Tretinoina

La tretinoina è l’acido all-trans retinoico, un metabolita naturale del retinolo (vitamina A) e un membro della classe dei retinoidi. La crema agisce localmente nella pelle, mentre le capsule agiscono sulle cellule leucemiche; le due forme sono quindi descritte separatamente dove differiscono.

Meccanismo d’azione

• Legame ai recettori: si ritiene che la tretinoina si leghi ai recettori nucleari dell’acido retinoico (RAR-α, -β e -γ) e ai recettori X dei retinoidi (RXR) e li attivi. Questi recettori regolano i geni che controllano la differenziazione e la proliferazione cellulare. Il meccanismo esatto nelle malattie della pelle e nella leucemia non è stato stabilito completamente.
• Acne (crema): la tretinoina sembra aumentare la mitosi e il ricambio delle cellule epidermiche, dando uno strato corneo meno coeso che si desquama più facilmente. Questo aiuta a eliminare i comedoni esistenti e può impedire la formazione di nuovi; si ritiene che il rinnovamento più rapido dell’epitelio follicolare prevenga i tappi di cheratina. È stato descritto anche che sopprime la sintesi della cheratina.
• Leucemia promielocitica acuta (capsule): nella LPA il gene RAR-α è fuso con il gene PML, e la proteina PML/RARα risultante blocca la maturazione dei promielociti. A dosi farmacologiche la tretinoina induce la degradazione proteolitica di questa proteina di fusione; le analisi trascrittomiche suggeriscono che possa anche rimuovere PML/RARα dai promotori dei geni, ripristinando la normale funzione di RAR-α e togliendo il blocco della differenziazione.
• Effetti cellulari: in vitro la tretinoina induce la differenziazione e inibisce la proliferazione in linee cellulari ematopoietiche trasformate, comprese le linee di leucemia mieloide umana. Nei pazienti, insieme a chemioterapia citotossica o triossido di arsenico, inibisce la proliferazione e induce la differenziazione dei blasti promielocitici, dando alti tassi di remissione completa e bassi tassi di recidiva.
• Evidenze cliniche nella LPA: nello studio APL0406, 276 adulti di età compresa tra 18 e 71 anni con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio hanno ricevuto tretinoina con triossido di arsenico o tretinoina con chemioterapia. La remissione completa è stata raggiunta nel 100% e nel 97% rispettivamente. A 50 mesi, la sopravvivenza libera da eventi era del 97,3% contro l’80%, l’incidenza cumulativa di recidiva dell’1,9% contro il 13,9% e la sopravvivenza globale del 99,2% contro il 92,6%.

Farmacocinetica

• Assorbimento (crema): l’assorbimento percutaneo della tretinoina da una crema emolliente è stato inferiore al 2% in uomini sani dopo una singola applicazione e dopo applicazioni giornaliere, e i livelli fisiologici di tretinoina e dei suoi principali metaboliti non sono cambiati. La crema penetra sia nell’epidermide sia nel derma.
• Assorbimento (capsule): la tretinoina è assorbita dall’intestino e raggiunge il picco plasmatico entro circa 3 ore in volontari sani. I livelli variano molto da un paziente all’altro e nello stesso paziente. La biodisponibilità orale assoluta è di circa il 50%, e il cibo aumenta l’assorbimento dei retinoidi.
• Distribuzione: legata in modo molto elevato alle proteine plasmatiche (oltre il 95%, soprattutto all’albumina). La tretinoina è un metabolita endogeno della vitamina A ed è normalmente presente nel plasma. L’emivita di eliminazione media è di 0,7 ore; dopo una singola dose di 40 mg, i livelli plasmatici tornano ai valori endogeni entro 7–12 ore. Non vi è accumulo nei tessuti con dosi ripetute.
• Metabolismo: la tretinoina è metabolizzata da CYP26A1 oltre che da CYP3A4, quindi gli inibitori di CYP26A1 come il ketoconazolo potrebbero aumentare l’esposizione. È isomerizzata ad acido 13-cis-retinoico e ossidata a metaboliti 4-oxo, che hanno emivite più lunghe e possono accumularsi in parte. Con somministrazioni orali ripetute, le concentrazioni plasmatiche possono diminuire notevolmente, forse perché l’induzione del citocromo P450 aumenta la clearance e riduce la biodisponibilità.
• Eliminazione: i metaboliti formati per ossidazione e glucuronidazione sono escreti principalmente dai reni (circa il 60%); circa il 30% è escreto con le feci.
• Compromissione renale ed epatica: la necessità di un aggiustamento della dose non è stata studiata. Per precauzione, la dose orale è ridotta a 25 mg/m² al giorno.

