Tretinoïne

Tretinoïne is all-trans-retinoïnezuur, een natuurlijke metaboliet van retinol (vitamine A) en een lid van de klasse van de retinoïden. De crème werkt lokaal in de huid, terwijl de capsules werken op leukemische cellen; de twee vormen worden daarom afzonderlijk beschreven waar ze verschillen.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: men neemt aan dat tretinoïne bindt aan de nucleaire retinoïnezuurreceptoren (RAR-α, -β en -γ) en de retinoïde-X-receptoren (RXR) en deze activeert. Deze receptoren reguleren genen die de celdifferentiatie en celproliferatie sturen. Het exacte mechanisme bij huidziekten en bij leukemie is niet volledig vastgesteld.
• Acne (crème): tretinoïne lijkt de mitose en de vernieuwing van epidermale cellen te verhogen, wat een minder samenhangende hoornlaag geeft die gemakkelijker afschilfert. Dit helpt bestaande comedonen te verwijderen en kan voorkomen dat nieuwe ontstaan; men denkt dat snellere vernieuwing van het folliculaire epitheel keratineproppen voorkomt. Het is ook beschreven als remmer van de keratinesynthese.
• Acute promyelocytenleukemie (capsules): bij APL is het RAR-α-gen gefuseerd met het PML-gen, en het resulterende PML/RARα-eiwit blokkeert de uitrijping van promyelocyten. In farmacologische doses induceert tretinoïne de proteolytische afbraak van dit fusie-eiwit; transcriptoomanalyses wijzen erop dat het PML/RARα ook van genpromotors kan verwijderen, waardoor de normale RAR-α-functie wordt hersteld en de differentiatieblokkade wordt opgeheven.
• Celeffecten: in vitro induceert tretinoïne differentiatie en remt het de proliferatie in getransformeerde hematopoëtische cellijnen, waaronder humane myeloïde leukemiecellijnen. Bij patiënten remt het, samen met cytotoxische chemotherapie of arseentrioxide, de proliferatie en induceert het de differentiatie van promyelocytaire blasten, wat hoge percentages complete remissie en lage percentages recidief geeft.
• Klinisch bewijs bij APL: in de APL0406-studie kregen 276 volwassenen van 18 tot 71 jaar met nieuw gediagnosticeerde APL zonder hoog risico tretinoïne met arseentrioxide of tretinoïne met chemotherapie. Complete remissie werd bereikt bij respectievelijk 100% en 97%. Na 50 maanden was de gebeurtenisvrije overleving 97,3% versus 80%, de cumulatieve incidentie van recidief 1,9% versus 13,9% en de totale overleving 99,2% versus 92,6%.

Farmacokinetiek

• Absorptie (crème): de percutane absorptie van tretinoïne uit een verzachtende crème was bij gezonde mannen lager dan 2% na een eenmalige toediening en na dagelijkse toedieningen, en de fysiologische spiegels van tretinoïne en zijn belangrijkste metabolieten waren onveranderd. De crème dringt door in zowel de epidermis als de dermis.
• Absorptie (capsules): tretinoïne wordt uit de darm geabsorbeerd en bereikt bij gezonde vrijwilligers binnen ongeveer 3 uur een piek in het plasma. De spiegels variëren sterk tussen patiënten en binnen dezelfde patiënt. De absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 50%, en voedsel verhoogt de absorptie van retinoïden.
• Distributie: zeer sterk gebonden aan plasma-eiwitten (meer dan 95%, voornamelijk aan albumine). Tretinoïne is een endogene metaboliet van vitamine A en komt normaal voor in het plasma. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 0,7 uur; na een enkele dosis van 40 mg keren de plasmaspiegels binnen 7 tot 12 uur terug naar endogene waarden. Er is geen weefselaccumulatie bij herhaalde doses.
• Metabolisme: tretinoïne wordt gemetaboliseerd door CYP26A1 en door CYP3A4, dus CYP26A1-remmers zoals ketoconazol zouden de blootstelling kunnen verhogen. Het wordt geïsomeriseerd tot 13-cis-retinoïnezuur en geoxideerd tot 4-oxometabolieten, die langere halfwaardetijden hebben en enigszins kunnen accumuleren. Bij herhaalde orale toediening kunnen de plasmaconcentraties sterk dalen, mogelijk omdat inductie van cytochroom P450 de klaring verhoogt en de biologische beschikbaarheid verlaagt.
• Eliminatie: metabolieten die door oxidatie en glucuronidering worden gevormd, worden voornamelijk door de nieren uitgescheiden (ongeveer 60%); ongeveer 30% wordt met de feces uitgescheiden.
• Nier- en leverfunctiestoornis: de noodzaak van dosisaanpassing is niet onderzocht. Uit voorzorg wordt de orale dosis verlaagd tot 25 mg/m² per dag.

