Metotrexato

O metotrexato é um antagonista do ácido fólico que, como antimetabolito, pertence à classe das substâncias ativas citotóxicas. Por inibição competitiva da di-hidrofolato redutase, inibe a síntese de ADN. Os tecidos de elevada proliferação (células malignas, medula óssea, células fetais, epitélio cutâneo e mucosas) são geralmente mais sensíveis a este efeito.

Mecanismo de ação

• Antagonismo do folato: o metotrexato inibe de forma competitiva a di-hidrofolato redutase, a enzima que mantém as células abastecidas do folato reduzido necessário para construir os nucleótidos, e assim bloqueia a síntese de ADN e a divisão celular.
• Poliglutamatos: no interior das células, o metotrexato é convertido pela folilpoliglutamato sintetase em poliglutamatos de metotrexato, que também inibem outras enzimas dependentes do folato da síntese de nucleótidos (como a timidilato sintetase e a AICAR transformilase). Acumulam-se no fígado, nos rins e no baço e podem ser retidos durante semanas ou meses; a gama-glutamil hidrolase converte-os novamente em metotrexato.
• Cancro: a proliferação celular é geralmente maior nos tumores malignos do que no tecido normal, pelo que o metotrexato pode exercer um efeito sustentado sobre o crescimento maligno sem causar lesão irreversível no tecido normal.
• Psoríase: a proliferação das células epiteliais está notavelmente aumentada na pele psoriática, o que é o ponto de partida para a sua utilização na psoríase grave refratária ao tratamento e na artrite psoriática.
• Artrite inflamatória: não foi esclarecido se o benefício na psoríase, na artrite psoriática e na poliartrite crónica resulta de uma ação anti-inflamatória ou imunossupressora, ou em parte de um aumento da adenosina extracelular nos locais inflamados. Na artrite reumatoide, os poliglutamatos inibem a AICAR transformilase, pelo que a adenosina se acumula fora das células e atua nos recetores da adenosina para atenuar a inflamação.

Farmacocinética

• Absorção: após doses orais, a biodisponibilidade média é de cerca de 70 % com doses baixas (7,5 a 80 mg/m² de superfície corporal), mas varia amplamente entre doentes e no mesmo doente (25–100 %). As concentrações séricas máximas ocorrem no prazo de 1–2 horas. A absorção oral é saturável, pelo que a biodisponibilidade diminui com doses orais superiores a cerca de 25 mg. Quando um doente passa da via oral para a subcutânea, pode ser necessária uma redução da dose, porque a biodisponibilidade oral é variável. Em crianças com artrite idiopática juvenil, a biodisponibilidade oral foi maior em jejum.
• Distribuição: cerca de 50 % liga-se às proteínas séricas e o volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 1 l/kg. Após a distribuição, acumula-se sobretudo no fígado, nos rins e no baço sob a forma de poliglutamatos. Atravessa a barreira placentária em ratos e macacos.
• Metabolismo: cerca de 10 % de uma dose é metabolizada no fígado; o principal metabolito é o 7-hidroximetotrexato.
• Eliminação: é excretado sobretudo inalterado pelos rins, por filtração glomerular e secreção ativa no túbulo proximal. Cerca de 5–20 % do metotrexato e 1–5 % do 7-hidroximetotrexato são excretados na bílis, com marcada circulação entero-hepática. A semivida terminal média é de 6–7 horas, com ampla variação (3–17 horas).
• Populações especiais: a eliminação é marcadamente retardada na insuficiência renal. Em doentes com acumulações de líquido, como derrame pleural ou ascite (um terceiro compartimento de distribuição), a semivida pode prolongar-se até quatro vezes. Não se conhece o efeito da insuficiência hepática na eliminação. Em crianças com artrite idiopática juvenil, a exposição aumentou com a idade e foi inferior à dos adultos.

As indicações diferem ligeiramente entre os produtos. Cada uma é apresentada abaixo com o produto cujo RCM a refere (o Jylamvo e o Nordimet estão autorizados por procedimento centralizado; o Metoject e o Bertanel estão autorizados em Espanha).