• Acne volgare (crema Neocare 4 mg/g): trattamento topico delle lesioni non infiammatorie (comedoni) e delle lesioni infiammatorie (pustole e papule) dell’acne volgare da lieve a moderata.
• Leucemia promielocitica acuta (capsule Vesanoid 10 mg): in associazione con triossido di arsenico o chemioterapia, nei pazienti con LPA di nuova diagnosi, o con LPA recidivante o refrattaria alla chemioterapia.
• Conferma genetica: l’RCP rende obbligatoria la conferma genetica della LPA, dimostrata dalla traslocazione t(15;17) nei blasti (cariotipo o FISH) o dalla fusione PML/RARα (PCR).
• Inizio precoce: poiché la LPA comporta un alto rischio di morte precoce per sindrome emorragica, le linee guida attuali prevedono di iniziare la tretinoina il prima possibile sul solo sospetto morfologico.
• Scelta della strategia: la tretinoina con triossido di arsenico è un’opzione efficace nei pazienti di nuova diagnosi a rischio basso o intermedio. Il rischio di recidiva viene classificato prima del trattamento in base alla conta dei globuli bianchi e delle piastrine (score di Sanz): il rischio alto corrisponde a globuli bianchi superiori a 10 × 10⁹/l; il rischio intermedio a globuli bianchi pari o inferiori a 10 × 10⁹/l con piastrine pari o inferiori a 40 × 10⁹/l; il rischio basso a globuli bianchi pari o inferiori a 10 × 10⁹/l con piastrine superiori a 40 × 10⁹/l.

Crema Neocare

• Ipersensibilità alla tretinoina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza.
• Donne che pianificano una gravidanza.
• Storia personale o familiare di epitelioma cutaneo.
• Applicazione su cute con eczema, abrasioni o ferite. L’uso su eczema o scottature solari può causare eritema locale grave, infiammazione, prurito, bruciore, vescicole, croste e desquamazione, e con la tretinoina è stata segnalata una grave irritazione della cute eczematosa.

Capsule Vesanoid

• Ipersensibilità alla tretinoina, ad altri retinoidi, alla soia o alle arachidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento. L’RCP afferma inoltre che la tretinoina è teratogena; vedere le condizioni relative alla gravidanza in Avvertenze speciali.
• Associazione con vitamina A, tetracicline o altri retinoidi.

Crema Neocare: le reazioni segnalate più frequentemente sono locali: cute secca o desquamata, bruciore, prurito, formicolio, eritema locale grave, edema, vescicole, croste e ipo- o iperpigmentazione transitoria. Sono state in genere da lievi a moderate, ben tollerate e si sono risolte riducendo o sospendendo temporaneamente le applicazioni. La maggior parte è comparsa precocemente nel trattamento, tranne la secchezza e la desquamazione, che sono persistite ma in genere si sono attenuate con il proseguire del trattamento. È stata osservata una maggiore sensibilità alla luce solare e ad altre fonti di UVB. L’RCP non fornisce categorie di frequenza.

Capsule Vesanoid: alle dosi giornaliere raccomandate, le reazioni più frequenti corrispondono ai segni e sintomi dell’ipervitaminosi A, come per gli altri retinoidi. La tabella dell’RCP, tratta da studi registrativi e da segnalazioni post-marketing, riporta quanto segue.

Molto comuni (≥1/10): diminuzione dell’appetito, stato confusionale, ansia, depressione, insonnia, cefalea, aumento della pressione intracranica, pseudotumor cerebri, capogiro, parestesia, disturbi visivi, patologie della congiuntiva, compromissione dell’udito, aritmia, rossore, insufficienza respiratoria, secchezza nasale, asma, secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, stipsi, pancreatite, cheilite, eritema, eruzione cutanea, prurito, alopecia, iperidrosi, dolore osseo, dolore toracico, brividi, malessere, aumento dei trigliceridi, aumento della creatinina, aumento del colesterolo, aumento delle transaminasi.

Non nota: fascite necrotizzante, trombocitosi, leucocitosi, basofilia (con o senza iperistaminemia sintomatica), ipercalcemia, ictus, infarto del miocardio, miocardite, pericardite, trombosi arteriosa, trombosi venosa in varie sedi (ad esempio ictus, infarto del miocardio, infarto renale), vasculite, eritema nodoso, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), miosite, infarto renale, ulcerazione genitale, aumento dell’istamina.

