Trétinoïne

La trétinoïne est l’acide tout-trans-rétinoïque, un métabolite naturel du rétinol (vitamine A) et un membre de la classe des rétinoïdes. La crème agit localement dans la peau, tandis que les capsules agissent sur les cellules leucémiques ; les deux formes sont donc décrites séparément là où elles diffèrent.

Mécanisme d’action

• Liaison aux récepteurs : on pense que la trétinoïne se lie aux récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque (RAR-α, -β et -γ) et aux récepteurs X des rétinoïdes (RXR) et les active. Ces récepteurs régulent des gènes qui contrôlent la différenciation et la prolifération cellulaires. Le mécanisme exact dans les maladies de la peau et dans la leucémie n’a pas été entièrement établi.
• Acné (crème) : la trétinoïne semble augmenter la mitose et le renouvellement des cellules épidermiques, ce qui donne une couche cornée moins cohésive qui se desquame plus facilement. Cela aide à éliminer les comédons existants et peut empêcher la formation de nouveaux ; on pense que le renouvellement plus rapide de l’épithélium folliculaire prévient les bouchons de kératine. Elle a aussi été décrite comme supprimant la synthèse de la kératine.
• Leucémie aiguë promyélocytaire (capsules) : dans la LAP, le gène RAR-α est fusionné avec le gène PML, et la protéine PML/RARα qui en résulte bloque la maturation des promyélocytes. À des doses pharmacologiques, la trétinoïne induit la dégradation protéolytique de cette protéine de fusion ; des analyses transcriptomiques suggèrent qu’elle peut aussi retirer PML/RARα des promoteurs de gènes, rétablissant la fonction normale de RAR-α et levant le blocage de la différenciation.
• Effets cellulaires : in vitro, la trétinoïne induit la différenciation et inhibe la prolifération dans des lignées cellulaires hématopoïétiques transformées, dont des lignées de leucémie myéloïde humaine. Chez les patients, avec une chimiothérapie cytotoxique ou le trioxyde d’arsenic, elle inhibe la prolifération et induit la différenciation des blastes promyélocytaires, ce qui donne des taux élevés de rémission complète et de faibles taux de rechute.
• Données cliniques dans la LAP : dans l’étude APL0406, 276 adultes âgés de 18 à 71 ans atteints d’une LAP nouvellement diagnostiquée qui n’était pas à haut risque ont reçu la trétinoïne avec le trioxyde d’arsenic ou la trétinoïne avec une chimiothérapie. La rémission complète a été obtenue chez 100 % et 97 % respectivement. À 50 mois, la survie sans événement était de 97,3 % contre 80 %, l’incidence cumulée de rechute de 1,9 % contre 13,9 % et la survie globale de 99,2 % contre 92,6 %.

Pharmacocinétique

• Absorption (crème) : l’absorption percutanée de la trétinoïne à partir d’une crème émolliente était inférieure à 2 % chez des hommes sains après une application unique et après des applications quotidiennes, et les taux physiologiques de trétinoïne et de ses principaux métabolites n’étaient pas modifiés. La crème pénètre à la fois dans l’épiderme et dans le derme.
• Absorption (capsules) : la trétinoïne est absorbée par l’intestin et atteint son pic plasmatique en 3 heures environ chez des volontaires sains. Les taux varient largement d’un patient à l’autre et chez un même patient. La biodisponibilité orale absolue est d’environ 50 %, et l’alimentation augmente l’absorption des rétinoïdes.
• Distribution : très fortement liée aux protéines plasmatiques (plus de 95 %, principalement à l’albumine). La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A et est normalement présente dans le plasma. La demi-vie d’élimination moyenne est de 0,7 heure ; après une dose unique de 40 mg, les taux plasmatiques reviennent aux valeurs endogènes en 7 à 12 heures. Il n’y a pas d’accumulation tissulaire avec des doses répétées.
• Métabolisme : la trétinoïne est métabolisée par CYP26A1 ainsi que par CYP3A4, de sorte que les inhibiteurs de CYP26A1 tels que le kétoconazole pourraient augmenter l’exposition. Elle est isomérisée en acide 13-cis-rétinoïque et oxydée en métabolites 4-oxo, dont les demi-vies sont plus longues et qui peuvent s’accumuler quelque peu. Lors d’administrations orales répétées, les concentrations plasmatiques peuvent diminuer nettement, peut-être parce que l’induction du cytochrome P450 augmente la clairance et diminue la biodisponibilité.
• Élimination : les métabolites formés par oxydation et glucuronoconjugaison sont excrétés principalement par les reins (environ 60 %) ; environ 30 % sont excrétés dans les fèces.
• Insuffisance rénale et hépatique : la nécessité d’un ajustement posologique n’a pas été étudiée. Par précaution, la dose orale est réduite à 25 mg/m² par jour.