Doenças reumatológicas, dermatológicas e intestinais (utilização em dose baixa, uma vez por semana)

• Artrite reumatoide: artrite reumatoide ativa em adultos.
• Artrite idiopática juvenil (AIJ): formas poliarticulares de AIJ grave e ativa quando a resposta aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tenha sido inadequada. O RCM do Jylamvo abrange adolescentes e crianças com 3 anos de idade ou mais.
• Psoríase e artrite psoriática: nos RCM do Jylamvo, do Metoject e do Bertanel, psoríase grave, refratária ao tratamento e incapacitante, que não responde adequadamente a outras formas de tratamento como a fototerapia, a terapêutica PUVA (psoraleno e ultravioleta A) e os retinoides, e artrite psoriática grave em adultos. No RCM do Nordimet, psoríase em placas moderada a grave em adultos candidatos a terapêutica sistémica, e artrite psoriática grave em adultos.
• Doença de Crohn (apenas injeções): o Nordimet está indicado para a indução da remissão na doença de Crohn moderada dependente de esteroides em adultos, em associação com corticosteroides, e para a manutenção da remissão, em monoterapia, em doentes que responderam ao metotrexato. O RCM espanhol do Metoject refere a doença de Crohn ligeira a moderada, isolada ou com corticosteroides, em adultos refratários ou intolerantes às tiopurinas.

Oncologia

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): tratamento de manutenção em adultos, adolescentes e crianças com 3 anos de idade ou mais (Jylamvo).
• Outros medicamentos com metotrexato autorizados a nível nacional são também utilizados em oncologia, por exemplo no linfoma, no osteossarcoma e no cancro da mama, segundo as indicações dos respetivos RCM nacionais. Esses regimes de dose mais elevada não são abordados nesta página.

• Hipersensibilidade ao metotrexato ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático com bilirrubina superior a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Abuso de álcool.
• Compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min). O RCM espanhol do Bertanel estabelece um limite mais restrito, inferior a 60 ml/min.
• Doenças do sangue preexistentes, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa.
• Imunodeficiência.
• Infeções graves, agudas ou crónicas, como a tuberculose e o VIH.
• Estomatite, úlceras da cavidade oral e úlceras gastrointestinais ativas conhecidas.
• Aleitamento.
• Vacinação concomitante com vacinas vivas.
• Gravidez, em todas as utilizações não oncológicas (doenças reumatológicas, dermatológicas e intestinais).

A incidência e a gravidade dos efeitos indesejáveis dependem da dose e da frequência com que é administrado, mas podem ocorrer reações graves mesmo com doses baixas, pelo que é essencial uma monitorização rigorosa. Os mais frequentes são as perturbações gastrointestinais e as provas hepáticas anómalas. As frequências abaixo seguem os RCM das injeções (Nordimet e Metoject) e o resumo de segurança comum a todos os RCM; o RCM da solução oral Jylamvo organiza a sua tabela de forma diferente.

Muito frequentes (≥1/10): perturbações gastrointestinais (estomatite, dispepsia, dor abdominal, náuseas, perda de apetite) e provas da função hepática anómalas (aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase, da bilirrubina e da fosfatase alcalina).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): leucopenia, anemia, trombocitopenia; cefaleia, cansaço, sonolência; pneumonia, alveolite intersticial ou pneumonite (frequentemente com eosinofilia); úlceras orais, diarreia; erupção cutânea (exantema), eritema, prurido.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): faringite; pancitopenia; precipitação de diabetes mellitus; depressão, confusão; tonturas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): infeções (incluindo reativação de infeções crónicas inativas), sépsis, conjuntivite; reações alérgicas, choque anafilático, hipogamaglobulinemia; alterações do humor; perturbações visuais; pericardite, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico; hipotensão, acontecimentos tromboembólicos.

Muito raros (<1/10 000): linfoma, doenças linfoproliferativas; agranulocitose, depressão grave da medula óssea; dor, astenia muscular, parestesia ou hipostesia, alteração do paladar (sabor metálico), convulsões, meningismo, meningite asséptica aguda, paralisia; deterioração da visão, retinopatia.