La sindrome da differenziazione (in passato sindrome dell’acido retinoico) può essere fatale: febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, versamenti pleurici e pericardici, ipotensione, edema, aumento di peso e insufficienza renale, epatica e multiorgano, spesso con iperleucocitosi. La leucocitosi e l’iperleucocitosi sono comuni nella LPA trattata con tretinoina, ma si verificano per lo più senza sindrome da differenziazione. Negli studi clinici, iperleucocitosi, prolungamento dell’intervallo QTc e tossicità epatica sono stati più frequenti con tretinoina più triossido di arsenico che con tretinoina più chemioterapia. I dati di sicurezza nei bambini sono limitati; sono stati segnalati alcuni casi di tossicità aumentata, in particolare di pseudotumor cerebri. La prosecuzione o la sospensione del trattamento viene decisa valutando il suo beneficio rispetto alla gravità della reazione.

Crema Neocare

• Medicinali fotosensibilizzanti (come tiazidi, tetracicline, fluorochinoloni, fenotiazine e sulfonamidi): la crema non deve essere usata con essi, perché la tossicità può aumentare.
• Altri prodotti per la pelle: usare con cautela insieme ad altri medicinali topici, altre preparazioni antiacne o esfolianti e qualsiasi prodotto contenente alcol; anche con prodotti abrasivi, essiccanti o desquamanti come saponi, shampoo, detergenti, cosmetici e astringenti (soprattutto quelli contenenti alcol), shampoo o saponi medicati, liquidi per la permanente, elettrolisi e creme o cere depilatorie, a meno che non siano usati sotto controllo medico.
• Cosmetici: possono essere usati durante il trattamento ma non applicati sulla pelle contemporaneamente alla crema.

Capsule Vesanoid

• Altri retinoidi (controindicati): rischio di sintomi di ipervitaminosi A.
• Vitamina A (controindicata): rischio di sintomi di ipervitaminosi A a dosi giornaliere superiori a 10.000 UI.
• Tetracicline (controindicate): rischio di aumento della pressione intracranica (pseudotumor cerebri).
• Induttori e inibitori del citocromo P450: la tretinoina è metabolizzata nel fegato dal citocromo P450, quindi la sua farmacocinetica può cambiare. Gli induttori tipici comprendono rifampicina, glucocorticoidi, fenobarbital e pentobarbital; gli inibitori tipici comprendono ketoconazolo, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem e ciclosporina.
• Antimicotici azolici e altri potenti inibitori del CYP3A4: un aumento della tossicità della tretinoina (ad esempio pseudotumor cerebri e ipercalcemia) è stato segnalato con fluconazolo, voriconazolo e posaconazolo, apparentemente attraverso il CYP3A4. Gli inibitori della proteasi e i macrolidi come la claritromicina possono fare lo stesso. Se necessario, considerare una riduzione della dose di tretinoina.
• Antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico, aprotinina): sono state segnalate raramente complicanze trombotiche fatali con la tretinoina, quindi è necessaria particolare cautela.
• Chemioterapia: non vi sono dati su un’interazione farmacocinetica con daunorubicina, idarubicina o citarabina.
• Cibo: assumere le capsule durante o subito dopo un pasto, perché il cibo aumenta la biodisponibilità dei retinoidi.

Le due forme si usano in modo diverso. La crema Neocare è applicata sulla pelle dal paziente secondo prescrizione. Le capsule di tretinoina sono somministrate ai pazienti con LPA solo sotto la stretta supervisione di un medico esperto in malattie ematologiche o oncologiche; in Francia le capsule sono soggette a prescrizione ospedaliera (vedere Condizioni di dispensazione in farmacia).

Crema Neocare 4 mg/g

• Concentrazione: la dose è prescritta in base al tipo di pelle e alla gravità dell’acne. L’RCP raccomanda di iniziare con la concentrazione più bassa (0,1 mg/g) e, in base alla risposta del paziente, di aumentare gradualmente a 0,25 e 0,5 mg/g, finendo con 4 mg/g.
• Applicazione: lavare la pelle con acqua e un sapone delicato e lasciarla asciugare senza strofinare per almeno 20–30 minuti. Distribuire una quantità di crema sufficiente a coprire solo l’area interessata, due volte al giorno; la quantità e il numero di applicazioni sono adattati alla persona.
• Evitare: il contatto con gli occhi, le palpebre, gli angoli del naso e della bocca e le altre mucose.
• Effetti attesi: possono verificarsi prurito transitorio e sensazione di calore. Applicazioni più frequenti o grandi quantità non migliorano il risultato e possono causare una marcata irritazione, come eritema, prurito e desquamazione.
• Cosmetici: possono essere usati durante il trattamento ma non applicati sulla pelle contemporaneamente.