• Acne vulgaris (Neocare 4 mg/g crème): topische behandeling van niet-inflammatoire laesies (comedonen) en inflammatoire laesies (pustels en papels) bij milde tot matige acne vulgaris.
• Acute promyelocytenleukemie (Vesanoid 10 mg capsules): in combinatie met arseentrioxide of chemotherapie, voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde APL, of APL die is teruggekeerd of refractair is voor chemotherapie.
• Genetische bevestiging: de SmPC maakt genetische bevestiging van APL verplicht, aangetoond door de t(15;17)-translocatie in de blasten (karyotype of FISH) of door de PML/RARα-fusie (PCR).
• Vroege start: omdat APL een hoog risico op vroegtijdig overlijden door een hemorragisch syndroom met zich meebrengt, schrijven de huidige richtlijnen voor om zo snel mogelijk met tretinoïne te beginnen op basis van alleen morfologische verdenking.
• Keuze van strategie: tretinoïne met arseentrioxide is een effectieve optie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een laag of intermediair risico. Het recidiefrisico wordt vóór de behandeling ingedeeld op basis van het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes (Sanz-score): hoog risico is witte bloedcellen boven 10 × 10⁹/l; intermediair risico is witte bloedcellen van 10 × 10⁹/l of lager met bloedplaatjes van 40 × 10⁹/l of lager; laag risico is witte bloedcellen van 10 × 10⁹/l of lager met bloedplaatjes boven 40 × 10⁹/l.

Neocare crème

• Overgevoeligheid voor tretinoïne of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap.
• Vrouwen die een zwangerschap plannen.
• Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van cutaan epithelioom.
• Aanbrengen op huid met eczeem, schaafwonden of wonden. Gebruik op eczeem of zonnebrand kan ernstig lokaal erytheem, ontsteking, jeuk, branderigheid, blaren, korsten en schilfering veroorzaken, en met tretinoïne is ernstige irritatie van eczemateuze huid gemeld.

Vesanoid capsules

• Overgevoeligheid voor tretinoïne, voor andere retinoïden, voor soja of pinda’s of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding. De SmPC vermeldt ook dat tretinoïne teratogeen is; zie de zwangerschapsvoorwaarden onder Bijzondere voorzorgsmaatregelen.
• Combinatie met vitamine A, tetracyclinen of andere retinoïden.

Neocare crème: de meest gemelde reacties zijn lokaal: droge of schilferende huid, branderigheid, jeuk, prikkelingen, ernstig lokaal erytheem, oedeem, blaren, korstjes en voorbijgaande hypo- of hyperpigmentatie. Ze waren over het algemeen mild tot matig, werden goed verdragen en verdwenen wanneer de toedieningen werden verminderd of tijdelijk gestaakt. De meeste traden vroeg in de behandeling op, behalve droogheid en schilfering, die aanhielden maar over het algemeen afnamen naarmate de behandeling vorderde. Verhoogde gevoeligheid voor zonlicht en andere UVB-bronnen is waargenomen. De SmPC geeft geen frequentiecategorieën.

Vesanoid capsules: bij de aanbevolen dagelijkse doses komen de meest voorkomende reacties overeen met de tekenen en symptomen van hypervitaminose A, zoals bij andere retinoïden. De tabel in de SmPC, gebaseerd op pivotale studies en meldingen na het in de handel brengen, vermeldt het volgende.

