Ruxolitinib

O ruxolitinib é um inibidor seletivo das cinases associadas a Janus JAK1 e JAK2. Estas enzimas transmitem os sinais de muitas citocinas e fatores de crescimento importantes para a formação do sangue e para a função imunitária. A mesma substância ativa é utilizada de duas formas. Ingerido como Jakavi, atua em todo o organismo nas neoplasias mieloproliferativas e na doença do enxerto contra o hospedeiro, uma complicação do transplante alogénico de células hematopoiéticas. Aplicado na pele como Opzelura, é um produto distinto com exposição sistémica limitada. A farmacologia descrita abaixo é a do Jakavi.

Mecanismo de ação

• Inibição de JAK1 e JAK2: os valores de CI50 são de 3,3 nM para as enzimas JAK1 e de 2,8 nM para as enzimas JAK2. Existe também alguma atividade contra JAK3 e TYK2.
• Mielofibrose (MF) e policitemia vera (PV): ambas são neoplasias mieloproliferativas associadas a uma sinalização de JAK1 e JAK2 desregulada. Pensa-se que a base inclua níveis elevados de citocinas em circulação que ativam a via JAK-STAT, mutações de ganho de função como a JAK2 V617F e o silenciamento de mecanismos reguladores negativos. Os doentes com MF apresentam sinalização de JAK desregulada, quer tenham ou não a mutação JAK2 V617F, e mutações ativadoras de JAK2 (V617F ou do exão 12) são encontradas em mais de 95% dos doentes com PV. O ruxolitinib inibe a sinalização JAK-STAT e a proliferação de modelos celulares dependentes de citocinas de cancros do sangue.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH): as vias JAK-STAT regulam o desenvolvimento, a proliferação e a ativação de tipos de células imunitárias importantes na DECH. Ao bloquear JAK1 e JAK2, o ruxolitinib limita a expansão das células T do dador e as respostas pró-inflamatórias.
• Efeitos farmacodinâmicos: o ruxolitinib inibe a fosforilação de STAT3 induzida por citocinas no sangue total de indivíduos saudáveis, doentes com MF e doentes com PV. A inibição é máxima 2 horas após a administração e regressa quase ao valor basal às 8 horas, pelo que nem o fármaco original nem os seus metabolitos ativos se acumulam. Na MF, os marcadores inflamatórios elevados associados a sintomas constitucionais (TNFα, IL-6 e PCR) diminuíram com o tratamento.

Farmacocinética

• Absorção: o ruxolitinib é um composto de classe 1 no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (elevada permeabilidade e solubilidade, dissolução rápida). É absorvido rapidamente, com concentrações plasmáticas máximas cerca de 1 hora após uma dose e uma absorção oral de 95% ou mais. A concentração máxima e a exposição total aumentam proporcionalmente à dose com doses únicas de 5 a 200 mg. Uma refeição rica em gordura diminuiu a concentração máxima em 24% e aumentou a exposição total em 4%, o que não é clinicamente relevante, pelo que o Jakavi é tomado com ou sem alimentos.
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 75 l em doentes com MF e PV, 67,5 l na DECH aguda de adolescentes e adultos, 60,9 l na DECH crónica de adolescentes e adultos e cerca de 30 l em crianças com uma área de superfície corporal inferior a 1 m². A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 97%, sobretudo à albumina. A autorradiografia de corpo inteiro em ratos não mostrou penetração da barreira hematoencefálica.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4 (mais de 50%), com uma contribuição adicional da CYP2C9. O ruxolitinib inalterado é a principal entidade no plasma (cerca de 60% do material relacionado com o fármaco). Dois metabolitos ativos principais representam 25% e 11% da AUC do fármaco original e têm entre metade e um quinto da sua atividade relacionada com JAK; em conjunto, todos os metabolitos ativos contribuem com cerca de 18% da farmacodinâmica global. A concentrações clinicamente relevantes, o ruxolitinib não inibe a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 e não é um indutor potente da CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 in vitro. Os dados in vitro indicam que pode inibir a glicoproteína P e a BCRP.
• Eliminação: o ruxolitinib é eliminado principalmente por metabolismo. A semivida de eliminação média é de cerca de 3 horas e de cerca de 5,8 horas para os metabolitos. Após uma dose radiomarcada, cerca de 74% foram encontrados na urina e 22% nas fezes, principalmente como metabolitos hidroxilados e oxo, e menos de 1% da radioatividade correspondia a ruxolitinib inalterado.
• Populações especiais: o compromisso renal grave e o compromisso hepático exigem doses iniciais mais baixas (ver Administração e posologia).

