a prescrição hospitalar, com prescrição restrita a especialistas em oncologia ou hematologia ou a médicos competentes em cuidados oncológicos. O RCM descreve-o como um medicamento que exige vigilância especial durante o tratamento e só permite que a tretinoína seja administrada a doentes com LPA sob a estreita supervisão de um médico com experiência em doenças hematológicas ou oncológicas. As cápsulas são engolidas pelo doente, pelo que são fornecidas ao doente ou ao hospital ou clínica que o trata, mediante receita médica.
• Condição do teste de gravidez para as cápsulas: numa mulher com potencial para engravidar, o tratamento só é possível se o prescritor a tiver informado dos riscos de uma gravidez durante o tratamento e no mês seguinte, se ela aceitar a contraceção eficaz obrigatória sem interrupção durante o tratamento e durante um mês depois, e se for realizado um teste de gravidez antes do tratamento e repetido todos os meses durante o tratamento.