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, verwarde toestand, angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, verhoogde intracraniale druk, pseudotumor cerebri, duizeligheid, paresthesie, visusstoornissen, conjunctivale aandoeningen, gehoorstoornis, aritmie, blozen, ademhalingsinsufficiëntie, droge neus, astma, droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, pancreatitis, cheilitis, erytheem, huiduitslag, pruritus, alopecia, hyperhidrose, botpijn, pijn op de borst, rillingen, malaise, verhoogde triglyceriden, verhoogd creatinine, verhoogd cholesterol, verhoogde transaminasen.

Niet bekend: necrotiserende fasciitis, trombocytose, leukocytose, basofilie (met of zonder symptomatische hyperhistaminemie), hypercalciëmie, beroerte, myocardinfarct, myocarditis, pericarditis, arteriële trombose, veneuze trombose op verschillende plaatsen (bijvoorbeeld beroerte, myocardinfarct, nierinfarct), vasculitis, erythema nodosum, acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), myositis, nierinfarct, genitale ulceratie, verhoogd histamine.

Het differentiatiesyndroom (voorheen het retinoïnezuursyndroom) kan fataal zijn: koorts, dyspneu, acute ademnood, pulmonale infiltraten, pleurale en pericardiale effusies, hypotensie, oedeem, gewichtstoename en nier-, lever- en multiorgaanfalen, vaak met hyperleukocytose. Leukocytose en hyperleukocytose komen vaak voor bij APL die met tretinoïne wordt behandeld, maar treden meestal op zonder differentiatiesyndroom. In klinische studies kwamen hyperleukocytose, QTc-verlenging en levertoxiciteit vaker voor met tretinoïne plus arseentrioxide dan met tretinoïne plus chemotherapie. De veiligheidsgegevens bij kinderen zijn beperkt; enkele gevallen van verhoogde toxiciteit, vooral pseudotumor cerebri, zijn gemeld. Of de behandeling wordt voortgezet of gestaakt, wordt beslist door het voordeel ervan af te wegen tegen de ernst van de reactie.

Neocare crème

• Fotosensibiliserende geneesmiddelen (zoals thiaziden, tetracyclinen, fluorchinolonen, fenothiazinen en sulfonamiden): de crème mag er niet mee worden gebruikt, omdat de toxiciteit kan toenemen.
• Andere huidproducten: voorzichtigheid is geboden bij gebruik naast andere topische geneesmiddelen, andere middelen tegen acne of exfoliërende preparaten en alles wat alcohol bevat; ook met schurende, uitdrogende of schilferende producten zoals zeep, shampoo, reinigingsmiddelen, cosmetica en adstringentia (vooral die welke alcohol bevatten), medicinale shampoos of zeep, permanentvloeistoffen, elektrolyse en ontharingscrèmes of -wax, tenzij dit onder medisch toezicht gebeurt.
• Cosmetica: ze mogen tijdens de behandeling worden gebruikt, maar niet tegelijk met de crème op de huid worden aangebracht.

Vesanoid capsules

• Andere retinoïden (gecontra-indiceerd): risico op symptomen van hypervitaminose A.
• Vitamine A (gecontra-indiceerd): risico op symptomen van hypervitaminose A bij dagelijkse doses boven 10.000 IE.
• Tetracyclinen (gecontra-indiceerd): risico op verhoogde intracraniale druk (pseudotumor cerebri).
• Inductoren en remmers van cytochroom P450: tretinoïne wordt in de lever gemetaboliseerd door cytochroom P450, dus de farmacokinetiek ervan kan veranderen. Typische inductoren zijn rifampicine, glucocorticoïden, fenobarbital en pentobarbital; typische remmers zijn ketoconazol, cimetidine, erytromycine, verapamil, diltiazem en ciclosporine.
• Azool-antimycotica en andere sterke CYP3A4-remmers: verhoogde toxiciteit van tretinoïne (bijvoorbeeld pseudotumor cerebri en hypercalciëmie) is gemeld met fluconazol, voriconazol en posaconazol, kennelijk via CYP3A4. Proteaseremmers en macroliden zoals claritromycine kunnen hetzelfde doen. Overweeg zo nodig de tretinoïnedosis te verlagen.
• Antifibrinolytica (tranexaminezuur, aminocapronzuur, aprotinine): fatale trombotische complicaties zijn zelden gemeld met tretinoïne, dus bijzondere voorzichtigheid is geboden.
• Chemotherapie: er zijn geen gegevens over een farmacokinetische interactie met daunorubicine, idarubicine of cytarabine.
• Voedsel: neem de capsules tijdens of vlak na een maaltijd in, omdat voedsel de biologische beschikbaarheid van retinoïden verhoogt.