Jakavi (comprimidos e solução oral) e Opzelura (creme) são medicamentos distintos com RCM distintos.

Comprimidos de Jakavi

• Mielofibrose (MF): tratamento da esplenomegalia ou dos sintomas relacionados com a doença em adultos com mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crónica), mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial.
• Policitemia vera (PV): adultos com policitemia vera que são resistentes ou intolerantes à hidroxicarbamida.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda: adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 28 dias com DECH aguda que apresentam uma resposta inadequada aos corticosteroides ou a outras terapêuticas sistémicas.
• DECH crónica: adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 6 meses com DECH crónica que apresentam uma resposta inadequada aos corticosteroides ou a outras terapêuticas sistémicas.

Jakavi 5 mg/ml solução oral

• DECH aguda (a partir dos 28 dias de idade) e DECH crónica (a partir dos 6 meses de idade), como acima. A solução oral destina-se apenas à DECH.

Creme Opzelura

• Vitiligo: vitiligo não segmentar com envolvimento facial em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade.
• Dermatite atópica: dermatite atópica moderada em adultos para quem os corticosteroides tópicos e os inibidores tópicos da calcineurina são inadequados ou inapropriados.

• Jakavi (comprimidos e solução oral): hipersensibilidade ao ruxolitinib ou a qualquer um dos excipientes; gravidez e amamentação.
• Opzelura (creme): hipersensibilidade ao ruxolitinib ou a qualquer um dos excipientes; gravidez e amamentação.

Jakavi (comprimidos e solução oral)

As alterações do hemograma são as reações mais frequentes e estão relacionadas com a dose. As percentagens abaixo são os valores do RCM; os valores do hemograma para a MF e a PV referem-se a qualquer grau segundo os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE).

• Mielofibrose: anemia 83,8%, trombocitopenia 80,5% e neutropenia 20,8%. As reações não hematológicas mais frequentes foram hematomas (33,3%), outras hemorragias como epistaxe, hemorragia pós-procedimento e sangue na urina (24,3%) e tonturas (21,9%). As alterações laboratoriais mais frequentes foram alanina aminotransferase aumentada (40,7%), aspartato aminotransferase aumentada (31,5%) e triglicéridos aumentados (25,2%). O tratamento foi descontinuado devido a acontecimentos adversos em 30,0% dos doentes.
• Policitemia vera: anemia 61,8%, trombocitopenia 25,0% e neutropenia 5,3%. As reações não hematológicas mais frequentes foram aumento de peso (20,3%), tonturas (19,4%) e cefaleia (17,9%), e as alterações laboratoriais mais frequentes foram alanina aminotransferase aumentada (45,3%), aspartato aminotransferase aumentada (42,6%) e colesterol aumentado (34,7%). O tratamento foi descontinuado devido a acontecimentos adversos em 19,4% dos doentes.
• DECH aguda (estudo REACH2, adultos e adolescentes): trombocitopenia 85,2%, anemia 75,0% e neutropenia 65,1%; infeção por citomegalovírus (CMV) 32,3%, sépsis 25,4%, infeção do trato urinário 17,9%, náuseas 16,4% e hipertensão 13,4%; alanina aminotransferase aumentada 54,9%, aspartato aminotransferase 52,3% e colesterol 49,2%. O tratamento foi descontinuado devido a acontecimentos adversos em 29,4%.
• DECH crónica (estudo REACH3, adultos e adolescentes): anemia 68,6%, neutropenia 36,2% e trombocitopenia 34,4%; hipertensão 15,0% e cefaleia 10,2%; colesterol aumentado 52,3%, aspartato aminotransferase 52,2% e alanina aminotransferase 43,1%. O tratamento foi descontinuado devido a acontecimentos adversos em 18,1%.
• Em 106 crianças e adolescentes com DECH (dos 2 anos a menos de 18 anos), o perfil de segurança foi semelhante ao dos adultos e, em doentes com DECH com mais de 65 anos, não foram encontrados novos problemas de segurança.