• Acné vulgaire (crème Neocare 4 mg/g) : traitement topique des lésions non inflammatoires (comédons) et des lésions inflammatoires (pustules et papules) de l’acné vulgaire légère à modérée.
• Leucémie aiguë promyélocytaire (capsules Vesanoid 10 mg) : en association avec le trioxyde d’arsenic ou une chimiothérapie, chez les patients atteints d’une LAP nouvellement diagnostiquée, ou d’une LAP en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie.
• Confirmation génétique : le RCP rend obligatoire la confirmation génétique de la LAP, démontrée par la translocation t(15;17) dans les blastes (caryotype ou FISH) ou par la fusion PML/RARα (PCR).
• Début précoce : comme la LAP comporte un risque élevé de décès précoce par syndrome hémorragique, les recommandations actuelles demandent de commencer la trétinoïne dès que possible sur la seule suspicion morphologique.
• Choix de la stratégie : la trétinoïne avec le trioxyde d’arsenic est une option efficace chez les patients nouvellement diagnostiqués à risque faible ou intermédiaire. Le risque de rechute est classé avant le traitement d’après les numérations des globules blancs et des plaquettes (score de Sanz) : le risque élevé correspond à des globules blancs supérieurs à 10 × 10⁹/l ; le risque intermédiaire, à des globules blancs de 10 × 10⁹/l ou moins avec des plaquettes de 40 × 10⁹/l ou moins ; le risque faible, à des globules blancs de 10 × 10⁹/l ou moins avec des plaquettes supérieures à 40 × 10⁹/l.

Crème Neocare

• Hypersensibilité à la trétinoïne ou à l’un des excipients.
• Grossesse.
• Femmes qui projettent une grossesse.
• Antécédents personnels ou familiaux d’épithélioma cutané.
• Application sur une peau présentant de l’eczéma, des abrasions ou des plaies. L’utilisation sur de l’eczéma ou un coup de soleil peut provoquer un érythème local sévère, une inflammation, des démangeaisons, des brûlures, des vésicules, des croûtes et une desquamation, et une irritation sévère de la peau eczémateuse a été rapportée avec la trétinoïne.

Capsules Vesanoid

• Hypersensibilité à la trétinoïne, à d’autres rétinoïdes, au soja ou à l’arachide, ou à l’un des excipients.
• Allaitement. Le RCP indique aussi que la trétinoïne est tératogène ; voir les conditions relatives à la grossesse dans Précautions particulières.
• Association avec la vitamine A, les tétracyclines ou d’autres rétinoïdes.

Crème Neocare : les réactions les plus fréquemment rapportées sont locales : peau sèche ou squameuse, brûlures, démangeaisons, picotements, érythème local sévère, œdème, vésicules, croûtes et hypo- ou hyperpigmentation transitoire. Elles étaient en général d’intensité légère à modérée, bien tolérées et se sont atténuées lorsque les applications ont été réduites ou temporairement arrêtées. La plupart sont apparues tôt dans le traitement, sauf la sécheresse et la desquamation, qui ont persisté mais se sont généralement atténuées au fil du traitement. Une sensibilité accrue à la lumière du soleil et à d’autres sources d’UVB a été observée. Le RCP ne donne pas de catégories de fréquence.