De twee vormen worden verschillend gebruikt. Neocare crème wordt door de patiënt volgens voorschrift op de huid aangebracht. Tretinoïnecapsules worden aan patiënten met APL alleen gegeven onder nauw toezicht van een arts met ervaring in hematologische of oncologische aandoeningen; in Frankrijk vallen de capsules onder ziekenhuisvoorschrift (zie Afleveringsvoorwaarden in de apotheek).

Neocare 4 mg/g crème

• Sterkte: de dosis wordt voorgeschreven op basis van het huidtype en de ernst van de acne. De SmPC beveelt aan te beginnen met de laagste sterkte (0,1 mg/g) en, afhankelijk van de respons van de patiënt, geleidelijk te verhogen naar 0,25 en 0,5 mg/g, om af te sluiten met 4 mg/g.
• Aanbrengen: was de huid met water en een milde zeep en laat haar minstens 20 tot 30 minuten zonder wrijven drogen. Smeer net genoeg crème uit om alleen het aangedane gebied te bedekken, tweemaal daags; de hoeveelheid en het aantal toedieningen worden individueel aangepast.
• Vermijden: contact met de ogen, oogleden, neus- en mondhoeken en andere slijmvliezen.
• Verwachte effecten: voorbijgaande jeuk en een warm gevoel kunnen optreden. Vaker aanbrengen of grote hoeveelheden verbeteren het resultaat niet en kunnen duidelijke irritatie veroorzaken, zoals erytheem, jeuk en schilfering.
• Cosmetica: ze mogen tijdens de behandeling worden gebruikt, maar niet tegelijk op de huid worden aangebracht.

Vesanoid 10 mg capsules

• Inname: slik de capsules heel door met water; niet kauwen. Neem ze tijdens een maaltijd of kort daarna in.
• Dosis: voor alle fasen van de behandeling 45 mg/m² lichaamsoppervlak per dag, verdeeld over twee gelijke orale doses, bij volwassen en oudere patiënten. Dit is ongeveer 8 capsules per dag (elke capsule bevat 10 mg).
• Inductie: voortgezet tot complete remissie, of maximaal 90 dagen.
• Consolidatie: na de inductie wordt tretinoïne gecombineerd met arseentrioxide of met een op antracycline gebaseerd chemotherapieprotocol, in dezelfde dosis van 45 mg/m² per dag in twee gelijke doses. Er worden meerdere consolidatiekuren gegeven, en de huidige richtlijnen bevelen tretinoïnevrije perioden aan na de remissie en tussen de consolidatiekuren.
• Onderhoud: indien toegepast, dezelfde dosis, in een schema met geneesmiddelvrije perioden (gepulseerde behandeling) zoals bij de consolidatie.
• Hoog recidiefrisico (Sanz-score): een optie is tretinoïne, arseentrioxide en antracyclinechemotherapie samen voor de inductie, gevolgd door consolidatie met tretinoïne en arseentrioxide.
• Hyperleukocytose: patiënten kunnen vanaf het begin van de inductie extra chemotherapie krijgen.
• Lokale praktijk: de klinische praktijk verschilt binnen de EU en tussen nationale centra, dus nationale en lokale richtlijnen en protocollen moeten in aanmerking worden genomen.

Dosisaanpassingen (capsules)

• Ernstig differentiatiesyndroom: overweeg tretinoïne tijdelijk te onderbreken. Het moet mogelijk worden opgeschort tijdens de eerste acute symptomatische periode en kan worden hervat wanneer de symptomen verdwijnen.
• Verhoogde intracraniale druk of pseudotumor cerebri: verlaag de tretinoïnedosis.