Grupos de frequência para a MF e a PV (seguimento a longo prazo dos estudos de fase 3; quando as duas doenças diferem, isso é indicado):

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, infeções do trato urinário, herpes zoster, hemorragia de qualquer tipo (incluindo hematomas e outras hemorragias), colesterol aumentado, triglicéridos aumentados, aumento de peso, tonturas, cefaleia, lipase aumentada, obstipação, alanina e aspartato aminotransferases aumentadas, hipertensão; também neutropenia e hemorragia gastrointestinal na MF.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, flatulência; na MF sépsis e hemorragia intracraniana; na PV neutropenia, hemorragia gastrointestinal e pneumonia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): na PV hemorragia intracraniana e sépsis.

Desconhecido: reativação da hepatite B (notificada após a comercialização).

Na DECH, o RCM indica as frequências para cada estudo. Na DECH aguda e crónica, a anemia, a trombocitopenia, a neutropenia, o colesterol aumentado, as alanina e aspartato aminotransferases aumentadas e a hipertensão são muito frequentes. Na DECH aguda em adultos e adolescentes, a infeção por CMV, a sépsis, a infeção do trato urinário, as náuseas e a pancitopenia também são muito frequentes. Na DECH crónica, a lipase aumentada, a creatina fosfoquinase aumentada e a cefaleia também são muito frequentes.

As reações graves importantes incluem infeções graves bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virais e outras infeções oportunistas (incluindo pneumonia, sépsis e tuberculose), reativação da hepatite B, leucoencefalopatia multifocal progressiva, acontecimentos cardíacos adversos graves, trombose, linfoma e outras neoplasias malignas, incluindo cancro da pele não melanoma, e efeitos de privação após a interrupção. No estudo REACH2 da DECH aguda, ocorreu sépsis fatal (grau 5) em 20 doentes (10%).

Reações selecionadas:

• Anemia: na MF, a primeira anemia de grau 2 ou superior surgiu após uma mediana de 1,5 meses. A hemoglobina desceu até um ponto mínimo de cerca de 10 g/l abaixo do valor basal após 8 a 12 semanas e depois recuperou para um novo estado estacionário de cerca de 5 g/l abaixo do valor basal. No estudo COMFORT-I, 60,6% dos doentes com MF tratados com Jakavi e 37,7% dos doentes tratados com placebo receberam transfusões de glóbulos vermelhos.
• Trombocitopenia: na MF, a trombocitopenia de grau 3 ou 4 surgiu após uma mediana de cerca de 8 semanas e foi geralmente reversível com uma dose mais baixa ou uma interrupção. As contagens de plaquetas voltaram a ultrapassar 50 000/mm³ após uma mediana de 14 dias.
• Neutropenia: na MF, a neutropenia de grau 3 ou 4 surgiu após uma mediana de 12 semanas.
• Hemorragia: nos estudos de fase 3 da MF, foi notificada hemorragia de qualquer tipo em 32,6% dos doentes com ruxolitinib e em 23,2% dos controlos, com acontecimentos de grau 3 a 4 em 4,7% e 3,1%.
• Pressão arterial: nos estudos da MF, foi registado pelo menos uma vez um aumento da pressão sistólica de 20 mmHg ou mais em 31,5% dos doentes tratados com ruxolitinib e em 19,5% dos controlos.
• Ao descontinuar: os sintomas da MF, como fadiga, dor óssea, febre, comichão, suores noturnos, esplenomegalia sintomática e perda de peso, podem regressar, e a pontuação total dos sintomas voltou ao valor basal nos 7 dias seguintes à descontinuação.

Opzelura (creme)

A reação mais frequente é acne no local de aplicação (5,8% no vitiligo e 4,4% na dermatite atópica).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): acne no local de aplicação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): herpes zoster.