Capsules Vesanoid : aux doses quotidiennes recommandées, les réactions les plus fréquentes correspondent aux signes et symptômes de l’hypervitaminose A, comme avec les autres rétinoïdes. Le tableau du RCP, établi à partir d’études pivots et de notifications après commercialisation, énumère ce qui suit.

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit, état confusionnel, anxiété, dépression, insomnie, céphalées, augmentation de la pression intracrânienne, pseudotumeur cérébrale, sensations vertigineuses, paresthésie, troubles visuels, affections conjonctivales, altération de l’audition, arythmie, bouffées de chaleur, insuffisance respiratoire, sécheresse nasale, asthme, sécheresse buccale, nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée, constipation, pancréatite, chéilite, érythème, rash, prurit, alopécie, hyperhidrose, douleur osseuse, douleur thoracique, frissons, malaise, augmentation des triglycérides, augmentation de la créatinine, augmentation du cholestérol, augmentation des transaminases.

Fréquence indéterminée : fasciite nécrosante, thrombocytose, leucocytose, basophilie (avec ou sans hyperhistaminémie symptomatique), hypercalcémie, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, myocardite, péricardite, thrombose artérielle, thrombose veineuse de localisations diverses (par exemple accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, infarctus rénal), vascularite, érythème noueux, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), myosite, infarctus rénal, ulcération génitale, augmentation de l’histamine.

Le syndrome de différenciation (anciennement syndrome de l’acide rétinoïque) peut être fatal : fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux et péricardiques, hypotension, œdème, prise de poids, et insuffisance rénale, hépatique et multiviscérale, souvent avec hyperleucocytose. La leucocytose et l’hyperleucocytose sont fréquentes dans la LAP traitée par la trétinoïne, mais surviennent le plus souvent sans syndrome de différenciation. Dans les études cliniques, l’hyperleucocytose, l’allongement de l’intervalle QTc et la toxicité hépatique ont été plus fréquents avec la trétinoïne plus le trioxyde d’arsenic qu’avec la trétinoïne plus une chimiothérapie. Les données de sécurité chez l’enfant sont limitées ; quelques cas de toxicité accrue, en particulier de pseudotumeur cérébrale, ont été rapportés. La poursuite ou l’arrêt du traitement est décidé en pesant son bénéfice par rapport à la gravité de la réaction.

Crème Neocare

• Médicaments photosensibilisants (tels que les thiazides, les tétracyclines, les fluoroquinolones, les phénothiazines et les sulfamides) : la crème ne doit pas être utilisée avec eux, car la toxicité peut augmenter.
• Autres produits cutanés : utiliser avec prudence avec d’autres médicaments topiques, d’autres préparations anti-acnéiques ou exfoliantes, et tout produit contenant de l’alcool ; également avec des produits abrasifs, desséchants ou desquamants tels que les savons, shampooings, produits nettoyants, cosmétiques et astringents (en particulier ceux contenant de l’alcool), shampooings ou savons médicamenteux, produits pour permanente, épilation électrique, et crèmes ou cires dépilatoires, sauf sous surveillance médicale.
• Cosmétiques : ils peuvent être utilisés pendant le traitement mais ne doivent pas être appliqués sur la peau en même temps que la crème.