Capsule Vesanoid 10 mg

• Come assumerle: deglutire le capsule intere con acqua; non masticarle. Assumerle durante un pasto o poco dopo.
• Dose: per tutte le fasi del trattamento, 45 mg/m² di superficie corporea al giorno, suddivisi in due dosi orali uguali, nei pazienti adulti e anziani. Corrisponde a circa 8 capsule al giorno (ogni capsula contiene 10 mg).
• Induzione: proseguita fino alla remissione completa, o per 90 giorni al massimo.
• Consolidamento: dopo l’induzione, la tretinoina è associata a triossido di arsenico o a un protocollo di chemioterapia a base di antraciclina, alla stessa dose di 45 mg/m² al giorno in due dosi uguali. Vengono somministrati più cicli di consolidamento, e le linee guida attuali raccomandano intervalli senza tretinoina dopo la remissione e tra i cicli di consolidamento.
• Mantenimento: se utilizzato, la stessa dose, con uno schema con intervalli liberi dal farmaco (trattamento intermittente) come per il consolidamento.
• Alto rischio di recidiva (score di Sanz): un’opzione è tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia con antraciclina insieme per l’induzione, seguiti da un consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico.
• Iperleucocitosi: i pazienti possono ricevere chemioterapia aggiuntiva fin dall’inizio dell’induzione.
• Pratica locale: la pratica clinica varia all’interno dell’UE e tra i centri nazionali, quindi si dovrebbero tenere in considerazione le linee guida e i protocolli nazionali e locali.

Aggiustamenti della dose (capsule)

• Sindrome da differenziazione grave: considerare di interrompere temporaneamente la tretinoina. Può essere necessario sospenderla durante il periodo sintomatico acuto iniziale e può essere ripresa quando i sintomi scompaiono.
• Aumento della pressione intracranica o pseudotumor cerebri: ridurre la dose di tretinoina.

Popolazioni speciali

• Crema, anziani e bambini: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
• Capsule, anziani: la stessa dose degli adulti, 45 mg/m² al giorno.
• Capsule, compromissione epatica o renale: i dati sono limitati, quindi per precauzione la dose è ridotta a 25 mg/m² al giorno.
• Capsule, bambini: i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati. Lo schema è lo stesso degli adulti e la dose pediatrica ottimale non è stata stabilita. Per limitare la tossicità, la dose giornaliera può essere ridotta a 25 mg/m², e una riduzione dovrebbe essere considerata in particolare se il bambino presenta sintomi di tossicità come cefalea refrattaria.

Test di gravidanza e condizione di contraccezione (capsule)

La tretinoina è un retinoide ed è teratogena. Effetti teratogeni sono stati osservati nell’uomo con questa classe di medicinali. I dati sulla tretinoina nelle donne in gravidanza sono limitati, ma vi è un alto rischio di gravi malformazioni fetali, soprattutto quando è somministrata nel primo trimestre. Secondo l’RCP, il trattamento di una donna in età fertile può essere preso in considerazione solo se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• il prescrittore le ha spiegato i rischi nel caso in cui inizi una gravidanza durante il trattamento o nel mese successivo alla sua sospensione;
• accetta la contraccezione obbligatoria: un metodo efficace usato senza interruzione durante tutto il trattamento e per un mese dopo la sua fine;
• viene eseguito un test di gravidanza prima del trattamento e ripetuto ogni mese durante il trattamento.