Estas aplicam-se ao Jakavi. Os estudos de interação só foram realizados em adultos. O ruxolitinib é depurado pela CYP3A4 e pela CYP2C9, pelo que os medicamentos que inibem estas enzimas aumentam a sua exposição. Para o Opzelura, ver o seu próprio RCM.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (como boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradilo, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazol): o cetoconazol aumentou a concentração máxima de uma dose única de 10 mg em 33% e a AUC em 91%, e prolongou a semivida de 3,7 para 6,0 horas. A dose unitária de ruxolitinib deve ser reduzida em cerca de 50%, administrada duas vezes por dia, com vigilância apertada das citopenias (por exemplo, duas vezes por semana) e titulação da dose com base na segurança e eficácia.
• Inibidores duplos da CYP2C9 e da CYP3A4 (como fluconazol): o fluconazol aumentou a concentração máxima em 47% e a AUC em 232%. Deve considerar-se uma redução da dose de 50% e devem evitar-se doses de fluconazol superiores a 200 mg por dia.
• Terapêuticas citorredutoras: a utilização com Jakavi foi associada a citopenias controláveis.
• Erva de São João: esta erva induz a CYP3A4 e pode reduzir os níveis de ruxolitinib, pelo que se deve ter cuidado.
• Toranja: os produtos de toranja inibem a CYP3A4 e devem ser evitados.
• Alimentos: o Jakavi pode ser tomado com ou sem alimentos.

Jakavi: quem inicia o tratamento e como é tomado

O tratamento com Jakavi só deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Antes de começar, é efetuado um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos, que é repetido a cada 2 a 4 semanas até a dose estar estável e, depois, conforme clinicamente indicado. O Jakavi é tomado por via oral, com ou sem alimentos.

Jakavi: doses iniciais

• Mielofibrose (consoante a contagem de plaquetas): acima de 200 000/mm³, 20 mg duas vezes por dia; 100 000 a 200 000/mm³, 15 mg duas vezes por dia; 75 000 a menos de 100 000/mm³, 10 mg duas vezes por dia; 50 000 a menos de 75 000/mm³, 5 mg duas vezes por dia.
• Policitemia vera: 10 mg duas vezes por dia.
• DECH, aguda e crónica (consoante a idade): 12 anos e mais, 10 mg duas vezes por dia; 6 anos a menos de 12 anos, 5 mg duas vezes por dia; para a DECH aguda dos 28 dias a menos de 6 anos, e para a DECH crónica dos 6 meses a menos de 6 anos, 8 mg/m² duas vezes por dia. O comprimido pode ser utilizado por doentes que o consigam engolir inteiro; caso contrário, utiliza-se a solução oral. O Jakavi pode ser adicionado a corticosteroides e a inibidores da calcineurina.

Jakavi: solução oral (5 mg/ml)

• Utilizada apenas para a DECH. As doses iniciais são 10 mg (2 ml) duas vezes por dia a partir dos 12 anos, 5 mg (1 ml) duas vezes por dia dos 6 a menos de 12 anos e 8 mg/m² duas vezes por dia abaixo dos 6 anos. Abaixo dos 6 anos, o volume é definido a partir da área de superfície corporal da criança utilizando a tabela do RCM, de 0,3 ml (0,16 a 0,21 m²) a 1,8 ml (1,10 a 1,15 m²).
• Um profissional de saúde deve discutir com o cuidador como administrar a dose diária prescrita antes da primeira dose. A dose é tomada a uma hora semelhante todos os dias utilizando a seringa oral reutilizável fornecida.

