Bexaroteno

O bexaroteno é um retinoide sintético que atua ligando-se seletivamente aos três recetores X dos retinoides (RXR-alfa, RXR-beta e RXR-gama) e ativando-os. Estes recetores têm uma atividade biológica distinta da dos recetores do ácido retinoico (RAR). O mecanismo de ação exato no linfoma cutâneo de células T (CTCL) é desconhecido.

Mecanismo de ação

• Ativação do recetor: uma vez ativados, os RXR atuam como fatores de transcrição que regulam a diferenciação e a proliferação celulares, a apoptose e a sensibilização à insulina.
• Parceiros de heterodimerização: os RXR podem emparelhar-se com outros recetores importantes para a função celular (a DrugBank refere os recetores do ácido retinoico, o recetor da vitamina D, o recetor da tiroide e os recetores ativados por proliferadores de peroxissomas), pelo que as atividades biológicas do bexaroteno são mais diversas do que as dos compostos que ativam os RAR.
• Efeitos antitumorais em laboratório: in vitro, o bexaroteno inibe o crescimento de linhas celulares tumorais de origem hematopoiética e de células escamosas; in vivo, provocou a regressão tumoral em alguns modelos animais e impediu a indução de tumores noutros.
• Resposta clínica: as cápsulas de bexaroteno foram estudadas em 193 doentes com CTCL, 93 dos quais tinham doença avançada refratária a terapêutica sistémica prévia. Entre 61 doentes tratados com uma dose inicial de 300 mg/m²/dia, a taxa de resposta global segundo a avaliação global do médico foi de 51% (31/61), com uma taxa de resposta clínica completa de 3%; segundo uma pontuação composta de cinco sinais clínicos, foi de 31% (19/61), com uma taxa de resposta clínica completa de 7% (4/61).

Farmacocinética

• Absorção: a farmacocinética é linear até 650 mg/m². A exposição plasmática (AUC e Cmax) foi substancialmente mais elevada após uma refeição com gordura do que após uma solução de glicose, razão pela qual as cápsulas são tomadas com alimentos. Não foi observada acumulação prolongada e, com a dose inicial recomendada, os parâmetros após dose única e após doses repetidas foram semelhantes.
• Distribuição: ligação às proteínas plasmáticas superior a 99%; a captação pelos órgãos e tecidos não foi avaliada.
• Metabolismo: os metabolitos plasmáticos incluem o 6- e o 7-hidroxi-bexaroteno e o 6- e o 7-oxo-bexaroteno. In vitro, a glucuronidação é uma via metabólica e o CYP3A4 é a principal enzima do citocromo P450 que forma os metabolitos oxidativos. Os metabolitos têm pouco efeito no perfil de ativação dos recetores dos retinoides.
• Eliminação: a semivida de eliminação terminal situa-se geralmente entre uma e três horas. Nem o bexaroteno nem os seus metabolitos aparecem na urina em quantidades apreciáveis (depuração renal estimada inferior a 1 ml/minuto; eliminação urinária inferior a 1% da dose).
• Populações especiais: nas análises de população, a idade e o sexo não tiveram um efeito estatisticamente significativo na exposição; a depuração aparente aumenta com o peso corporal (doentes com peso entre 26 e 145 kg); a farmacocinética foi semelhante em doentes de raça negra e caucasiana, e os dados são insuficientes para outras raças.

• Linfoma cutâneo de células T (CTCL): tratamento das manifestações cutâneas do CTCL em estadio avançado em doentes adultos refratários a pelo menos um tratamento sistémico.

Um genérico de bexaroteno cápsulas moles de 75 mg autorizado em Espanha tem a mesma indicação.

• Hipersensibilidade ao bexaroteno ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez e amamentação.
• Mulheres com potencial para engravidar sem medidas contracetivas eficazes.
• Antecedentes de pancreatite.
• Hipercolesterolemia não controlada ou hipertrigliceridemia não controlada.
• Hipervitaminose A.
• Doença da tiroide não controlada.
• Insuficiência hepática.
• Infeção sistémica em curso.