I progestinici a basso dosaggio (minipillole) possono essere un metodo contraccettivo inadatto durante il trattamento con tretinoina. Vesanoid non deve essere usato in gravidanza, in particolare nel primo trimestre, né in una donna in età fertile che non usa contraccezione, a meno che la sua situazione clinica (la gravità della sua condizione e l’urgenza di iniziare il trattamento) giustifichi la tretinoina. Se viene somministrata all’inizio della gravidanza, la paziente deve essere avvertita del rischio di effetti teratogeni e di gravi malformazioni fetali. Queste misure sono valutate rispetto alla gravità della malattia e all’urgenza del trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Crema, gravidanza: Neocare è controindicata in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza. Se viene usata durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre la usa, il trattamento deve essere sospeso. I retinoidi orali sono associati ad anomalie congenite; si ritiene in genere che i retinoidi topici diano una bassa esposizione sistemica quando usati come indicato dall’RCP, ma fattori individuali come una barriera cutanea danneggiata o un uso eccessivo possono aumentarla.
• Crema, allattamento: non è noto se la tretinoina passi nel latte materno, anche se nell’uomo non sono stati descritti problemi. Viene somministrata alle donne che allattano solo se il beneficio terapeutico giustifica i possibili rischi.
• Capsule, allattamento: l’allattamento deve essere interrotto se si inizia il trattamento con tretinoina, e le capsule sono controindicate nelle donne che allattano.
• Capsule, fertilità: non sono disponibili dati nell’uomo.

Reazioni cutanee e protezione solare (crema)

• Irritazione: è legata all’effetto del medicinale e si attenua quando le applicazioni sono distanziate. L’acne può sembrare peggiorare nelle prime settimane; è normale e riflette l’accelerata eliminazione delle microcisti che si formano in profondità nella pelle. Se l’irritazione è persistente o grave, il paziente deve sospendere completamente il trattamento e, se necessario, consultare un medico.
• Dove non applicare: occhi, palpebre, angoli del naso e della bocca e altre mucose; cute con eczema, abrasioni, ferite o scottature solari; e aree infette. Non lasciare che la crema si accumuli nelle pieghe della pelle. L’irritazione è più probabile nelle aree sensibili come il collo e gli avambracci, dove le applicazioni dovrebbero essere meno frequenti. Se la pelle è irritata, attendere che si sia ripresa completamente prima di iniziare.
• Altri irritanti: prestare attenzione ad altri medicinali che possono causare irritazione locale, in particolare quelli abrasivi, essiccanti o desquamanti. Anche vento, freddo e bassa umidità possono irritare la pelle trattata e seccarla ulteriormente.
• Sole: le aree trattate non devono essere esposte al sole (nemmeno con il cielo coperto) né a lampade UVA; si devono usare filtri solari, creme idratanti e abbigliamento adeguato. I pazienti con scottature solari non devono usare la crema finché non sono completamente guariti. Le persone che sono molto esposte al sole per lavoro, o che sono per natura sensibili al sole, necessitano di precauzioni particolari.
• Non stabilita: l’efficacia nelle persone anziane e nelle persone con pelle moderatamente o molto pigmentata.

Supervisione e terapia di supporto (capsule)

La tretinoina è somministrata ai pazienti con LPA solo sotto la stretta supervisione di un medico esperto nel trattamento delle malattie ematologiche o oncologiche. La terapia di supporto per la LPA, come la prevenzione delle emorragie e il pronto controllo delle infezioni, prosegue per tutto il trattamento. Emocromo, parametri della coagulazione, test di funzionalità epatica, trigliceridi e colesterolo sono controllati frequentemente. La coagulopatia della LPA è trattata con trasfusioni di piastrine per mantenere le piastrine sopra 30–50 × 10⁹/l, e con plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il fibrinogeno sopra 100–150 mg/dl. Questi valori sono controllati ogni giorno, e il trattamento sintomatico prosegue per tutta la fase di induzione fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di coagulopatia.

Sindrome da differenziazione (capsule)

La sindrome da differenziazione è stata segnalata in molti pazienti con LPA trattati con tretinoina (circa il 26% in alcuni studi) o con tretinoina più triossido di arsenico, e può essere fatale. È caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamenti pleurici e pericardici, edema periferico e aumento di peso, e può evolvere in insufficienza respiratoria, epatica, renale e multiorgano. È spesso collegata a iperleucocitosi. Un indice di massa corporea elevato predice la sindrome, quindi questi pazienti necessitano di uno stretto monitoraggio della funzione respiratoria, della diuresi e della creatinina. Ai primi segni clinici, si inizia subito desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 12 ore, somministrato per almeno 3 giorni o fino alla risoluzione dei sintomi. Nei casi gravi, si dovrebbe considerare un’interruzione temporanea della tretinoina.