Jakavi: ajustes da dose

• MF e PV: as doses são tituladas de acordo com a eficácia e a segurança. Se a eficácia for insuficiente e os hemogramas o permitirem, a dose pode ser aumentada no máximo em 5 mg duas vezes por dia, até um máximo de 25 mg duas vezes por dia. A dose inicial não é aumentada nas primeiras quatro semanas e, depois, não mais frequentemente do que a cada 2 semanas. O tratamento é descontinuado se as plaquetas descerem abaixo de 50 000/mm³ ou os neutrófilos abaixo de 500/mm³; na PV, é também interrompido se a hemoglobina for inferior a 8 g/dl. O RCM indica os esquemas detalhados de redução da dose.
• DECH: podem ser necessárias reduções da dose ou interrupções por trombocitopenia, neutropenia ou bilirrubina total aumentada após os cuidados de suporte padrão (fatores de crescimento, terapêutica anti-infeciosa, transfusão). A dose inicial é reduzida em cerca de 50% duas vezes por dia, e o tratamento é interrompido se essa dose não for tolerada.
• Com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos da CYP2C9/CYP3A4: reduzir a dose unitária em cerca de 50%, duas vezes por dia (ver Interações medicamentosas).

Jakavi: descontinuação e redução gradual

• DECH: nos doentes que responderam e descontinuaram os corticosteroides, pode considerar-se a redução gradual, com uma redução da dose de 50% a cada dois meses. Se os sinais ou sintomas de DECH regressarem durante ou após a redução gradual, deve considerar-se um novo aumento da dose.
• MF: os sintomas podem regressar ao longo de cerca de uma semana após a interrupção ou descontinuação do tratamento. A menos que seja necessária uma descontinuação abrupta, pode considerar-se uma redução gradual, embora o seu benefício não esteja comprovado.

Jakavi: populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min), reduzir a dose inicial, com base na contagem de plaquetas para a MF, a PV e a DECH, em cerca de 50%, administrada duas vezes por dia, com vigilância cuidadosa.
• Doença renal terminal em hemodiálise: os dados são limitados. Para a MF, o RCM indica doses únicas após a diálise de 15 a 20 mg, ou duas doses de 10 mg com 12 horas de intervalo, administradas apenas nos dias de hemodiálise: uma dose única de 15 mg se as plaquetas forem 100 000 a 200 000/mm³, e uma dose única de 20 mg ou duas doses de 10 mg se as plaquetas forem superiores a 200 000/mm³. Para a PV, a dose inicial é uma dose única de 10 mg, ou duas doses de 5 mg com 12 horas de intervalo, apenas nos dias de hemodiálise. Estas recomendações baseiam-se em simulações e exigem vigilância cuidadosa. Não existem dados em doentes com DECH e doença renal terminal.
• Compromisso hepático: na MF e na PV, reduzir a dose inicial em cerca de 50%. Na DECH com compromisso hepático não relacionado com a DECH, reduzi-la em 50%. Na DECH com envolvimento hepático e bilirrubina total superior a 3 vezes o limite superior do normal, monitorizar os hemogramas com mais frequência e reduzir a dose em um nível de dose. Os doentes em que seja detetado compromisso hepático durante o tratamento necessitam de hemogramas pelo menos a cada uma a duas semanas nas primeiras 6 semanas e, depois, conforme indicado.
• Idosos: sem ajuste adicional na DECH.
• Crianças: doses da DECH como acima; para a MF e a PV, ver o RCM.

Jakavi: dose esquecida

Não tome uma dose adicional. Tome a dose habitual seguinte.

Creme Opzelura: dose

O Opzelura é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento das doenças para as quais é utilizado. Aplica-se uma camada fina duas vezes por dia, com pelo menos 8 horas de intervalo, na menor área de pele necessária.

• Vitiligo: aplicar na pele despigmentada até um máximo de 10% da área de superfície corporal (uma área tão grande como 10 vezes a palma de uma mão com os 5 dedos). Não utilizar mais de dois tubos de 100 g por mês. Uma repigmentação satisfatória pode exigir mais de 24 semanas; considerar a descontinuação se a repigmentação nas áreas tratadas for inferior a 25% na semana 52. O tratamento numa área pode ser descontinuado quando a repigmentação for satisfatória e pode ser reiniciado se a despigmentação regressar. Não é necessária redução gradual.
• Dermatite atópica: aplicar na pele afetada até um máximo de 20% da área de superfície corporal até as lesões desaparecerem. Não utilizar mais de quatro tubos de 100 g por mês. Se os sinais e sintomas regressarem, reiniciar o tratamento das áreas afetadas. Descontinuar se não houver melhoria após 8 semanas de utilização duas vezes por dia.
• Compromisso hepático e renal: não foram realizados estudos, mas, como a exposição sistémica é limitada, não é necessário ajuste da dose. Como precaução, o creme não deve ser utilizado na doença renal terminal por falta de dados de segurança.