Capsules Vesanoid

• Autres rétinoïdes (contre-indiqués) : risque de symptômes d’hypervitaminose A.
• Vitamine A (contre-indiquée) : risque de symptômes d’hypervitaminose A à des doses quotidiennes supérieures à 10 000 UI.
• Tétracyclines (contre-indiquées) : risque d’augmentation de la pression intracrânienne (pseudotumeur cérébrale).
• Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 : la trétinoïne est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450, de sorte que sa pharmacocinétique peut changer. Les inducteurs typiques comprennent la rifampicine, les glucocorticoïdes, le phénobarbital et le pentobarbital ; les inhibiteurs typiques comprennent le kétoconazole, la cimétidine, l’érythromycine, le vérapamil, le diltiazem et la ciclosporine.
• Antifongiques azolés et autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 : une toxicité accrue de la trétinoïne (par exemple pseudotumeur cérébrale et hypercalcémie) a été rapportée avec le fluconazole, le voriconazole et le posaconazole, apparemment par le biais du CYP3A4. Les inhibiteurs de protéase et les macrolides tels que la clarithromycine peuvent faire de même. Envisager de réduire la dose de trétinoïne si nécessaire.
• Antifibrinolytiques (acide tranexamique, acide aminocaproïque, aprotinine) : des complications thrombotiques fatales ont été rarement rapportées avec la trétinoïne, une prudence particulière s’impose donc.
• Chimiothérapie : il n’existe pas de données sur une interaction pharmacocinétique avec la daunorubicine, l’idarubicine ou la cytarabine.
• Aliments : prendre les capsules pendant un repas ou juste après, car les aliments augmentent la biodisponibilité des rétinoïdes.

Les deux formes s’utilisent différemment. La crème Neocare est appliquée sur la peau par le patient selon la prescription. Les capsules de trétinoïne ne sont données aux patients atteints de LAP que sous la surveillance étroite d’un médecin expérimenté dans les maladies hématologiques ou oncologiques ; en France, les capsules sont soumises à prescription hospitalière (voir Conditions de délivrance en pharmacie).

Crème Neocare 4 mg/g

• Dosage : la dose est prescrite selon le type de peau et la sévérité de l’acné. Le RCP recommande de commencer par le dosage le plus faible (0,1 mg/g) et, selon la réponse du patient, de l’augmenter progressivement à 0,25 puis 0,5 mg/g, pour terminer par 4 mg/g.
• Application : laver la peau à l’eau et au savon doux et la laisser sécher sans frotter pendant au moins 20 à 30 minutes. Étaler une quantité de crème suffisante pour recouvrir uniquement la zone atteinte, deux fois par jour ; la quantité et le nombre d’applications sont adaptés à chaque personne.
• À éviter : le contact avec les yeux, les paupières, les commissures du nez et de la bouche et les autres muqueuses.
• Effets attendus : des démangeaisons transitoires et une sensation de chaleur peuvent survenir. Des applications plus fréquentes ou de grandes quantités n’améliorent pas le résultat et peuvent provoquer une irritation marquée, telle qu’un érythème, des démangeaisons et une desquamation.
• Cosmétiques : ils peuvent être utilisés pendant le traitement mais ne doivent pas être appliqués sur la peau en même temps.

Capsules Vesanoid 10 mg

• Mode de prise : avaler les capsules entières avec de l’eau ; ne pas les croquer. Les prendre pendant un repas ou peu après.
• Dose : pour toutes les phases du traitement, 45 mg/m² de surface corporelle par jour, répartis en deux prises orales égales, chez les patients adultes et âgés. Cela représente environ 8 capsules par jour (chaque capsule contient 10 mg).
• Induction : poursuivie jusqu’à la rémission complète, ou pendant 90 jours au maximum.
• Consolidation : après l’induction, la trétinoïne est associée au trioxyde d’arsenic ou à un protocole de chimiothérapie à base d’anthracycline, à la même dose de 45 mg/m² par jour en deux prises égales. Plusieurs cycles de consolidation sont administrés, et les recommandations actuelles préconisent des fenêtres sans trétinoïne après la rémission et entre les cycles de consolidation.
• Entretien : s’il est utilisé, la même dose, selon un schéma comportant des fenêtres sans médicament (traitement séquentiel) comme pour la consolidation.
• Risque élevé de rechute (score de Sanz) : une option consiste à associer la trétinoïne, le trioxyde d’arsenic et une chimiothérapie par anthracycline pour l’induction, suivie d’une consolidation par la trétinoïne et le trioxyde d’arsenic.
• Hyperleucocytose : les patients peuvent recevoir une chimiothérapie supplémentaire dès le début de l’induction.
• Pratique locale : la pratique clinique varie au sein de l’UE et entre les centres nationaux, il convient donc de tenir compte des recommandations et protocoles nationaux et locaux.

