Третиноїн

Третиноїн — це повністю транс-ретиноєва кислота, природний метаболіт ретинолу (вітаміну A) і представник класу ретиноїдів. Крем діє локально в шкірі, а капсули діють на лейкозні клітини, тому дві форми описано окремо там, де вони відрізняються.

Механізм дії

• Зв’язування з рецепторами: вважається, що третиноїн зв’язується з ядерними рецепторами ретиноєвої кислоти (RAR-α, -β і -γ) та ретиноїдними X-рецепторами (RXR) і активує їх. Ці рецептори регулюють гени, що контролюють диференціювання та проліферацію клітин. Точний механізм при захворюваннях шкіри та при лейкозі повністю не встановлено.
• Акне (крем): третиноїн, схоже, посилює мітоз і оновлення клітин епідермісу, внаслідок чого роговий шар стає менш щільним і легше злущується. Це допомагає очистити наявні комедони й може запобігти утворенню нових; вважається, що швидше оновлення епітелію фолікулів запобігає утворенню кератинових пробок. Також описано пригнічення ним синтезу кератину.
• Гострий промієлоцитарний лейкоз (капсули): при ГПЛ ген RAR-α зливається з геном PML, і білок PML/RARα, що утворюється, блокує дозрівання промієлоцитів. У фармакологічних дозах третиноїн спричиняє протеолітичну деградацію цього білка злиття; транскриптомні аналізи дають змогу припустити, що він може також видаляти PML/RARα з промоторів генів, відновлюючи нормальну функцію RAR-α і знімаючи блок диференціювання.
• Ефекти на клітинному рівні: in vitro третиноїн спричиняє диференціювання та пригнічує проліферацію в трансформованих кровотворних клітинних лініях, зокрема в лініях мієлоїдного лейкозу людини. У пацієнтів разом із цитотоксичною хіміотерапією або триоксидом миш’яку він пригнічує проліферацію та спричиняє диференціювання промієлоцитарних бластів, що дає високу частоту повних ремісій і низьку частоту рецидивів.
• Клінічні дані при ГПЛ: у дослідженні APL0406 276 дорослих віком від 18 до 71 року з вперше діагностованим ГПЛ без високого ризику отримували третиноїн із триоксидом миш’яку або третиноїн із хіміотерапією. Повна ремісія була досягнута у 100 % і 97 % відповідно. Через 50 місяців безподієва виживаність становила 97,3 % проти 80 %, кумулятивна частота рецидивів — 1,9 % проти 13,9 %, а загальна виживаність — 99,2 % проти 92,6 %.

Фармакокінетика

• Всмоктування (крем): черезшкірне всмоктування третиноїну з пом’якшувального крему у здорових чоловіків було нижчим за 2 % після одноразового нанесення та після щоденних нанесень, а фізіологічні рівні третиноїну та його основних метаболітів не змінилися. Крем проникає як в епідерміс, так і в дерму.
• Всмоктування (капсули): третиноїн всмоктується з кишечнику, і у здорових добровольців його максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно за 3 години. Рівні сильно різняться між пацієнтами та в одного й того самого пацієнта. Абсолютна біодоступність при прийомі всередину становить близько 50 %, а їжа збільшує всмоктування ретиноїдів.
• Розподіл: дуже висока міра зв’язування з білками плазми (понад 95 %, головним чином з альбуміном). Третиноїн — ендогенний метаболіт вітаміну A і в нормі присутній у плазмі. Середній період напіввиведення становить 0,7 години; після одноразової дози 40 мг рівні в плазмі повертаються до ендогенних значень протягом 7–12 годин. При повторних дозах накопичення в тканинах не відбувається.
• Метаболізм: третиноїн метаболізується CYP26A1, а також CYP3A4, тому інгібітори CYP26A1, такі як кетоконазол, можуть підвищувати експозицію. Він ізомеризується в 13-цис-ретиноєву кислоту й окислюється до 4-оксо-метаболітів, період напіввиведення яких більший і які можуть дещо накопичуватися. При повторному прийомі всередину концентрації в плазмі можуть помітно знижуватися, можливо, тому що індукція цитохрому P450 підвищує кліренс і знижує біодоступність.
• Виведення: метаболіти, що утворюються внаслідок окислення та глюкуронідації, виводяться переважно нирками (близько 60 %); близько 30 % виводиться з калом.
• Порушення функції нирок і печінки: потребу в корекції дози не вивчали. З обережності пероральну дозу знижують до 25 мг/м² на добу.

