Третиноин

Третиноин — это полностью транс-ретиноевая кислота, природный метаболит ретинола (витамина A) и представитель класса ретиноидов. Крем действует локально в коже, а капсулы действуют на лейкозные клетки, поэтому две формы описаны отдельно там, где они различаются.

Механизм действия

• Связывание с рецепторами: считается, что третиноин связывается с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR-α, -β и -γ) и ретиноидными X-рецепторами (RXR) и активирует их. Эти рецепторы регулируют гены, контролирующие дифференцировку и пролиферацию клеток. Точный механизм при заболеваниях кожи и при лейкозе полностью не установлен.
• Акне (крем): третиноин, по-видимому, усиливает митоз и обновление клеток эпидермиса, в результате чего роговой слой становится менее плотным и легче отшелушивается. Это помогает очистить имеющиеся комедоны и может предотвратить образование новых; считается, что более быстрое обновление эпителия фолликулов предотвращает образование кератиновых пробок. Также описано подавление им синтеза кератина.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (капсулы): при ОПЛ ген RAR-α сливается с геном PML, и образующийся белок PML/RARα блокирует созревание промиелоцитов. В фармакологических дозах третиноин вызывает протеолитическую деградацию этого белка слияния; транскриптомные анализы позволяют предположить, что он может также удалять PML/RARα с промоторов генов, восстанавливая нормальную функцию RAR-α и снимая блок дифференцировки.
• Эффекты на клеточном уровне: in vitro третиноин вызывает дифференцировку и подавляет пролиферацию в трансформированных кроветворных клеточных линиях, включая линии миелоидного лейкоза человека. У пациентов вместе с цитотоксической химиотерапией или триоксидом мышьяка он подавляет пролиферацию и вызывает дифференцировку промиелоцитарных бластов, что даёт высокую частоту полных ремиссий и низкую частоту рецидивов.
• Клинические данные при ОПЛ: в исследовании APL0406 276 взрослых в возрасте от 18 до 71 года с впервые диагностированным ОПЛ без высокого риска получали третиноин с триоксидом мышьяка или третиноин с химиотерапией. Полная ремиссия была достигнута у 100 % и 97 % соответственно. Через 50 месяцев бессобытийная выживаемость составила 97,3 % против 80 %, кумулятивная частота рецидивов — 1,9 % против 13,9 %, а общая выживаемость — 99,2 % против 92,6 %.

Фармакокинетика

• Всасывание (крем): чрескожное всасывание третиноина из смягчающего крема у здоровых мужчин было ниже 2 % после однократного нанесения и после ежедневных нанесений, а физиологические уровни третиноина и его основных метаболитов не изменились. Крем проникает как в эпидермис, так и в дерму.
• Всасывание (капсулы): третиноин всасывается из кишечника, и у здоровых добровольцев его максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 3 часа. Уровни сильно различаются между пациентами и у одного и того же пациента. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет около 50 %, а пища увеличивает всасывание ретиноидов.
• Распределение: очень высокая степень связывания с белками плазмы (выше 95 %, главным образом с альбумином). Третиноин — эндогенный метаболит витамина A и в норме присутствует в плазме. Средний период полувыведения составляет 0,7 часа; после однократной дозы 40 мг уровни в плазме возвращаются к эндогенным значениям в течение 7–12 часов. При повторных дозах накопления в тканях не происходит.
• Метаболизм: третиноин метаболизируется CYP26A1, а также CYP3A4, поэтому ингибиторы CYP26A1, такие как кетоконазол, могут повышать экспозицию. Он изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксо-метаболитов, период полувыведения которых больше и которые могут несколько накапливаться. При повторном приёме внутрь концентрации в плазме могут заметно снижаться, возможно, потому что индукция цитохрома P450 повышает клиренс и снижает биодоступность.
• Выведение: метаболиты, образующиеся в результате окисления и глюкуронидации, выводятся главным образом почками (около 60 %); около 30 % выводится с калом.
• Нарушение функции почек и печени: необходимость коррекции дозы не изучалась. В качестве меры предосторожности пероральную дозу снижают до 25 мг/м² в сутки.