Jakavi: mielossupressão e hemogramas

• O Jakavi pode causar trombocitopenia, anemia e neutropenia. É necessário um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos antes do tratamento, e o tratamento é descontinuado nos doentes com MF com plaquetas inferiores a 50 000/mm³ ou neutrófilos inferiores a 500/mm³.
• Os doentes com MF cujas plaquetas são inferiores a 200 000/mm³ no início têm maior probabilidade de desenvolver trombocitopenia. É geralmente reversível com uma dose mais baixa ou uma interrupção breve; podem ser necessárias transfusões de plaquetas.
• A anemia pode exigir transfusão, uma alteração da dose ou uma interrupção. Os doentes com hemoglobina inferior a 10,0 g/dl no início têm maior probabilidade de descer abaixo de 8,0 g/dl (79,3% versus 30,1%) e necessitam de monitorização mais frequente. A neutropenia inferior a 500 é geralmente reversível quando o Jakavi é suspenso.

Jakavi: infeções, tuberculose e rastreio da hepatite B

• Ocorreram infeções graves bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virais e outras infeções oportunistas. O risco é avaliado antes do tratamento, os doentes são observados quanto a sinais de infeção e tratados prontamente, e o Jakavi não é iniciado até que uma infeção grave ativa esteja resolvida.
• Tuberculose: antes de começar, os doentes são avaliados quanto a tuberculose ativa e latente de acordo com as recomendações locais (história clínica, contacto, radiografia do pulmão, teste da tuberculina ou ensaio de libertação de interferão gama, conforme aplicável). Os testes cutâneos da tuberculina podem ser falsamente negativos em doentes gravemente doentes ou imunocomprometidos.
• Hepatite B: foram notificados aumentos da carga viral da hepatite B, com ou sem enzimas hepáticas aumentadas, na infeção crónica. Recomenda-se o rastreio da hepatite B antes do tratamento, e os doentes com infeção crónica são tratados e monitorizados de acordo com as orientações clínicas.
• Herpes zoster: os doentes devem conhecer os sinais precoces e procurar tratamento o mais cedo possível.

Jakavi: leucoencefalopatia multifocal progressiva

• Foi notificada LMP. Os médicos devem estar atentos a sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos que os doentes possam não notar e considerar um neurologista perante sinais novos ou que se agravam. Se se suspeitar de LMP, a dosagem é suspensa até que seja excluída.

Jakavi: acontecimentos cardiovasculares, trombose e neoplasias malignas

• Acontecimentos cardíacos adversos graves (MACE): um estudo de grande dimensão com outro inibidor de JAK, o tofacitinib, em doentes com artrite reumatoide com 50 anos ou mais com um fator de risco cardiovascular encontrou mais MACE do que com inibidores do TNF, e foram notificados MACE com o Jakavi. Os benefícios e os riscos são ponderados antes de iniciar ou continuar o tratamento, especialmente em doentes com 65 anos ou mais, fumadores atuais ou antigos de longa duração e doentes com doença cardiovascular aterosclerótica ou outros fatores de risco cardiovascular.
• Trombose: foram notificadas trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Nos estudos da MF e da PV, as taxas de acontecimentos tromboembólicos foram semelhantes com o Jakavi e com o tratamento de controlo. Os benefícios e os riscos são ponderados, especialmente com fatores de risco cardiovascular, e os sintomas de trombose são avaliados e tratados prontamente.
• Segundas neoplasias malignas primárias: foram notificados linfoma e outras neoplasias malignas com inibidores de JAK, incluindo o Jakavi. Foram notificados cancros da pele não melanoma (carcinoma basocelular, de células escamosas e de células de Merkel) com o ruxolitinib; a maioria dos doentes com MF e PV tinha feito tratamento prolongado prévio com hidroxicarbamida e tinha tido anteriormente cancro da pele não melanoma ou lesões cutâneas pré-malignas. Recomenda-se um exame periódico da pele em doentes com risco aumentado de cancro da pele.