Desconhecido: eosinofilia; encefalopatia ou leucoencefalopatia.

As tabelas completas do RCM enumeram outras reações, incluindo efeitos na pele, nos rins, no fígado e no aparelho reprodutor. As reações mais graves são a supressão da medula óssea, a toxicidade pulmonar, a toxicidade hepática, a toxicidade renal, a toxicidade do sistema nervoso, os acontecimentos tromboembólicos, o choque anafilático e a síndrome de Stevens-Johnson. As infeções oportunistas, incluindo a pneumonia por Pneumocystis jirovecii, podem ser fatais. No tratamento do cancro, os principais efeitos limitantes da dose são a supressão da medula óssea e a mucosite: a mucosite aparece geralmente cerca de 3 a 7 dias após uma dose, com descidas dos glóbulos brancos e das plaquetas alguns dias depois, e ambas habitualmente revertem em 14 a 28 dias quando a eliminação é normal. A maioria das reações é reversível se detetada precocemente; a dose é então reduzida ou o tratamento interrompido.

O metotrexato é eliminado principalmente pelos rins e é tóxico para a medula óssea e para o fígado, pelo que os medicamentos que reduzem a sua depuração ou se somam a essas toxicidades exigem especial cuidado.

• AINEs e salicilatos: podem aumentar os níveis de metotrexato e a toxicidade, especialmente com a função renal comprometida e quando administrados com menos de 24 horas de intervalo. Se forem associados, devem ser monitorizados o hemograma e a função renal. Na artrite reumatoide, os AINEs podem ser continuados com metotrexato em dose baixa sob apertada supervisão médica, mas a associação não é recomendada quando existem fatores de risco, como compromisso renal ligeiro.
• Outros medicamentos hepatotóxicos (leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, retinoides como a acitretina e o etretinato): vigiar de perto o aumento da toxicidade hepática. Com a leflunomida, a pancitopenia e a toxicidade hepática podem também ser mais frequentes.
• Álcool: evitar. O consumo regular de álcool juntamente com outros medicamentos hepatotóxicos aumenta a probabilidade de reações hepáticas.
• Outros medicamentos tóxicos para o sangue aumentam a probabilidade de toxicidade sanguínea grave. O metamizol pode somar-se ao efeito hematotóxico do metotrexato, especialmente em doentes idosos, e a associação deve ser evitada.
• Óxido nitroso: potencia o efeito do metotrexato no metabolismo do folato, causando supressão da medula óssea grave e imprevisível e estomatite. Evitar a associação.
• Antibióticos orais (tetraciclinas, cloranfenicol, antibióticos de largo espectro não absorvíveis): podem interferir com a circulação entero-hepática do metotrexato.
• Produtos com ácido fólico e ácido folínico: as preparações vitamínicas que os contêm podem reduzir a eficácia do metotrexato, embora a suplementação com ácido fólico faça parte do regime semanal (ver Administração e posologia).
• Vacinas vivas: contraindicadas. O metotrexato pode também enfraquecer a resposta a outras vacinas.
• Outros medicamentos: sabe-se que o probenecida, as penicilinas, as sulfonamidas, o sulfametoxazol/trimetoprim (cotrimoxazol) e os inibidores da bomba de protões reduzem a depuração do metotrexato ou se somam à sua toxicidade. Deve consultar-se o RCM e informar o prescritor de todos os medicamentos em uso, incluindo os não sujeitos a receita médica.
• Alimentos e bebidas: a solução oral pode ser tomada com ou sem alimentos. A DrugBank aconselha ainda a evitar o álcool, a limitar a cafeína (que pode reduzir a eficácia) e a ter cuidado com a hipericão, e refere que o leite e os produtos lácteos podem reduzir a absorção.