Speciale populaties

• Crème, ouderen en kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.
• Capsules, ouderen: dezelfde dosis als voor volwassenen, 45 mg/m² per dag.
• Capsules, lever- of nierfunctiestoornis: de gegevens zijn beperkt, dus uit voorzorg wordt de dosis verlaagd tot 25 mg/m² per dag.
• Capsules, kinderen: de gegevens over veiligheid en werkzaamheid zijn beperkt. Het schema is hetzelfde als voor volwassenen en de optimale pediatrische dosis is niet vastgesteld. Om de toxiciteit te beperken kan de dagelijkse dosis worden verlaagd tot 25 mg/m², en een verlaging moet met name worden overwogen als het kind symptomen van toxiciteit heeft, zoals refractaire hoofdpijn.

Zwangerschapstest en anticonceptievoorwaarde (capsules)

Tretinoïne is een retinoïde en is teratogeen. Bij mensen zijn teratogene effecten gezien met deze klasse van geneesmiddelen. De gegevens over tretinoïne bij zwangere vrouwen zijn beperkt, maar er is een hoog risico op ernstige foetale misvormingen, vooral wanneer het in het eerste trimester wordt gegeven. Volgens de SmPC kan de behandeling van een vrouw die zwanger zou kunnen worden alleen worden overwogen als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:

• de voorschrijver heeft haar geïnformeerd over de risico’s als zij tijdens de behandeling of in de maand na het staken ervan zwanger wordt;
• zij accepteert de verplichte anticonceptie: een effectieve methode die zonder onderbreking wordt gebruikt gedurende de hele behandeling en tot een maand nadat deze is geëindigd;
• vóór de behandeling wordt een zwangerschapstest gedaan, die tijdens de behandeling elke maand wordt herhaald.

Gemicrodoseerde progestagenen (minipillen) kunnen een ongeschikte anticonceptiemethode zijn tijdens behandeling met tretinoïne. Vesanoid mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, in het bijzonder in het eerste trimester, en ook niet bij een vrouw die zwanger zou kunnen worden en geen anticonceptie gebruikt, tenzij haar klinische situatie (de ernst van haar aandoening en de urgentie om de behandeling te starten) tretinoïne rechtvaardigt. Als het in de vroege zwangerschap wordt gegeven, moet de patiënte worden gewaarschuwd voor het risico op teratogene effecten en ernstige foetale misvormingen. Deze maatregelen worden afgewogen tegen de ernst van de ziekte en de urgentie van de behandeling.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Crème, zwangerschap: Neocare is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die een zwangerschap plannen. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of de patiënte zwanger wordt terwijl zij het gebruikt, moet de behandeling worden gestaakt. Orale retinoïden worden in verband gebracht met aangeboren afwijkingen; van topische retinoïden wordt over het algemeen aangenomen dat ze een lage systemische blootstelling geven wanneer ze worden gebruikt zoals de SmPC voorschrijft, maar individuele factoren zoals een beschadigde huidbarrière of overmatig gebruik kunnen deze verhogen.
• Crème, borstvoeding: het is niet bekend of tretinoïne in de moedermelk overgaat, hoewel er bij mensen geen problemen zijn beschreven. Het wordt alleen aan vrouwen die borstvoeding geven gegeven als het therapeutische voordeel de mogelijke risico’s rechtvaardigt.
• Capsules, borstvoeding: borstvoeding moet worden gestaakt als de behandeling met tretinoïne wordt gestart, en de capsules zijn gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.
• Capsules, vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar.

Huidreacties en zonbescherming (crème)