A segurança foi examinada em 193 doentes com CTCL que tomaram bexaroteno até 118 semanas e em 420 doentes com outros cancros. Em 109 doentes com CTCL tratados com a dose inicial recomendada de 300 mg/m²/dia, as reações mais frequentemente notificadas foram hiperlipemia (principalmente triglicéridos elevados, 74%), hipotiroidismo (29%), hipercolesterolemia (28%), cefaleia (27%), leucopenia (20%), prurido (20%), astenia (19%), erupção cutânea (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dor (12%). As listas abaixo seguem a tabela do RCM, que agrupa as reações como muito frequentes, frequentes ou pouco frequentes.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia; hipotiroidismo; hiperlipemia, hipercolesterolemia; dermatite esfoliativa, prurido, erupção cutânea; dor, cefaleia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): reação do tipo linfoma, linfadenopatia, anemia hipocrómica; doença da tiroide; aumento de peso, aumento da AST (SGOT), ALT (SGPT), lactato desidrogenase e creatinina, hipoproteinemia; tonturas, hipoestesia, insónia; olhos secos, afeção ocular; surdez; edema periférico; vómitos, diarreia, náuseas, anorexia, testes da função hepática anormais, queilite, boca seca, obstipação, flatulência; úlcera cutânea, alopecia, hipertrofia cutânea, nódulo cutâneo, acne, sudação, pele seca, afeção cutânea; dor óssea, artralgia, mialgia; reação alérgica, infeção, arrepios, dor abdominal, alteração dos níveis hormonais.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): discrasia sanguínea, púrpura, perturbação da coagulação, aumento do tempo de coagulação, anemia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, leucocitose, linfocitose; hipertiroidismo; gota, bilirrubinemia, aumento do azoto ureico no sangue, diminuição das lipoproteínas de alta densidade; ataxia, neuropatia, vertigens, hiperestesia, depressão, agitação; catarata, ambliopia, defeito do campo visual, lesão da córnea, visão anormal, blefarite, conjuntivite; afeção do ouvido; taquicardia; hemorragia, hipertensão, edema, vasodilatação, veia varicosa; pancreatite, afeção hepática, afeção gastrointestinal; exsudado seroso, herpes simples, erupção pustulosa, descoloração da pele, afeção do cabelo, afeção das unhas; miastenia; albuminúria, função renal anormal; neoplasia, febre, celulite, infeção parasitária, afeção das mucosas, dor nas costas, teste laboratorial anormal.

A maioria das reações foi observada com maior frequência com doses superiores a 300 mg/m²/dia e, em geral, resolveu-se sem sequelas quando a dose foi reduzida ou o medicamento suspenso. Entre 810 doentes tratados com bexaroteno, incluindo doentes sem cancro, três reações graves tiveram um desfecho fatal: pancreatite aguda, hematoma subdural e insuficiência hepática. O RCM refere ainda outras reações notificadas com doses mais elevadas ou em cancros que não o CTCL.

Não foram realizados estudos formais de interação. O bexaroteno é metabolizado pelo CYP3A4 e pode ele próprio induzir o CYP3A4, incluindo o seu próprio metabolismo.

• Genfibrozil: aumenta substancialmente as concentrações plasmáticas de bexaroteno por um mecanismo desconhecido; a associação não é recomendada. A atorvastatina e a levotiroxina não alteraram as concentrações de bexaroteno.
• Inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, inibidores da protease, claritromicina, eritromicina): podem, em teoria, aumentar as concentrações de bexaroteno. O sumo de toranja pode ter o mesmo efeito.
• Indutores do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, dexametasona, fenobarbital): podem, em teoria, diminuir as concentrações de bexaroteno.
• Substratos do CYP3A4 com margem terapêutica estreita: precaução com imunossupressores (ciclosporina, tacrolímus, sirolímus) e com medicamentos metabolizados pelo CYP3A4, como ciclofosfamida, etoposido, finasterida, ifosfamida, tamoxifeno e alcaloides da vinca. Particularmente acima de 300 mg/m²/dia, o bexaroteno pode diminuir as concentrações plasmáticas de outros substratos do CYP3A4, como o tamoxifeno.
• Contracetivos hormonais: o bexaroteno pode reduzir a eficácia dos contracetivos orais, pelo que é também necessário um método não hormonal fiável.
• Medicamentos antidiabéticos: o bexaroteno pode potenciar a ação da insulina, dos secretagogos da insulina (sulfonilureias) e dos sensibilizadores da insulina (tiazolidinedionas), causando hipoglicemia.
• Vitamina A: devido à relação com a vitamina A, os suplementos de vitamina A devem ser limitados a 15 000 UI/dia.
• Testes laboratoriais: os valores de CA125 em doentes com cancro do ovário podem estar aumentados durante o tratamento com bexaroteno.
• Alimentos: tomar as cápsulas com alimentos, como nos ensaios clínicos.