O metotrexato deve ser prescrito e supervisionado por médicos com experiência na sua utilização e pleno conhecimento dos seus riscos. As suas duas principais utilizações são regimes diferentes e nunca devem ser confundidas: o tratamento em dose baixa, uma vez por semana, da artrite, da psoríase e da doença de Crohn, e o tratamento do cancro (tratamento de manutenção da leucemia linfoblástica aguda) segundo um protocolo estabelecido por um especialista em oncologia. Esta página descreve a solução oral (Jylamvo) e as injeções (Nordimet, Metoject, Bertanel). O metotrexato está também autorizado a nível nacional noutras formas em alguns Estados-Membros, por exemplo comprimidos. As suas dosagens e instruções constam do RCM nacional, e a regra da toma única semanal para a utilização reumatológica e dermatológica aplica-se-lhes da mesma forma.

Regra de uma vez por semana (utilização reumatológica, dermatológica e na doença de Crohn)

• Apenas uma vez por semana, nunca diariamente. Erros de dosagem podem resultar em reações adversas graves, incluindo morte.
• O prescritor certifica-se de que o doente ou o cuidador consegue seguir um regime semanal e escreve o dia da toma na receita. É escolhido um dia fixo da semana para cada dose.
• A dose semanal não deve exceder 25 mg (12,5 ml da solução oral). Doses superiores a 20 mg (10 ml) por semana estão associadas a um aumento substancial da toxicidade, sobretudo da depressão da medula óssea.
• Com a solução oral, é administrado adicionalmente ácido fólico 5 mg duas vezes por semana (não no dia do metotrexato). Com as injeções, pode ser considerado ácido fólico ou folínico de acordo com as orientações atuais.

Solução oral (Jylamvo): doses reumatológicas e dermatológicas

A solução contém 2 mg de metotrexato por ml. A seringa doseadora está graduada em ml, não em mg, pelo que a receita deve indicar o volume correto (7,5 mg são 3,75 ml).

• Artrite reumatoide (adultos): começar com 7,5 mg (3,75 ml) uma vez por semana. Consoante a atividade da doença e a tolerabilidade, aumentar 2,5 mg (1,25 ml) por semana. Espera-se uma resposta ao fim de cerca de 4–8 semanas. Quando se atinge o efeito desejado, reduzir gradualmente até à dose de manutenção eficaz mais baixa; os sintomas podem regressar após a interrupção.
• Artrite idiopática juvenil poliarticular: 10–15 mg/m² de superfície corporal por semana (5–7,5 ml/m²); em casos refratários à terapêutica, até 20 mg/m² por semana (10 ml/m²), com monitorização mais frequente. Estes doentes devem ser sempre encaminhados para uma unidade de reumatologia especializada em crianças e adolescentes.
• Psoríase grave e artrite psoriática (adultos): é administrada uma dose de teste de 2,5–5 mg (1,25–2,5 ml) uma semana antes do início, e o tratamento começa se as análises laboratoriais uma semana depois forem normais. A dose inicial é de 7,5 mg (3,75 ml) uma vez por semana, aumentada gradualmente mas, em geral, sem exceder 25 mg por semana; a dose habitual é de 10–25 mg (5–12,5 ml) uma vez por semana. Em geral, espera-se uma resposta ao fim de cerca de 4–8 semanas, após o que a dose é reduzida gradualmente até à dose de manutenção eficaz mais baixa.
• Estas doenças exigem tratamento a longo prazo.

Solução oral (Jylamvo): oncologia, tratamento de manutenção da LLA

• O metotrexato em dose baixa é utilizado como tratamento de manutenção da LLA em crianças com 3 anos de idade ou mais, adolescentes e adultos, no âmbito de protocolos complexos juntamente com outros medicamentos citostáticos. O tratamento segue os protocolos terapêuticos atuais.
• As doses únicas comummente aceites são de 20–40 mg/m² de superfície corporal (10–20 ml/m²). Quando o metotrexato é associado a regimes de quimioterapia, a dose tem em conta a toxicidade sobreposta dos outros medicamentos. As doses mais elevadas são administradas por via parentérica.
• As doses baseiam-se habitualmente na superfície corporal, e o tratamento de manutenção é de longa duração. Nas crianças, o metotrexato é utilizado com precaução e segue os protocolos pediátricos atualmente publicados.
• O limite semanal de 25 mg acima referido pertence ao regime reumatológico e dermatológico; as doses oncológicas são definidas pelo protocolo, não por esse limite.
• Os regimes de dose elevada utilizados noutros cancros são protocolos especializados e não são aqui descritos.