Jakavi: lípidos

• O tratamento está associado a aumentos do colesterol total, do colesterol HDL e LDL e dos triglicéridos. Os lípidos são monitorizados e a dislipidemia é tratada de acordo com as orientações clínicas.

Jakavi: interrupção do tratamento

• Após a interrupção ou descontinuação, os sintomas da MF podem regressar ao longo de cerca de uma semana. Os doentes que descontinuaram o Jakavi tiveram acontecimentos adversos graves, em particular durante uma doença intercorrente aguda, e não está estabelecido se a descontinuação abrupta contribuiu. A menos que seja necessária uma descontinuação abrupta, pode considerar-se uma redução gradual, embora a sua utilidade não esteja comprovada.

Opzelura: limites de utilização

• Aplicar apenas na pele, como uma camada fina, dentro dos limites de área de superfície corporal e de tubos por mês acima indicados. O herpes zoster foi notificado pouco frequentemente. O creme não deve ser utilizado na gravidez ou amamentação, nem na doença renal terminal. O RCM do Opzelura contém todas as suas advertências.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Jakavi: gravidez: contraindicado. Não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e fetotoxicidade, mas não teratogenicidade em ratos ou coelhos; as margens de exposição eram baixas, pelo que o risco para o ser humano é desconhecido. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento. Se ocorrer gravidez, o risco e o benefício são avaliados individualmente, com aconselhamento cuidadoso sobre o risco para o feto.
• Jakavi: amamentação: contraindicado, e a amamentação tem de ser interrompida quando o tratamento começa. Não se sabe se o ruxolitinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, mas os dados em animais mostram excreção no leite.
• Jakavi: fertilidade: não existem dados em seres humanos e não foi observado qualquer efeito na fertilidade em animais.
• Opzelura: contraindicado na gravidez e amamentação.

Excipientes: lactose, propilenoglicol e parabenos

• Os comprimidos de Jakavi contêm lactose mono-hidratada (71,45 mg no comprimido de 5 mg até 285,80 mg no comprimido de 20 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, pelo que são essencialmente isentos de sódio.
• A solução oral de Jakavi contém propilenoglicol (150 mg/ml), parahidroxibenzoato de metilo (1,2 mg/ml) e parahidroxibenzoato de propilo (0,4 mg/ml), excipientes com efeito conhecido; ver o seu RCM para as advertências relacionadas.

Efeitos sobre a condução

O Jakavi não tem efeito sedativo ou este é desprezável. Os doentes que sintam tonturas após o tomar não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Os comprimidos de Jakavi, a solução oral de Jakavi e o creme Opzelura são todos conservados a não mais de 30 °C. Nenhum necessita de refrigeração, pelo que não é necessária cadeia de frio. Manter os produtos fora da vista e do alcance das crianças. A solução oral de Jakavi tem de ser utilizada no prazo de 60 dias após a abertura e o Opzelura no prazo de 6 meses após a primeira abertura. Os comprimidos são fornecidos em embalagens blister de PVC/PE/PVDC/alumínio de 14 ou 56 comprimidos, ou em embalagens múltiplas de 168 comprimidos (3 embalagens de 56); a solução oral é fornecida num frasco de 60 ml (300 mg); podem não estar comercializadas todas as apresentações.

• Comprimidos de Jakavi: 3 anos.
• Solução oral de Jakavi: 2 anos; após a abertura, utilizar no prazo de 60 dias.
• Creme Opzelura: 21 meses; após a primeira abertura, 6 meses.

Apenas com receita médica (Rx). O Jakavi está sujeito a receita médica restrita (anexo II B), e o tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos e a solução oral de Jakavi são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita; não é necessária entrega com cadeia de frio. O Opzelura também é de venda apenas mediante receita médica, é iniciado e supervisionado por médicos com experiência nas doenças que trata e é aplicado pelo doente; é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.