• Вульгарные угри (крем Neocare 4 мг/г): местное лечение невоспалительных элементов (комедонов) и воспалительных элементов (пустул и папул) при лёгких и среднетяжёлых вульгарных угрях.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (капсулы Vesanoid 10 мг): в комбинации с триоксидом мышьяка или химиотерапией у пациентов с впервые диагностированным ОПЛ или ОПЛ, рецидивирующим либо рефрактерным к химиотерапии.
• Генетическое подтверждение: SmPC делает генетическое подтверждение ОПЛ обязательным; оно выявляется по транслокации t(15;17) в бластах (кариотип или FISH) или по слиянию PML/RARα (ПЦР).
• Раннее начало: поскольку ОПЛ несёт высокий риск ранней смерти от геморрагического синдрома, действующие рекомендации предписывают начинать терапию третиноином как можно раньше, исходя из одного лишь морфологического подозрения.
• Выбор стратегии: третиноин с триоксидом мышьяка — эффективный вариант у пациентов с впервые диагностированным заболеванием и низким или промежуточным риском. Риск рецидива определяют до лечения по числу лейкоцитов и тромбоцитов (шкала Sanz): высокий риск — лейкоциты выше 10 × 10⁹/л; промежуточный риск — лейкоциты 10 × 10⁹/л или ниже и тромбоциты 40 × 10⁹/л или ниже; низкий риск — лейкоциты 10 × 10⁹/л или ниже и тромбоциты выше 40 × 10⁹/л.

Крем Neocare

• Гиперчувствительность к третиноину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Женщины, планирующие беременность.
• Эпителиома кожи в личном или семейном анамнезе.
• Нанесение на кожу с экземой, ссадинами или ранами. Применение на экзематозной коже или при солнечном ожоге может вызвать выраженную локальную эритему, воспаление, зуд, жжение, пузыри, корки и шелушение, а при применении третиноина сообщалось о выраженном раздражении экзематозной кожи.

Капсулы Vesanoid

• Гиперчувствительность к третиноину, другим ретиноидам, сое или арахису либо к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание. В SmPC также указано, что третиноин обладает тератогенным действием; см. условия при беременности в разделе «Особые указания».
• Сочетание с витамином A, тетрациклинами или другими ретиноидами.

Крем Neocare: наиболее часто сообщалось о местных реакциях: сухость или шелушение кожи, жжение, зуд, покалывание, выраженная локальная эритема, отёк, пузыри, корочки и транзиторная гипо- или гиперпигментация. Как правило, они были лёгкой или умеренной степени, хорошо переносились и проходили при уменьшении частоты нанесений или их временной отмене. Большинство реакций появлялись в начале лечения, за исключением сухости и шелушения, которые сохранялись, но в целом ослабевали по мере продолжения лечения. Наблюдалась повышенная чувствительность к солнечному свету и другим источникам UVB. В SmPC категории частоты не приведены.

Капсулы Vesanoid: при рекомендуемых суточных дозах наиболее частые реакции соответствуют признакам и симптомам гипервитаминоза A, как и при применении других ретиноидов. В таблице SmPC, составленной по данным ключевых исследований и пострегистрационных сообщений, перечислены следующие реакции.

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита, спутанность сознания, тревога, депрессия, бессонница, головная боль, повышение внутричерепного давления, псевдотумор мозга, головокружение, парестезия, нарушения зрения, нарушения со стороны конъюнктивы, нарушение слуха, аритмия, приливы, дыхательная недостаточность, сухость в носу, астма, сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, панкреатит, хейлит, эритема, сыпь, зуд, алопеция, гипергидроз, боль в костях, боль в груди, озноб, недомогание, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня креатинина, повышение уровня холестерина, повышение уровня трансаминаз.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциит, тромбоцитоз, лейкоцитоз, базофилия (с симптоматической гипергистаминемией или без неё), гиперкальциемия, инсульт, инфаркт миокарда, миокардит, перикардит, артериальный тромбоз, венозный тромбоз различной локализации (например, инсульт, инфаркт миокарда, инфаркт почки), васкулит, узловатая эритема, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), миозит, инфаркт почки, изъязвление половых органов, повышение уровня гистамина.