Injeções (canetas e seringas pré-cheias)

• Nordimet (subcutâneo): utilizado apenas uma vez por semana. A primeira injeção é administrada sob supervisão médica direta, e os doentes têm de ser treinados na técnica de injeção antes de se injetarem a si próprios. Na artrite reumatoide, começa-se com 7,5 mg uma vez por semana por via subcutânea; a dose pode ser aumentada consoante a atividade da doença e a tolerabilidade, em geral sem exceder 25 mg por semana (doses superiores a 20 mg por semana trazem toxicidade significativamente maior, sobretudo supressão da medula óssea). Espera-se uma resposta ao fim de cerca de 4–8 semanas, e a dose é depois reduzida gradualmente até à dose de manutenção eficaz mais baixa. Na psoríase em placas e na artrite psoriática, é administrada por via subcutânea uma dose de teste de 5–10 mg uma semana antes do início, para detetar reações idiossincráticas, seguida de 7,5 mg uma vez por semana, aumentada gradualmente e, em geral, sem exceder 25 mg por semana. A posologia na artrite idiopática juvenil e na doença de Crohn está descrita na secção 4.2 do RCM do Nordimet.
• Metoject (Espanha): administrado por via subcutânea uma vez por semana. Os profissionais de saúde administram habitualmente a injeção; em casos selecionados, o médico pode deixá-la a cargo do doente, que tem de estar treinado, e a primeira injeção é administrada sob supervisão médica direta. Recomenda-se um dia fixo da semana. Na artrite reumatoide, 7,5 mg uma vez por semana, aumentados em 2,5 mg por semana consoante a atividade da doença e a tolerabilidade, em geral sem exceder 25 mg por semana.
• Bertanel (Espanha): uma vez por semana por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, com o dia de administração escrito na receita. Os profissionais de saúde administram-no habitualmente; a autoinjeção após instrução detalhada é possível em alguns casos, com a primeira injeção sob supervisão médica direta. Na artrite reumatoide, recomenda-se uma dose de teste parentérica uma semana antes do início, seguida de 7,5 mg uma vez por semana, aumentados em 2,5 mg por semana. A dose semanal média é de 15–20 mg, e não se devem exceder 25 mg por semana.

Ajustes da dose e populações especiais

• Compromisso renal (artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase, artrite psoriática; em oncologia aplicam-se também os protocolos publicados): depuração da creatinina superior a 60 ml/min, dose completa; 30–59 ml/min, 50 % da dose; abaixo de 30 ml/min, o metotrexato não deve ser administrado.
• Compromisso hepático: utilizar apenas com o maior cuidado, se de todo, em caso de doença hepática significativa existente ou anterior, especialmente relacionada com o álcool; contraindicado se a bilirrubina for superior a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
• Idosos (65 anos ou mais): considerar uma dose mais baixa devido à diminuição da função hepática e renal e às reservas baixas de folato, e vigiar de perto os sinais precoces de toxicidade.
• Acumulações de líquido (derrame pleural, ascite): a semivida pode prolongar-se quatro vezes, pelo que pode ser necessário reduzir a dose e, por vezes, interromper o tratamento, decidido caso a caso. Os derrames e a ascite devem ser drenados antes do início do tratamento.
• Crianças: as doses baseiam-se na superfície corporal. A utilização abaixo dos 3 anos de idade não é recomendada por insuficiência de dados.
• Via oral ineficaz: se a solução oral for ineficaz, está indicada a mudança para metotrexato intramuscular ou subcutâneo; isto é também recomendado quando a absorção oral é inadequada ou a forma oral é mal tolerada.