Ajustements posologiques (capsules)

• Syndrome de différenciation sévère : envisager d’interrompre temporairement la trétinoïne. Elle peut devoir être suspendue pendant la période symptomatique aiguë initiale et peut être reprise lorsque les symptômes disparaissent.
• Augmentation de la pression intracrânienne ou pseudotumeur cérébrale : réduire la dose de trétinoïne.

Populations particulières

• Crème, sujets âgés et enfants : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.
• Capsules, sujets âgés : la même dose que chez l’adulte, 45 mg/m² par jour.
• Capsules, insuffisance hépatique ou rénale : les données sont limitées ; par précaution, la dose est donc réduite à 25 mg/m² par jour.
• Capsules, enfants : les données de sécurité et d’efficacité sont limitées. Le schéma est le même que chez l’adulte et la dose pédiatrique optimale n’a pas été établie. Pour limiter la toxicité, la dose quotidienne peut être réduite à 25 mg/m², et une réduction doit être envisagée en particulier si l’enfant présente des symptômes de toxicité tels que des céphalées réfractaires.

Test de grossesse et condition de contraception (capsules)

La trétinoïne est un rétinoïde et est tératogène. Des effets tératogènes ont été observés chez l’homme avec cette classe de médicaments. Les données sur la trétinoïne chez la femme enceinte sont limitées, mais il existe un risque élevé de malformations fœtales sévères, en particulier lorsqu’elle est donnée au premier trimestre. Selon le RCP, le traitement d’une femme en âge de procréer ne peut être envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

• le prescripteur lui a expliqué les risques si elle débute une grossesse pendant le traitement ou dans le mois suivant son arrêt ;
• elle accepte la contraception obligatoire : une méthode efficace utilisée sans interruption pendant toute la durée du traitement et pendant un mois après sa fin ;
• un test de grossesse est réalisé avant le traitement et répété tous les mois pendant le traitement.

Les progestatifs microdosés (minipilules) peuvent constituer une méthode de contraception inadaptée pendant le traitement par la trétinoïne. Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au premier trimestre, ni chez une femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception, sauf si sa situation clinique (la gravité de son état et l’urgence de débuter le traitement) justifie la trétinoïne. Si elle est donnée en début de grossesse, la patiente doit être avertie du risque d’effets tératogènes et de malformations fœtales sévères. Ces mesures sont mises en balance avec la gravité de la maladie et l’urgence du traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Crème, grossesse : Neocare est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes qui projettent une grossesse. Si elle est utilisée pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse pendant son utilisation, le traitement doit être arrêté. Les rétinoïdes oraux sont associés à des anomalies congénitales ; on suppose en général que les rétinoïdes topiques donnent une faible exposition systémique lorsqu’ils sont utilisés comme l’indique le RCP, mais des facteurs individuels tels qu’une barrière cutanée altérée ou un usage excessif peuvent l’augmenter.
• Crème, allaitement : on ne sait pas si la trétinoïne passe dans le lait maternel, bien qu’aucun problème n’ait été décrit chez l’homme. Elle n’est donnée aux femmes qui allaitent que si le bénéfice thérapeutique justifie les risques éventuels.
• Capsules, allaitement : l’allaitement doit être arrêté si le traitement par la trétinoïne est commencé, et les capsules sont contre-indiquées chez les femmes qui allaitent.
• Capsules, fertilité : aucune donnée chez l’homme n’est disponible.