Синдром дифференцировки (ранее — синдром ретиноевой кислоты) может быть смертельным: лихорадка, одышка, острый респираторный дистресс, лёгочные инфильтраты, плевральный и перикардиальный выпот, гипотензия, отёки, увеличение массы тела, почечная, печёночная и полиорганная недостаточность, часто с гиперлейкоцитозом. Лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз часто встречаются при ОПЛ, леченном третиноином, но в основном возникают без синдрома дифференцировки. В клинических исследованиях гиперлейкоцитоз, удлинение интервала QTc и печёночная токсичность наблюдались чаще при применении третиноина с триоксидом мышьяка, чем при применении третиноина с химиотерапией. Данные о безопасности у детей ограничены; сообщалось о некоторых случаях повышенной токсичности, особенно псевдотумора мозга. Решение о продолжении или прекращении лечения принимают, сопоставляя его пользу с тяжестью реакции.

Крем Neocare

• Фотосенсибилизирующие препараты (такие как тиазиды, тетрациклины, фторхинолоны, фенотиазины и сульфаниламиды): крем нельзя применять вместе с ними, так как токсичность может возрасти.
• Другие средства для кожи: применять с осторожностью одновременно с другими местными препаратами, другими средствами против угрей или отшелушивающими средствами и любыми средствами, содержащими спирт; также с абразивными, сушащими или вызывающими шелушение средствами, такими как мыло, шампуни, очищающие средства, косметика и вяжущие средства (особенно содержащие спирт), лечебные шампуни или мыло, жидкости для химической завивки, электроэпиляция, депиляционные кремы или воск, если это не делается под наблюдением врача.
• Косметика: её можно использовать во время лечения, но нельзя наносить на кожу одновременно с кремом.

Капсулы Vesanoid

• Другие ретиноиды (противопоказаны): риск симптомов гипервитаминоза A.
• Витамин A (противопоказан): риск симптомов гипервитаминоза A при суточных дозах выше 10 000 МЕ.
• Тетрациклины (противопоказаны): риск повышения внутричерепного давления (псевдотумор мозга).
• Индукторы и ингибиторы цитохрома P450: третиноин метаболизируется в печени цитохромом P450, поэтому его фармакокинетика может меняться. К типичным индукторам относятся рифампицин, глюкокортикоиды, фенобарбитал и пентобарбитал; к типичным ингибиторам — кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин.
• Азольные противогрибковые средства и другие сильные ингибиторы CYP3A4: повышенная токсичность третиноина (например, псевдотумор мозга и гиперкальциемия) отмечена при применении флуконазола, вориконазола и посаконазола, по-видимому, через CYP3A4. Ингибиторы протеазы и макролиды, такие как кларитромицин, могут действовать так же. При необходимости рассмотрите снижение дозы третиноина.
• Антифибринолитики (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота, апротинин): при применении третиноина редко сообщалось о смертельных тромботических осложнениях, поэтому необходима особая осторожность.
• Химиотерапия: данных о фармакокинетическом взаимодействии с даунорубицином, идарубицином или цитарабином нет.
• Пища: принимайте капсулы во время еды или сразу после неё, так как пища повышает биодоступность ретиноидов.

Две формы применяют по-разному. Крем Neocare пациент наносит на кожу по назначению. Капсулы третиноина дают пациентам с ОПЛ только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт работы с гематологическими или онкологическими заболеваниями; во Франции капсулы подлежат больничному назначению (см. «Условия отпуска в аптеке»).

Крем Neocare 4 мг/г

• Концентрация: дозу назначают с учётом типа кожи и тяжести угрей. SmPC рекомендует начинать с самой низкой концентрации (0,1 мг/г) и, в зависимости от ответа пациента, постепенно повышать до 0,25 и 0,5 мг/г, завершая 4 мг/г.
• Нанесение: вымойте кожу водой с мягким мылом и дайте ей высохнуть без растирания не менее 20–30 минут. Нанесите количество крема, достаточное, чтобы покрыть только поражённый участок, два раза в день; количество и число нанесений подбирают индивидуально.
• Избегать: попадания на глаза, веки, уголки носа и рта и другие слизистые оболочки.
• Ожидаемые эффекты: могут возникать временный зуд и ощущение тепла. Более частое нанесение или большие количества не улучшают результат и могут вызвать выраженное раздражение, такое как эритема, зуд и шелушение.
• Косметика: её можно использовать во время лечения, но нельзя наносить на кожу одновременно.