Modo de administração

• Solução oral: apenas para uso oral, com ou sem alimentos. Está pronta a usar; engolir com um pouco de água para eliminar qualquer resíduo da boca. Medir a dose com a seringa doseadora oral de 10 ml fornecida.
• Injeções: subcutâneas (o Bertanel também por via intramuscular ou intravenosa), conforme descrito acima.

Dose esquecida

O RCM do Jylamvo não indica nenhuma regra para uma dose esquecida. Como o regime é semanal, o doente deve perguntar ao prescritor ou ao farmacêutico o que fazer, em vez de tomar doses adicionais para compensar.

Dosagem uma vez por semana: risco de erros fatais

Os doentes com doenças reumatológicas ou dermatológicas têm de ser informados sem ambiguidade de que o tratamento é tomado uma vez por semana e não diariamente. A utilização incorreta pode causar reações adversas graves e até fatais, pelo que o pessoal médico e os doentes devem receber instruções claras, e os doentes têm de ser capazes de seguir o calendário semanal. Os doentes devem informar imediatamente o médico se ocorrer qualquer sintoma de sobredosagem. As medidas de segurança a nível da UE acrescentaram em 2019 advertências sobre a toma uma vez por semana às embalagens dos medicamentos com metotrexato. Com a solução oral, a escala da seringa está em ml, não em mg, pelo que o volume prescrito deve ser verificado.

Gravidez, contraceção, aleitamento e fertilidade

Condição para a utilização em doenças reumatológicas, dermatológicas e intestinais: a gravidez tem de ser excluída antes do início do tratamento e tem de ser utilizada contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose.

• Gravidez: contraindicado nas utilizações não oncológicas. O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto espontâneo e malformações fetais no ser humano.
• Mulheres com potencial para engravidar: devem ser informadas do risco de malformações antes de começar, e qualquer gravidez existente tem de ser excluída com certeza, por exemplo através de um teste de gravidez. Os testes são repetidos durante o tratamento conforme a necessidade clínica (por exemplo, após qualquer interrupção da contraceção). As mulheres não devem engravidar durante o tratamento.
• Homens: não se sabe se o metotrexato está presente no sémen, e é genotóxico em estudos em animais. A evidência clínica limitada não aponta para um risco mais elevado de malformações ou aborto espontâneo após exposição paterna a metotrexato em dose baixa (inferior a 30 mg por semana); para doses mais elevadas não há dados suficientes. Como precaução, os homens sexualmente ativos ou as suas parceiras devem utilizar contraceção fiável durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a sua interrupção, e os homens não devem doar sémen durante o tratamento nem nos 3 meses seguintes.
• Utilização em oncologia: a gravidez não consta das contraindicações enumeradas para a indicação oncológica; ver a secção 4.6 do RCM para a utilização na gravidez nesta indicação.
• Aleitamento: contraindicado.
• Fertilidade: foi notificado que o metotrexato prejudica a fertilidade e causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia durante e logo após o tratamento, afetando a formação de espermatozoides e de óvulos. Estes efeitos parecem ser reversíveis após a interrupção.

Monitorização e testes de segurança

• Antes de começar, ou de reiniciar após uma pausa: hemograma completo com fórmula leucocitária e plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albumina sérica, radiografia do tórax e testes da função renal. A tuberculose e as hepatites B e C são excluídas se clinicamente indicado.
• Durante o tratamento: os testes são repetidos semanalmente durante as primeiras duas semanas, depois de duas em duas semanas durante um mês, depois, consoante a contagem de glóbulos brancos e a estabilidade do doente, pelo menos mensalmente durante os seis meses seguintes e pelo menos de três em três meses a partir daí. A monitorização é mais frequente após um aumento da dose, e os doentes idosos necessitam de intervalos curtos.
• O que é verificado: a boca e a garganta quanto a alterações das mucosas, o hemograma, a função hepática, a função renal com análise de urina, e os sintomas pulmonares, com provas de função pulmonar se necessário.
• Doentes de maior risco: é necessária uma monitorização particularmente rigorosa após radioterapia anterior (especialmente da pelve), com formação do sangue comprometida (por exemplo, após quimioterapia ou radioterapia anteriores), em mau estado geral, em idade avançada e em crianças muito pequenas.