Iperleucocitosi, pressione intracranica e bambini (capsule)

• Iperleucocitosi: i pazienti sono trattati con chemioterapia a base di antraciclina a dose piena; si raccomanda un trattamento immediato quando la conta dei globuli bianchi è ≥ 5 × 10⁹/l alla diagnosi o in qualsiasi momento durante il trattamento. Nei pazienti in trattamento con tretinoina e triossido di arsenico, si dovrebbe considerare l’idrossicarbamide per mantenere la conta dei globuli bianchi sotto 10.000/µl.
• Pseudotumor cerebri: la tretinoina può causare un aumento della pressione intracranica o pseudotumor cerebri (cefalea, papilledema, diplopia ed eventualmente alterazione della coscienza). Altri medicinali noti per causarlo possono aumentare il rischio. La dose di tretinoina viene ridotta e vengono somministrati diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici.
• Bambini: lo pseudotumor cerebri è più frequente nei bambini che negli adulti, e i dati degli studi hanno mostrato un’incidenza inferiore con una dose ridotta di tretinoina senza perdita di risultati.

Altre avvertenze (capsule)

• Prolungamento dell’intervallo QTc: osservato quando la tretinoina è associata a triossido di arsenico, con rischio di torsioni di punta potenzialmente letali. Si raccomanda il monitoraggio con ECG prima e durante il trattamento, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio.
• Epatotossicità: aumentata con tretinoina più triossido di arsenico, principalmente durante l’induzione, sotto forma di aumento delle transaminasi. Il danno epatico è reversibile quando si sospende il triossido di arsenico e/o la tretinoina.
• Salute mentale: con i retinoidi sistemici, inclusa la tretinoina, sono stati segnalati depressione, peggioramento della depressione, ansia e cambiamenti dell’umore. Occorre particolare attenzione nei pazienti con anamnesi di depressione e bisogna controllare la comparsa di segni; informare familiari e amici può aiutare a riconoscere un peggioramento.
• Trombosi e calcio: esiste un rischio di trombosi venosa e arteriosa, in qualsiasi organo, durante il primo mese di trattamento, quindi occorre particolare cautela con i medicinali antifibrinolitici. Può verificarsi ipercalcemia, quindi si monitora il calcio sierico.
• Sindrome di Sweet: i casi di dermatosi neutrofila febbrile acuta hanno risposto particolarmente bene ai corticosteroidi.

Eccipienti

• Crema: l’alcol cetilico (20 mg/g) può causare reazioni cutanee locali come dermatite da contatto; il glicole propilenico (50 mg/g, 5%) può irritare la pelle; il butilidrossitoluene (E321) può causare reazioni cutanee locali o irritare gli occhi e le mucose; i sali sodici del metile e del propile paraidrossibenzoato possono causare reazioni allergiche, eventualmente ritardate.
• Capsule: ogni capsula contiene 107,92 mg di olio di soia, da 1,93 a 2,94 mg di sorbitolo e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio. Le capsule sono controindicate nelle persone allergiche alla soia o alle arachidi.

Effetti sulla guida

• Crema: l’influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non è nota.
• Capsule: influenza da lieve a moderata, soprattutto nei pazienti soggetti a capogiro o a forte cefalea.

• Crema Neocare: nessuna condizione particolare di conservazione. Chiudere bene il contenitore dopo l’uso. È fornita in un tubo di alluminio contenente 20 g di crema.
• Capsule Vesanoid: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Tenere il flacone ben chiuso e al riparo dall’umidità, e conservarlo nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce.

Nessuna delle due forme richiede refrigerazione, quindi non è necessaria alcuna catena del freddo.

• Crema Neocare: 5 anni.
• Capsule Vesanoid: 3 anni.

Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx).

• Crema Neocare: applicata dal paziente, quindi viene fornita al paziente su prescrizione.
• Capsule Vesanoid: in Francia un medicinale soggetto a prescrizione ospedaliera, con prescrizione riservata a specialisti in oncologia o ematologia o a medici competenti in cura dei tumori. L’RCP lo descrive come un medicinale che richiede un monitoraggio speciale durante il trattamento e consente di somministrare la tretinoina ai pazienti con LPA solo sotto la stretta supervisione di un medico esperto in malattie ematologiche o oncologiche. Le capsule sono deglutite dal paziente, quindi vengono fornite al paziente o all’ospedale o alla clinica che lo ha in cura, su prescrizione.
• Condizione del test di gravidanza per le capsule: in una donna in età fertile, il trattamento è possibile solo se il prescrittore le ha spiegato i rischi di una gravidanza durante il trattamento e nel mese successivo, se accetta la contraccezione efficace obbligatoria senza interruzione durante il trattamento e per un mese dopo, e se viene eseguito un test di gravidanza prima del trattamento e ripetuto ogni mese durante il trattamento.