• Irritatie: ze hangt samen met het effect van het geneesmiddel en neemt af wanneer de toedieningen verder uit elkaar worden gelegd. Acne kan in de eerste weken te verergeren lijken; dit is normaal en weerspiegelt de versnelde opruiming van microcysten die diep in de huid ontstaan. Als de irritatie aanhoudend of ernstig is, moet de patiënt volledig stoppen en zo nodig een arts raadplegen.
• Waar niet aanbrengen: ogen, oogleden, neus- en mondhoeken en andere slijmvliezen; huid met eczeem, schaafwonden, wonden of zonnebrand; en geïnfecteerde plekken. Laat de crème zich niet ophopen in huidplooien. Irritatie is waarschijnlijker op gevoelige plekken zoals de nek en de onderarmen, waar de toedieningen minder vaak moeten plaatsvinden. Als de huid geïrriteerd is, wacht dan tot ze volledig is hersteld voordat u begint.
• Andere irriterende stoffen: wees voorzichtig met andere geneesmiddelen die lokale irritatie kunnen veroorzaken, vooral schurende, uitdrogende of schilferende. Wind, kou en lage luchtvochtigheid kunnen de behandelde huid ook irriteren en verder uitdrogen.
• Zon: behandelde gebieden mogen niet worden blootgesteld aan de zon (ook niet bij bewolking) of aan UVA-lampen; zonnebrandmiddelen, vochtinbrengende middelen en geschikte kleding moeten worden gebruikt. Patiënten met zonnebrand mogen de crème niet gebruiken tot ze volledig zijn hersteld. Mensen die op het werk veel aan de zon worden blootgesteld, of die van nature zonnegevoelig zijn, hebben bijzondere voorzorgsmaatregelen nodig.
• Niet vastgesteld: de werkzaamheid bij ouderen en bij mensen met matig tot sterk gepigmenteerde huid.

Toezicht en ondersteunende zorg (capsules)

Tretinoïne wordt aan APL-patiënten alleen gegeven onder nauw toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van hematologische of oncologische aandoeningen. Ondersteunende zorg voor APL, zoals het voorkomen van bloedingen en het snel bestrijden van infecties, gaat gedurende de hele behandeling door. Bloedbeeld, stollingsparameters, leverfunctietests, triglyceriden en cholesterol worden vaak gecontroleerd. De coagulopathie van APL wordt behandeld met bloedplaatjestransfusies om de bloedplaatjes boven 30 tot 50 × 10⁹/l te houden, en met vers ingevroren plasma of fibrinogeen om het fibrinogeen boven 100 tot 150 mg/dl te houden. Deze waarden worden dagelijks gecontroleerd, en de symptomatische behandeling gaat door gedurende de hele inductiefase totdat de klinische en laboratoriumtekenen van coagulopathie zijn verdwenen.

Differentiatiesyndroom (capsules)

Het differentiatiesyndroom is gemeld bij veel APL-patiënten die met tretinoïne (ongeveer 26% in sommige studies) of met tretinoïne plus arseentrioxide werden behandeld, en het kan fataal zijn. Het wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, acute ademnood, pulmonale infiltraten, hypotensie, pleurale en pericardiale effusies, perifeer oedeem en gewichtstoename, en kan overgaan in respiratoir, lever-, nier- en multiorgaanfalen. Het is vaak gekoppeld aan hyperleukocytose. Een hoge body mass index voorspelt het syndroom, dus deze patiënten hebben nauwlettende controle nodig van de ademhalingsfunctie, de urineproductie en het creatinine. Bij de eerste klinische tekenen wordt onmiddellijk gestart met dexamethason 10 mg intraveneus om de 12 uur, gedurende ten minste 3 dagen of tot de symptomen verdwijnen. In ernstige gevallen moet een tijdelijke onderbreking van tretinoïne worden overwogen.

Hyperleukocytose, intracraniale druk en kinderen (capsules)

• Hyperleukocytose: patiënten worden behandeld met op antracycline gebaseerde chemotherapie in volledige dosis; onmiddellijke behandeling wordt aanbevolen wanneer het aantal witte bloedcellen bij de diagnose of op enig moment tijdens de behandeling ≥ 5 × 10⁹/l is. Bij patiënten die tretinoïne met arseentrioxide krijgen, moet hydroxycarbamide worden overwogen om het aantal witte bloedcellen onder 10.000/µl te houden.
• Pseudotumor cerebri: tretinoïne kan verhoogde intracraniale druk of pseudotumor cerebri veroorzaken (hoofdpijn, papiloedeem, diplopie en mogelijk veranderd bewustzijn). Andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze dit veroorzaken, kunnen het risico vergroten. De tretinoïnedosis wordt verlaagd en er worden diuretica (acetazolamide), corticosteroïden en/of analgetica gegeven.
• Kinderen: pseudotumor cerebri komt vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen, en studiegegevens lieten een lagere incidentie zien met een verlaagde tretinoïnedosis zonder verlies van resultaten.