Medula óssea e infeções

O metotrexato pode suprimir abruptamente a formação das células do sangue, mesmo com doses aparentemente seguras. Uma descida grave das contagens de glóbulos brancos ou de plaquetas significa que o tratamento é interrompido imediatamente e é administrado tratamento de suporte. Os doentes devem comunicar qualquer sinal de infeção. Podem ocorrer infeções oportunistas, incluindo a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (que pode ser fatal), e esta deve ser considerada em qualquer doente com sintomas pulmonares. As infeções crónicas inativas (herpes zóster, tuberculose, hepatite B ou C) podem ser reativadas, pelo que é necessária cautela adicional.

Fígado

• O tratamento não deve ser iniciado, ou deve ser interrompido, quando as provas da função hepática, os testes não invasivos de fibrose hepática ou a biopsia hepática mostram anomalias persistentes ou significativas.
• Aumentos das transaminases até duas ou três vezes o limite superior do normal ocorrem temporariamente em 13–20 % dos doentes. Um aumento persistente, ou uma descida da albumina sérica, pode sinalizar toxicidade hepática grave, e deve ser considerada uma redução da dose ou a interrupção.
• Podem desenvolver-se fibrose e, mais raramente, cirrose sem provas hepáticas anómalas, pelo que, para além dos testes, são considerados métodos não invasivos de avaliação do fígado e, de forma individual, uma biopsia. Os fatores de risco incluem consumo elevado de álcool no passado, elevação persistente das enzimas, doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes, obesidade, exposição anterior a fármacos ou substâncias químicas tóxicos para o fígado e tratamento prolongado.
• O álcool deve ser evitado e não devem ser adicionados outros medicamentos hepatotóxicos, a menos que seja claramente necessário. É necessário cuidado adicional na diabetes insulinodependente, em que se desenvolveu cirrose em casos isolados sem aumento das transaminases.

Rins e desidratação

Como o metotrexato é eliminado principalmente pelos rins, o compromisso renal leva a níveis mais elevados e pode causar reações graves. A função renal é verificada por testes e análise de urina, a dose é reduzida se a creatinina sérica aumentar, e o metotrexato não é administrado com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min. A monitorização é mais frequente quando é possível um compromisso renal, por exemplo em doentes idosos ou com medicamentos que afetam a eliminação ou lesam o rim (como os AINEs). A desidratação por vómitos, diarreia ou estomatite aumenta a toxicidade, e o tratamento é interrompido até à sua resolução. Com doses moderadamente elevadas e elevadas, o tratamento não deve ser iniciado com um pH urinário inferior a 7,0, e a alcalinização da urina (pH de 6,8 ou mais) é verificada repetidamente durante pelo menos as primeiras 24 horas.

Pulmões

A doença pulmonar induzida pelo metotrexato, como a pneumonite ou a pneumonia intersticial (frequentemente com eosinofilia no sangue), pode ocorrer de forma aguda a qualquer momento e com qualquer dose, incluindo 7,5 mg por semana. Nem sempre é completamente reversível e foram notificadas mortes. Os sinais de alerta são tosse seca não produtiva, febre, falta de ar ou baixo nível de oxigénio no sangue. Os doentes devem contactar imediatamente o médico em caso de tosse persistente ou falta de ar. O tratamento é interrompido e são excluídas infeção e tumor (incluindo uma radiografia do tórax); são iniciados corticosteroides se se suspeitar de doença pulmonar por metotrexato, e o metotrexato não é reiniciado. Foi também notificada hemorragia alveolar pulmonar na utilização reumatológica. É necessária particular precaução em doentes com função pulmonar comprometida.

Trato digestivo

A diarreia e a estomatite ulcerosa podem ser sinais de toxicidade e exigem a interrupção do tratamento; caso contrário, podem ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal. O tratamento deve também ser interrompido após vómito de sangue, fezes negras ou sangue nas fezes.