• Вульгарні вугри (крем Neocare 4 мг/г): місцеве лікування незапальних елементів (комедонів) та запальних елементів (пустул і папул) при легких і помірних вульгарних вуграх.
• Гострий промієлоцитарний лейкоз (капсули Vesanoid 10 мг): у комбінації з триоксидом миш’яку або хіміотерапією у пацієнтів із вперше діагностованим ГПЛ або ГПЛ, що рецидивував чи є рефрактерним до хіміотерапії.
• Генетичне підтвердження: SmPC робить генетичне підтвердження ГПЛ обов’язковим; воно виявляється за транслокацією t(15;17) у бластах (каріотип або FISH) або за злиттям PML/RARα (ПЛР).
• Ранній початок: оскільки ГПЛ несе високий ризик ранньої смерті від геморагічного синдрому, чинні рекомендації вимагають починати терапію третиноїном якомога раніше, виходячи з одного лише морфологічного підозрення.
• Вибір стратегії: третиноїн із триоксидом миш’яку — ефективний варіант у пацієнтів із вперше діагностованим захворюванням і низьким або проміжним ризиком. Ризик рецидиву визначають до лікування за кількістю лейкоцитів і тромбоцитів (шкала Sanz): високий ризик — лейкоцити вище 10 × 10⁹/л; проміжний ризик — лейкоцити 10 × 10⁹/л або нижче й тромбоцити 40 × 10⁹/л або нижче; низький ризик — лейкоцити 10 × 10⁹/л або нижче й тромбоцити вище 40 × 10⁹/л.

Крем Neocare

• Гіперчутливість до третиноїну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність.
• Жінки, які планують вагітність.
• Епітеліома шкіри в особистому або сімейному анамнезі.
• Нанесення на шкіру з екземою, саднами або ранами. Застосування на екзематозній шкірі або при сонячному опіку може спричинити виражену локальну еритему, запалення, свербіж, печіння, пухирі, кірки та лущення, а при застосуванні третиноїну повідомляли про виражене подразнення екзематозної шкіри.

Капсули Vesanoid

• Гіперчутливість до третиноїну, інших ретиноїдів, сої або арахісу чи до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю. У SmPC також зазначено, що третиноїн має тератогенну дію; див. умови при вагітності в розділі «Особливі застереження».
• Поєднання з вітаміном A, тетрациклінами або іншими ретиноїдами.

Крем Neocare: найчастіше повідомляли про місцеві реакції: сухість або лущення шкіри, печіння, свербіж, поколювання, виражену локальну еритему, набряк, пухирі, кірочки та транзиторну гіпо- або гіперпігментацію. Як правило, вони були легкого або помірного ступеня, добре переносилися та минали при зменшенні частоти нанесень або їх тимчасовому припиненні. Більшість реакцій з’являлися на початку лікування, за винятком сухості та лущення, які зберігалися, але загалом слабшали в міру продовження лікування. Спостерігалася підвищена чутливість до сонячного світла та інших джерел UVB. У SmPC категорії частоти не наведено.

Капсули Vesanoid: при рекомендованих добових дозах найчастіші реакції відповідають ознакам і симптомам гіпервітамінозу A, як і при застосуванні інших ретиноїдів. У таблиці SmPC, складеній за даними ключових досліджень і післяреєстраційних повідомлень, перелічено такі реакції.

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту, сплутаність свідомості, тривога, депресія, безсоння, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску, псевдотумор мозку, запаморочення, парестезія, порушення зору, порушення з боку кон’юнктиви, порушення слуху, аритмія, припливи, дихальна недостатність, сухість у носі, астма, сухість у роті, нудота, блювання, біль у животі, діарея, закреп, панкреатит, хейліт, еритема, висип, свербіж, алопеція, гіпергідроз, біль у кістках, біль у грудях, озноб, нездужання, підвищення рівня тригліцеридів, підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня холестерину, підвищення рівня трансаміназ.