A terapêutica com bexaroteno só deve ser iniciada e mantida por médicos com experiência no tratamento de doentes com CTCL. As cápsulas são tomadas numa dose oral única diária com uma refeição e não devem ser mastigadas.

Dose recomendada

A dose inicial é de 300 mg/m² por dia. O número de cápsulas de 75 mg consoante a superfície corporal (SC) é:

• SC 0,88–1,12 m²: 300 mg/dia (4 cápsulas)
• SC 1,13–1,37 m²: 375 mg/dia (5 cápsulas)
• SC 1,38–1,62 m²: 450 mg/dia (6 cápsulas)
• SC 1,63–1,87 m²: 525 mg/dia (7 cápsulas)
• SC 1,88–2,12 m²: 600 mg/dia (8 cápsulas)
• SC 2,13–2,37 m²: 675 mg/dia (9 cápsulas)
• SC 2,38–2,62 m²: 750 mg/dia (10 cápsulas)

Ajustes de dose

• A dose pode ser reduzida de 300 mg/m²/dia para 200 mg/m²/dia e depois para 100 mg/m²/dia, ou suspensa temporariamente, se a toxicidade o exigir. Quando a toxicidade estiver controlada, a dose pode voltar a ser aumentada com cuidado.
• Com monitorização clínica adequada, alguns doentes podem beneficiar de doses superiores a 300 mg/m²/dia; as doses superiores a 650 mg/m²/dia não foram avaliadas no CTCL.
• A elevação dos triglicéridos em jejum exige terapêutica hipolipemiante e, se necessário, as mesmas reduções progressivas da dose ou a descontinuação.
• Deve ser ponderada a suspensão ou a descontinuação se a AST, a ALT ou a bilirrubina subirem acima de três vezes o limite superior do normal.
• Nos ensaios clínicos, o bexaroteno foi administrado durante até 118 semanas. O tratamento continua enquanto o doente beneficiar.

Populações especiais

• Idosos: utilizar a dose padrão. Cerca de 61% dos doentes com CTCL estudados tinham 60 anos ou mais e 30% tinham 70 anos ou mais; não foi observada qualquer diferença global na segurança entre os doentes com 70 anos ou mais e os mais jovens, embora não se possa excluir uma maior sensibilidade em algumas pessoas idosas.
• Compromisso renal: sem estudos formais; os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente.
• Compromisso hepático: contraindicado na insuficiência hepática.
• Crianças e adolescentes: não recomendado abaixo dos 18 anos; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Testes de gravidez e contraceção

Esta é uma condição do tratamento para todas as mulheres com potencial para engravidar.

• Risco teratogénico: o bexaroteno está contraindicado na gravidez. Os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva, não foi demonstrada uma margem de segurança para a teratogenicidade no ser humano e o bexaroteno pertence a uma classe para a qual o risco malformativo no ser humano é elevado.
• Antes do tratamento: deve ser obtido um teste de gravidez sensível e negativo (por exemplo, beta-hCG sérica) na semana anterior ao início do bexaroteno.
• Durante o tratamento: deve ser utilizada contraceção eficaz a partir do momento do teste de gravidez negativo, durante o início da terapêutica e ao longo de todo o tratamento, e durante pelo menos um mês após a sua interrupção. Recomenda-se a utilização conjunta de duas formas fiáveis de contraceção. As secções do RCM consultadas não estabelecem um calendário para repetir os testes de gravidez durante o tratamento; siga as instruções do prescritor. Se uma doente engravidar enquanto toma bexaroteno, ou se este for utilizado inadvertidamente na gravidez, deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Contracetivos hormonais: o bexaroteno pode induzir enzimas metabólicas e, em teoria, reduzir a eficácia dos contracetivos combinados (estroprogestativos), pelo que é também necessário um método não hormonal fiável.
• Homens: os doentes do sexo masculino cujas parceiras estejam grávidas, possivelmente grávidas ou possam engravidar devem utilizar preservativo durante as relações sexuais enquanto tomam bexaroteno e durante pelo menos um mês após a última dose.