Pele e sol

Foram notificadas reações cutâneas graves, por vezes fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson, após doses únicas ou repetidas, e a necrose epidérmica pode mimetizá-las. Os doentes devem procurar ajuda médica imediatamente se surgirem sinais; o metotrexato é retirado de imediato e não é reiniciado, a menos que estas reações tenham sido excluídas. Pode ocorrer fotossensibilidade (uma reação exagerada de queimadura solar): a luz solar intensa e os raios UV devem ser evitados, a não ser que sejam clinicamente indicados, e deve ser utilizada proteção solar. A dermatite por radiação e a queimadura solar podem reaparecer (reações de recordação), e as lesões psoriáticas podem agravar-se com a exposição aos raios UV e ao metotrexato.

Sistema nervoso

Ocorreram encefalopatia e leucoencefalopatia em doentes com cancro tratados com metotrexato e não podem ser excluídas noutras indicações. Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), que pode ser fatal, sobretudo com outros medicamentos imunossupressores; deve ser considerada em doentes imunodeprimidos com sintomas neurológicos novos ou em agravamento.

Sistema imunitário, vacinas e linfoma

O metotrexato pode enfraquecer a resposta à vacinação e afetar os testes imunológicos, e não devem ser administradas vacinas vivas. Podem ocorrer linfomas malignos com metotrexato em dose baixa; o tratamento é então interrompido e é iniciado tratamento citotóxico se o linfoma não regredir espontaneamente.

Ácido fólico, ácido folínico e vitamina B12

A toxicidade aguda do metotrexato pode exigir tratamento com ácido folínico. Na artrite reumatoide e na psoríase, os suplementos de ácido fólico ou folínico podem reduzir a toxicidade, como os sintomas digestivos, a estomatite, a queda de cabelo e o aumento das enzimas hepáticas. Os níveis de vitamina B12 devem ser verificados antes de iniciar o ácido fólico, particularmente em pessoas com mais de 50 anos, porque o ácido fólico pode mascarar uma deficiência de B12. Os produtos vitamínicos que contêm ácido fólico, ácido folínico ou os seus derivados podem reduzir a eficácia do metotrexato.

Excipientes

O Jylamvo contém parahidroxibenzoato de metilo sódico (E219) e parahidroxibenzoato de etilo (E214), que podem causar reações alérgicas, possivelmente retardadas.

Efeito na condução

O metotrexato tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, porque podem ocorrer cansaço, tonturas ou sonolência durante o tratamento.

Os produtos com metotrexato não necessitam de refrigeração.

• Solução oral Jylamvo: não conservar acima de 25 °C e manter o frasco bem fechado.
• Nordimet canetas e seringas pré-cheias: conservar abaixo de 25 °C, manter na embalagem exterior para proteger da luz e não congelar.
• Metoject seringas pré-cheias: conservar abaixo de 25 °C e manter na embalagem exterior para proteger da luz.
• Bertanel seringas pré-cheias: não conservar acima de 25 °C, não congelar e manter na embalagem original para proteger da luz.

Manter todos os medicamentos fora da vista e do alcance das crianças.

• Solução oral Jylamvo: 18 meses por abrir; utilizar no prazo de 3 meses após a primeira abertura.
• Nordimet: 2 anos.
• Metoject: 30 meses.

Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). O metotrexato deve ser prescrito por médicos com experiência na sua utilização e pleno conhecimento dos seus riscos; o Jylamvo está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). A solução oral e as canetas e seringas pré-cheias são tomadas ou injetadas pelo doente, ou administradas por um profissional de saúde, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita; a primeira injeção é administrada sob supervisão médica direta. Para a utilização reumatológica e dermatológica, a receita deve indicar o dia da semana da dose semanal e, no caso da solução oral, deve ser verificado o volume prescrito em ml, porque a seringa doseadora está graduada em ml e não em mg. Para estas utilizações não oncológicas, a gravidez tem de ser excluída antes do tratamento e tem de ser utilizada contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose (3 meses para os homens). Os produtos são conservados abaixo de 25 °C e protegidos da luz; não necessitam de entrega em cadeia de frio.