Капсулы Vesanoid 10 мг

• Как принимать: проглатывайте капсулы целиком, запивая водой; не разжёвывайте. Принимайте их во время еды или вскоре после неё.
• Доза: на всех этапах лечения 45 мг/м² площади поверхности тела в сутки, разделённые на два равных приёма внутрь, у взрослых и пожилых пациентов. Это примерно 8 капсул в сутки (каждая капсула содержит 10 мг).
• Индукция: продолжается до полной ремиссии, но не более 90 дней.
• Консолидация: после индукции третиноин комбинируют с триоксидом мышьяка или с протоколом химиотерапии на основе антрациклинов в той же дозе 45 мг/м² в сутки в два равных приёма. Проводят несколько циклов консолидации, и действующие рекомендации советуют делать перерывы в приёме третиноина после ремиссии и между циклами консолидации.
• Поддерживающая терапия: если она используется, то та же доза по схеме с перерывами в приёме препарата (прерывистое лечение), как при консолидации.
• Высокий риск рецидива (шкала Sanz): один из вариантов — третиноин, триоксид мышьяка и химиотерапия антрациклинами вместе для индукции с последующей консолидацией третиноином и триоксидом мышьяка.
• Гиперлейкоцитоз: пациенты могут получать дополнительную химиотерапию с самого начала индукции.
• Местная практика: клиническая практика различается внутри ЕС и между национальными центрами, поэтому следует учитывать национальные и местные рекомендации и протоколы.

Коррекция дозы (капсулы)

• Тяжёлый синдром дифференцировки: рассмотрите возможность временной отмены третиноина. Его может потребоваться приостановить на период начальных острых симптомов, и приём можно возобновить, когда симптомы исчезнут.
• Повышенное внутричерепное давление или псевдотумор мозга: снизьте дозу третиноина.

Особые группы пациентов

• Крем, пожилые пациенты и дети: безопасность и эффективность не установлены.
• Капсулы, пожилые пациенты: та же доза, что и для взрослых, 45 мг/м² в сутки.
• Капсулы, нарушение функции печени или почек: данные ограничены, поэтому в качестве меры предосторожности дозу снижают до 25 мг/м² в сутки.
• Капсулы, дети: данные о безопасности и эффективности ограничены. Схема та же, что и для взрослых, а оптимальная педиатрическая доза не установлена. Чтобы ограничить токсичность, суточную дозу можно снизить до 25 мг/м², и снижение следует рассмотреть в особенности при наличии у ребёнка симптомов токсичности, таких как рефрактерная головная боль.

Тест на беременность и условие контрацепции (капсулы)

Третиноин — ретиноид и обладает тератогенным действием. У людей тератогенные эффекты наблюдались при применении препаратов этого класса. Данных о применении третиноина у беременных женщин мало, но существует высокий риск тяжёлых пороков развития плода, особенно при назначении в первом триместре. Согласно SmPC, лечение женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом можно рассматривать только при выполнении всех следующих условий:

• назначающий врач сообщил ей о рисках в случае наступления беременности во время лечения или в течение месяца после его прекращения;
• она принимает обязательную контрацепцию: эффективный метод, применяемый без перерывов на протяжении всего лечения и в течение одного месяца после его окончания;
• тест на беременность проводят до начала лечения и повторяют каждый месяц во время лечения.

Микродозированные прогестагены (мини-пили) могут быть неподходящим методом контрацепции во время лечения третиноином. Vesanoid нельзя применять при беременности, особенно в первом триместре, а также женщине с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующей контрацепцию, если только её клиническое состояние (тяжесть заболевания и срочность начала лечения) не оправдывает применение третиноина. Если препарат назначен на ранних сроках беременности, пациентку необходимо предупредить о риске тератогенных эффектов и тяжёлых пороков развития плода. Эти меры соотносят с тяжестью заболевания и срочностью лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Крем, беременность: Neocare противопоказан при беременности и женщинам, планирующим беременность. Если его применяли во время беременности или пациентка забеременела во время его применения, лечение необходимо прекратить. Пероральные ретиноиды связывают с врождёнными аномалиями; обычно считается, что топические ретиноиды дают низкую системную экспозицию при применении согласно SmPC, но индивидуальные факторы, такие как повреждённый кожный барьер или чрезмерное применение, могут её повысить.
• Крем, грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли третиноин в грудное молоко, хотя у людей проблем не описано. Его назначают кормящим женщинам только в том случае, если терапевтическая польза оправдывает возможные риски.
• Капсулы, грудное вскармливание: при начале лечения третиноином грудное вскармливание необходимо прекратить, а капсулы противопоказаны кормящим женщинам.
• Капсулы, фертильность: данных у людей нет.