Réactions cutanées et protection solaire (crème)

• Irritation : elle est liée à l’effet du médicament et s’atténue lorsque les applications sont espacées. L’acné peut sembler s’aggraver dans les premières semaines ; c’est normal et reflète l’élimination accélérée des microkystes qui se forment en profondeur dans la peau. Si l’irritation est persistante ou sévère, le patient doit arrêter complètement et consulter un médecin si nécessaire.
• Où ne pas appliquer : les yeux, les paupières, les commissures du nez et de la bouche et les autres muqueuses ; la peau présentant de l’eczéma, des abrasions, des plaies ou un coup de soleil ; et les zones infectées. Ne pas laisser la crème s’accumuler dans les plis de la peau. L’irritation est plus probable sur les zones sensibles telles que le cou et les avant-bras, où les applications doivent être moins fréquentes. Si la peau est irritée, attendre qu’elle soit complètement rétablie avant de commencer.
• Autres irritants : faire attention aux autres médicaments pouvant provoquer une irritation locale, en particulier ceux qui sont abrasifs, desséchants ou desquamants. Le vent, le froid et la faible humidité peuvent aussi irriter la peau traitée et la dessécher davantage.
• Soleil : les zones traitées ne doivent pas être exposées au soleil (même par temps couvert) ni aux lampes UVA ; des écrans solaires, des crèmes hydratantes et des vêtements adaptés doivent être utilisés. Les patients ayant un coup de soleil ne doivent pas utiliser la crème avant d’être complètement rétablis. Les personnes qui sont très exposées au soleil dans leur travail, ou qui sont naturellement sensibles au soleil, ont besoin de précautions particulières.
• Non établie : l’efficacité chez les personnes âgées et chez les personnes à la peau modérément à fortement pigmentée.

Surveillance et soins de support (capsules)

La trétinoïne n’est donnée aux patients atteints de LAP que sous la surveillance étroite d’un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques ou oncologiques. Les soins de support de la LAP, tels que la prévention des saignements et le contrôle rapide des infections, se poursuivent pendant tout le traitement. La numération sanguine, les paramètres de coagulation, les tests de la fonction hépatique, les triglycérides et le cholestérol sont contrôlés fréquemment. La coagulopathie de la LAP est traitée par des transfusions de plaquettes pour maintenir les plaquettes au-dessus de 30 à 50 × 10⁹/l, et par du plasma frais congelé ou du fibrinogène pour maintenir le fibrinogène au-dessus de 100 à 150 mg/dl. Ces valeurs sont contrôlées chaque jour, et le traitement symptomatique se poursuit pendant toute la phase d’induction jusqu’à la disparition des signes cliniques et biologiques de coagulopathie.

Syndrome de différenciation (capsules)

Le syndrome de différenciation a été rapporté chez de nombreux patients atteints de LAP traités par la trétinoïne (environ 26 % dans certains essais) ou par la trétinoïne plus le trioxyde d’arsenic, et il peut être fatal. Il se caractérise par de la fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, des infiltrats pulmonaires, une hypotension, des épanchements pleuraux et péricardiques, des œdèmes périphériques et une prise de poids, et peut évoluer vers une insuffisance respiratoire, hépatique, rénale et multiviscérale. Il est souvent lié à une hyperleucocytose. Un indice de masse corporelle élevé est prédictif du syndrome ; ces patients nécessitent donc une surveillance étroite de la fonction respiratoire, de la diurèse et de la créatinine. Dès les premiers signes cliniques, la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures est débutée immédiatement et donnée pendant au moins 3 jours ou jusqu’à la résolution des symptômes. Dans les cas sévères, une interruption temporaire de la trétinoïne doit être envisagée.

Hyperleucocytose, pression intracrânienne et enfants (capsules)

• Hyperleucocytose : les patients sont traités par une chimiothérapie à base d’anthracycline à pleine dose ; un traitement immédiat est recommandé lorsque le nombre de globules blancs est ≥ 5 × 10⁹/l au diagnostic ou à tout moment pendant le traitement. Chez les patients sous trétinoïne avec le trioxyde d’arsenic, l’hydroxycarbamide doit être envisagée pour maintenir le nombre de globules blancs en dessous de 10 000/µl.
• Pseudotumeur cérébrale : la trétinoïne peut provoquer une augmentation de la pression intracrânienne ou une pseudotumeur cérébrale (céphalées, œdème papillaire, diplopie et éventuellement altération de la conscience). D’autres médicaments connus pour la provoquer peuvent s’ajouter au risque. La dose de trétinoïne est réduite, et des diurétiques (acétazolamide), des corticoïdes et/ou des antalgiques sont donnés.
• Enfants : la pseudotumeur cérébrale est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte, et les données d’essais ont montré une incidence plus faible avec une dose réduite de trétinoïne sans perte de résultats.