Lípidos e pancreatite

A hiperlipidemia é um efeito reconhecido. Os triglicéridos e o colesterol em jejum devem ser medidos antes de iniciar o tratamento, semanalmente até se estabelecer a resposta lipídica (geralmente em duas a quatro semanas) e depois pelo menos mensalmente. Os triglicéridos em jejum devem ser normais, ou normalizados com o tratamento, antes de iniciar o bexaroteno, e deve ser feito todo o esforço para os manter abaixo de 4,52 mmol/l. Foi notificada pancreatite aguda associada a triglicéridos em jejum elevados; os doentes com fatores de risco (pancreatite anterior, hiperlipidemia não controlada, consumo excessivo de álcool, diabetes mellitus não controlada, doença das vias biliares ou medicamentos que aumentam os triglicéridos ou são tóxicos para o pâncreas) não devem ser tratados, a menos que o benefício supere o risco.

Testes hepáticos, da tiroide e sanguíneos

• Função hepática: testes basais, semanalmente no primeiro mês e depois mensalmente. As elevações resolveram-se no prazo de um mês em 80% dos doentes após a redução da dose ou a descontinuação.
• Função da tiroide: testes basais, depois pelo menos mensalmente e sempre que surjam sintomas de hipotiroidismo. A diminuição da tiroxina total e da TSH são as alterações habituais e são reversíveis; o hipotiroidismo sintomático respondeu a suplementos de hormona tiroideia.
• Leucopenia e anemia: contagem de glóbulos brancos com fórmula leucocitária e hemoglobina no início, semanalmente no primeiro mês e depois mensalmente. A maioria dos casos de leucopenia resolveu-se após a redução da dose ou a descontinuação.

Perturbações psiquiátricas

Foram notificadas depressão, agravamento da depressão, ansiedade e alterações do humor com retinoides sistémicos, incluindo o bexaroteno. Deve ter-se especial cuidado em doentes com antecedentes de depressão, vigiar os sinais de depressão e encaminhar para tratamento se necessário; familiares ou amigos podem ajudar a notar qualquer deterioração da saúde mental.

Outras precauções

• Olhos: alguns doentes apresentaram opacidades do cristalino não detetadas anteriormente ou uma alteração das já existentes, sem relação clara com o bexaroteno; não foi excluído um efeito da utilização a longo prazo. Os doentes com dificuldades visuais devem fazer um exame oftalmológico.
• Luz solar: o bexaroteno pode ser fotossensibilizante; deve minimizar-se a exposição solar e evitar lâmpadas solares.
• Hipersensibilidade aos retinoides e doação de sangue: utilizar com precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida aos retinoides (não foram registados casos clínicos de reatividade cruzada). Os doentes que recebem bexaroteno não devem doar sangue para transfusão.
• Cápsulas: o hidroxianisol butilado na cápsula pode irritar as mucosas, pelo que as cápsulas têm de ser engolidas inteiras.

Amamentação e fertilidade

O bexaroteno está contraindicado durante a amamentação; não se sabe se passa para o leite humano. Não existem dados em humanos sobre a fertilidade; foram documentados efeitos em cães machos e não se pode excluir um efeito na fertilidade.

Sorbitol

O Targretin contém uma pequena quantidade de sorbitol; os doentes com intolerância hereditária rara à frutose não o devem tomar. O RCM do genérico espanhol indica 122,198 mg de sorbitol por cápsula.

Efeitos sobre a condução

Foram notificadas tonturas e dificuldades visuais. Os doentes que as sentirem não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Targretin: não conservar acima de 30 °C e manter o frasco bem fechado. É fornecido em frascos de polietileno de alta densidade com fecho resistente à abertura por crianças, com 100 cápsulas. Um genérico de bexaroteno cápsulas moles de 75 mg autorizado em Espanha conserva-se abaixo de 25 °C, também num frasco bem fechado. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Targretin: 3 anos. O genérico de bexaroteno cápsulas moles de 75 mg autorizado em Espanha: 2 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A terapêutica com bexaroteno é iniciada e mantida apenas por médicos com experiência no tratamento de doentes com CTCL. O bexaroteno é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.

Condição do teste de gravidez: numa mulher com potencial para engravidar, tem de ter sido obtido um teste de gravidez sensível e negativo (por exemplo, beta-hCG sérica) na semana anterior ao início do tratamento, e deve ser utilizada contraceção eficaz a partir desse teste, durante todo o tratamento e durante pelo menos um mês após a última dose. O RCM não estabelece um calendário para repetir os testes durante o tratamento; siga as instruções do prescritor (ver Advertências e precauções especiais).