Кожные реакции и защита от солнца (крем)

• Раздражение: оно связано с действием препарата и ослабевает, если наносить крем реже. В первые недели угри могут казаться усилившимися; это нормально и отражает ускоренное очищение от микрокист, формирующихся глубоко в коже. Если раздражение стойкое или выраженное, пациент должен полностью прекратить применение и при необходимости обратиться к врачу.
• Куда не наносить: глаза, веки, уголки носа и рта и другие слизистые оболочки; кожу с экземой, ссадинами, ранами или солнечным ожогом; а также инфицированные участки. Не допускайте скопления крема в складках кожи. Раздражение более вероятно на чувствительных участках, таких как шея и предплечья, где нанесения должны быть реже. Если кожа раздражена, подождите, пока она полностью восстановится, прежде чем начинать лечение.
• Другие раздражающие факторы: соблюдайте осторожность при применении других препаратов, которые могут вызывать местное раздражение, особенно абразивных, сушащих или вызывающих шелушение. Ветер, холод и низкая влажность также могут раздражать обработанную кожу и ещё больше сушить её.
• Солнце: обработанные участки нельзя подвергать воздействию солнца (даже в облачную погоду) или ламп UVA; следует использовать солнцезащитные средства, увлажняющие средства и подходящую одежду. Пациентам с солнечным ожогом не следует применять крем до полного выздоровления. Людям, которые подвергаются сильному воздействию солнца на работе или изначально чувствительны к солнцу, необходимы особые меры предосторожности.
• Не установлено: эффективность у пожилых людей и у людей с умеренно или сильно пигментированной кожей.

Наблюдение и поддерживающая терапия (капсулы)

Третиноин дают пациентам с ОПЛ только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических или онкологических заболеваний. Поддерживающая терапия при ОПЛ, такая как профилактика кровотечений и быстрый контроль инфекции, продолжается на протяжении всего лечения. Часто проверяют показатели крови, параметры свёртывания, печёночные пробы, триглицериды и холестерин. Коагулопатию при ОПЛ лечат переливанием тромбоцитов, чтобы поддерживать уровень тромбоцитов выше 30–50 × 10⁹/л, и свежезамороженной плазмой или фибриногеном, чтобы поддерживать уровень фибриногена выше 100–150 мг/дл. Эти показатели проверяют ежедневно, а симптоматическое лечение продолжают на протяжении всей фазы индукции, пока не исчезнут клинические и лабораторные признаки коагулопатии.

Синдром дифференцировки (капсулы)

О синдроме дифференцировки сообщалось у многих пациентов с ОПЛ, получавших третиноин (около 26 % в некоторых исследованиях) или третиноин с триоксидом мышьяка, и он может быть смертельным. Он характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистрессом, лёгочными инфильтратами, гипотензией, плевральным и перикардиальным выпотом, периферическими отёками и увеличением массы тела и может прогрессировать до дыхательной, печёночной, почечной и полиорганной недостаточности. Он часто связан с гиперлейкоцитозом. Высокий индекс массы тела прогнозирует развитие синдрома, поэтому таким пациентам необходим тщательный контроль функции дыхания, диуреза и креатинина. При первых клинических признаках немедленно начинают введение дексаметазона 10 мг внутривенно каждые 12 часов и продолжают не менее 3 дней или до разрешения симптомов. В тяжёлых случаях следует рассмотреть временную отмену третиноина.