Autres mises en garde (capsules)

• Allongement de l’intervalle QTc : observé lorsque la trétinoïne est associée au trioxyde d’arsenic, avec un risque de torsades de pointes mettant en jeu le pronostic vital. Une surveillance par ECG avant et pendant le traitement est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque.
• Hépatotoxicité : augmentée avec la trétinoïne plus le trioxyde d’arsenic, principalement pendant l’induction, sous forme d’une augmentation des transaminases. L’atteinte hépatique est réversible à l’arrêt du trioxyde d’arsenic et/ou de la trétinoïne.
• Santé mentale : dépression, aggravation d’une dépression, anxiété et changements d’humeur ont été rapportés avec les rétinoïdes systémiques, dont la trétinoïne. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression, et les signes doivent être surveillés ; informer la famille et les amis peut aider à repérer une aggravation.
• Thrombose et calcium : il existe un risque de thrombose veineuse et artérielle, dans n’importe quel organe, pendant le premier mois de traitement ; une prudence particulière s’impose donc avec les médicaments antifibrinolytiques. Une hypercalcémie peut survenir ; la calcémie est donc surveillée.
• Syndrome de Sweet : des cas de dermatose aiguë fébrile neutrophilique ont particulièrement bien répondu aux corticoïdes.

Excipients

• Crème : l’alcool cétylique (20 mg/g) peut provoquer des réactions cutanées locales telles qu’une dermatite de contact ; le propylèneglycol (50 mg/g, 5 %) peut irriter la peau ; le butylhydroxytoluène (E321) peut provoquer des réactions cutanées locales ou irriter les yeux et les muqueuses ; les sels de sodium du parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques, éventuellement retardées.
• Capsules : chaque capsule contient 107,92 mg d’huile de soja, 1,93 à 2,94 mg de sorbitol et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement « sans sodium ». Les capsules sont contre-indiquées chez les personnes allergiques au soja ou à l’arachide.

Effets sur la conduite

• Crème : l’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est pas connue.
• Capsules : influence faible à modérée, en particulier chez les patients sujets aux sensations vertigineuses ou aux céphalées sévères.

• Crème Neocare : pas de précautions particulières de conservation. Bien refermer le récipient après usage. Elle est fournie dans un tube en aluminium contenant 20 g de crème.
• Capsules Vesanoid : conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Garder le flacon bien fermé et à l’abri de l’humidité, et le conserver dans son carton d’emballage extérieur pour le protéger de la lumière.

Aucune des deux formes ne nécessite de réfrigération ; aucune chaîne du froid n’est donc requise.

• Crème Neocare : 5 ans.
• Capsules Vesanoid : 3 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx).

• Crème Neocare : appliquée par le patient, elle est donc délivrée au patient sur ordonnance.
• Capsules Vesanoid : en France, un médicament soumis à prescription hospitalière, la prescription étant réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Le RCP le décrit comme un médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement et n’autorise la trétinoïne chez les patients atteints de LAP que sous la surveillance étroite d’un médecin expérimenté dans les maladies hématologiques ou oncologiques. Les capsules sont avalées par le patient ; elles sont donc délivrées au patient ou à l’hôpital ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.
• Condition du test de grossesse pour les capsules : chez une femme en âge de procréer, le traitement n’est possible que si le prescripteur lui a expliqué les risques d’une grossesse pendant le traitement et dans le mois suivant son arrêt, si elle accepte une contraception efficace obligatoire sans interruption pendant le traitement et pendant un mois après, et si un test de grossesse est réalisé avant le traitement et répété tous les mois pendant le traitement.