Overige waarschuwingen (capsules)

• QTc-verlenging: waargenomen wanneer tretinoïne wordt gecombineerd met arseentrioxide, met een risico op levensbedreigende torsades de pointes. ECG-bewaking vóór en tijdens de behandeling wordt aanbevolen, vooral bij patiënten met risicofactoren.
• Hepatotoxiciteit: verhoogd met tretinoïne plus arseentrioxide, vooral tijdens de inductie, in de vorm van verhoogde transaminasen. De leverbeschadiging is reversibel wanneer arseentrioxide en/of tretinoïne wordt gestaakt.
• Geestelijke gezondheid: depressie, verergering van depressie, angst en stemmingswisselingen zijn gemeld met systemische retinoïden, waaronder tretinoïne. Wees bijzonder voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en let op tekenen; het informeren van familie en vrienden kan helpen om een verslechtering op te merken.
• Trombose en calcium: er is een risico op veneuze en arteriële trombose, in elk orgaan, tijdens de eerste maand van de behandeling, dus wees bijzonder voorzichtig met antifibrinolytische geneesmiddelen. Hypercalciëmie kan optreden, dus het serumcalcium wordt gecontroleerd.
• Syndroom van Sweet: gevallen van acute febriele neutrofiele dermatose hebben bijzonder goed gereageerd op corticosteroïden.

Hulpstoffen

• Crème: cetylalcohol (20 mg/g) kan lokale huidreacties veroorzaken zoals contactdermatitis; propyleenglycol (50 mg/g, 5%) kan de huid irriteren; butylhydroxytolueen (E321) kan lokale huidreacties veroorzaken of de ogen en slijmvliezen irriteren; de natriumzouten van methyl- en propylparahydroxybenzoaat kunnen allergische reacties veroorzaken, mogelijk vertraagd.
• Capsules: elke capsule bevat 107,92 mg sojaolie, 1,93 tot 2,94 mg sorbitol en minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij. De capsules zijn gecontra-indiceerd bij mensen die allergisch zijn voor soja of pinda’s.

Invloed op de rijvaardigheid

• Crème: de invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen is niet bekend.
• Capsules: geringe tot matige invloed, vooral bij patiënten die gevoelig zijn voor duizeligheid of ernstige hoofdpijn.

• Neocare crème: geen speciale bewaarcondities. Sluit de verpakking na gebruik goed af. Ze wordt geleverd in een aluminium tube met 20 g crème.
• Vesanoid capsules: bewaren bij een temperatuur van niet boven 30 °C. Houd de fles goed gesloten en beschermd tegen vocht, en bewaar haar in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Geen van beide vormen hoeft te worden gekoeld, dus een koudeketen is niet nodig.

• Neocare crème: 5 jaar.
• Vesanoid capsules: 3 jaar.

Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx).

• Neocare crème: wordt door de patiënt aangebracht en wordt daarom op recept aan de patiënt geleverd.
• Vesanoid capsules: in Frankrijk een geneesmiddel dat onder ziekenhuisvoorschrift valt, waarbij het voorschrijven is beperkt tot specialisten in oncologie of hematologie of tot artsen die bevoegd zijn in de kankerzorg. De SmPC beschrijft het als een geneesmiddel dat tijdens de behandeling bijzondere bewaking vereist en staat toe dat tretinoïne aan APL-patiënten alleen wordt gegeven onder nauw toezicht van een arts met ervaring in hematologische of oncologische aandoeningen. De capsules worden door de patiënt doorgeslikt en worden daarom op recept aan de patiënt of aan het behandelende ziekenhuis of de behandelende kliniek geleverd.
• Zwangerschapstestvoorwaarde voor de capsules: bij een vrouw die zwanger zou kunnen worden is behandeling alleen mogelijk als de voorschrijver haar heeft geïnformeerd over de risico’s van een zwangerschap tijdens de behandeling en in de maand erna, zij verplichte effectieve anticonceptie zonder onderbreking tijdens de behandeling en tot een maand erna accepteert, en vóór de behandeling een zwangerschapstest wordt gedaan die tijdens de behandeling elke maand wordt herhaald.