Гиперлейкоцитоз, внутричерепное давление и дети (капсулы)

• Гиперлейкоцитоз: пациентов лечат химиотерапией на основе антрациклинов в полной дозе; немедленное лечение рекомендуется, когда число лейкоцитов составляет ≥ 5 × 10⁹/л при диагностике или в любой момент лечения. У пациентов, получающих третиноин с триоксидом мышьяка, следует рассмотреть гидроксикарбамид, чтобы удерживать число лейкоцитов ниже 10 000/мкл.
• Псевдотумор мозга: третиноин может вызывать повышение внутричерепного давления или псевдотумор мозга (головная боль, отёк диска зрительного нерва, диплопия и, возможно, изменение сознания). Другие лекарственные средства, о которых известно, что они его вызывают, могут увеличивать риск. Дозу третиноина снижают и назначают диуретики (ацетазоламид), кортикостероиды и/или анальгетики.
• Дети: псевдотумор мозга чаще встречается у детей, чем у взрослых, а данные исследований показали более низкую частоту при сниженной дозе третиноина без потери результатов.

Прочие предупреждения (капсулы)

• Удлинение интервала QTc: наблюдалось при сочетании третиноина с триоксидом мышьяка, с риском жизнеугрожающей желудочковой тахикардии типа «пируэт». Рекомендуется мониторинг ЭКГ до и во время лечения, особенно у пациентов с факторами риска.
• Гепатотоксичность: повышена при применении третиноина с триоксидом мышьяка, в основном во время индукции, в виде повышения уровня трансаминаз. Поражение печени обратимо при отмене триоксида мышьяка и/или третиноина.
• Психическое здоровье: при применении системных ретиноидов, включая третиноин, сообщалось о депрессии, ухудшении течения депрессии, тревоге и изменениях настроения. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с депрессией в анамнезе и следить за признаками; информирование родственников и друзей может помочь заметить ухудшение.
• Тромбоз и кальций: существует риск венозного и артериального тромбоза в любом органе в течение первого месяца лечения, поэтому необходима особая осторожность при применении антифибринолитических средств. Может развиться гиперкальциемия, поэтому контролируют уровень кальция в сыворотке крови.
• Синдром Свита: случаи острого фебрильного нейтрофильного дерматоза особенно хорошо отвечали на кортикостероиды.

Вспомогательные вещества

• Крем: цетиловый спирт (20 мг/г) может вызывать местные кожные реакции, такие как контактный дерматит; пропиленгликоль (50 мг/г, 5 %) может раздражать кожу; бутилгидрокситолуол (E321) может вызывать местные кожные реакции или раздражать глаза и слизистые оболочки; натриевые соли метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата могут вызывать аллергические реакции, возможно, замедленные.
• Капсулы: каждая капсула содержит 107,92 мг соевого масла, от 1,93 до 2,94 мг сорбитола и менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия. Капсулы противопоказаны людям с аллергией на сою или арахис.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

• Крем: влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами неизвестно.
• Капсулы: небольшое или умеренное влияние, особенно у пациентов, склонных к головокружению или сильной головной боли.

• Крем Neocare: особых условий хранения не требуется. После использования плотно закрывайте контейнер. Поставляется в алюминиевой тубе, содержащей 20 г крема.
• Капсулы Vesanoid: хранить при температуре не выше 30 °C. Флакон держите плотно закрытым и защищённым от влаги, а для защиты от света храните его во внешней картонной упаковке.

Ни одна из форм не требует охлаждения, поэтому холодовая цепь не нужна.

• Крем Neocare: 5 лет.
• Капсулы Vesanoid: 3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx).

• Крем Neocare: наносится самим пациентом, поэтому отпускается пациенту по рецепту.
• Капсулы Vesanoid: во Франции лекарственное средство, подлежащее больничному назначению, при этом назначать его могут только специалисты по онкологии или гематологии либо врачи, компетентные в лечении онкологических заболеваний. SmPC описывает его как лекарственное средство, требующее особого наблюдения во время лечения, и разрешает давать третиноин пациентам с ОПЛ только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт работы с гематологическими или онкологическими заболеваниями. Капсулы пациент проглатывает сам, поэтому они отпускаются пациенту либо лечащей больнице или клинике по рецепту.
• Условие теста на беременность для капсул: у женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом лечение возможно только в том случае, если назначающий врач сообщил ей о рисках беременности во время лечения и в течение месяца после него, она принимает обязательную эффективную контрацепцию без перерывов во время лечения и в течение одного месяца после него, а тест на беременность проводят до начала лечения и повторяют каждый месяц во время лечения.