Частота невідома: некротизуючий фасціїт, тромбоцитоз, лейкоцитоз, базофілія (із симптоматичною гіпергістамінемією або без неї), гіперкальціємія, інсульт, інфаркт міокарда, міокардит, перикардит, артеріальний тромбоз, венозний тромбоз різної локалізації (наприклад, інсульт, інфаркт міокарда, інфаркт нирки), васкуліт, вузлувата еритема, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), міозит, інфаркт нирки, виразки статевих органів, підвищення рівня гістаміну.

Синдром диференціювання (раніше — синдром ретиноєвої кислоти) може бути смертельним: гарячка, задишка, гострий респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, плевральний і перикардіальний випіт, гіпотензія, набряки, збільшення маси тіла, ниркова, печінкова та поліорганна недостатність, часто з гіперлейкоцитозом. Лейкоцитоз і гіперлейкоцитоз часто трапляються при ГПЛ, що лікували третиноїном, але здебільшого виникають без синдрому диференціювання. У клінічних дослідженнях гіперлейкоцитоз, подовження інтервалу QTc і печінкова токсичність спостерігалися частіше при застосуванні третиноїну з триоксидом миш’яку, ніж при застосуванні третиноїну з хіміотерапією. Дані про безпеку в дітей обмежені; повідомляли про деякі випадки підвищеної токсичності, особливо псевдотумору мозку. Рішення про продовження чи припинення лікування ухвалюють, зіставляючи його користь із тяжкістю реакції.

Крем Neocare

• Фотосенсибілізуючі препарати (такі як тіазиди, тетрацикліни, фторхінолони, фенотіазини та сульфаніламіди): крем не можна застосовувати разом із ними, оскільки токсичність може зрости.
• Інші засоби для шкіри: застосовувати з обережністю одночасно з іншими місцевими препаратами, іншими засобами проти вугрів або відлущувальними засобами та будь-якими засобами, що містять спирт; також з абразивними, висушувальними або такими, що спричиняють лущення, засобами, як-от мило, шампуні, очищувальні засоби, косметика та в’яжучі засоби (особливо ті, що містять спирт), лікувальні шампуні чи мило, рідини для хімічної завивки, електроепіляція, депіляційні креми або віск, якщо це не відбувається під наглядом лікаря.
• Косметика: її можна використовувати під час лікування, але не наносити на шкіру одночасно з кремом.

Капсули Vesanoid

• Інші ретиноїди (протипоказані): ризик симптомів гіпервітамінозу A.
• Вітамін A (протипоказаний): ризик симптомів гіпервітамінозу A при добових дозах понад 10 000 МО.
• Тетрацикліни (протипоказані): ризик підвищення внутрішньочерепного тиску (псевдотумор мозку).
• Індуктори та інгібітори цитохрому P450: третиноїн метаболізується в печінці цитохромом P450, тому його фармакокінетика може змінюватися. До типових індукторів належать рифампіцин, глюкокортикоїди, фенобарбітал і пентобарбітал; до типових інгібіторів — кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин.
• Азольні протигрибкові засоби та інші сильні інгібітори CYP3A4: підвищену токсичність третиноїну (наприклад, псевдотумор мозку та гіперкальціємію) відзначали при застосуванні флуконазолу, вориконазолу та посаконазолу, очевидно, через CYP3A4. Інгібітори протеази та макроліди, такі як кларитроміцин, можуть діяти так само. У разі потреби розгляньте зниження дози третиноїну.
• Антифібринолітики (транексамова кислота, амінокапронова кислота, апротинін): при застосуванні третиноїну рідко повідомляли про смертельні тромботичні ускладнення, тому потрібна особлива обережність.
• Хіміотерапія: даних про фармакокінетичну взаємодію з даунорубіцином, ідарубіцином або цитарабіном немає.
• Їжа: приймайте капсули під час їди або одразу після неї, оскільки їжа підвищує біодоступність ретиноїдів.

Дві форми застосовують по-різному. Крем Neocare пацієнт наносить на шкіру за призначенням. Капсули третиноїну дають пацієнтам із ГПЛ лише під пильним наглядом лікаря, який має досвід роботи з гематологічними або онкологічними захворюваннями; у Франції капсули підлягають лікарняному призначенню (див. «Умови відпуску в аптеці»).

Крем Neocare 4 мг/г

• Концентрація: дозу призначають з урахуванням типу шкіри та тяжкості вугрів. SmPC рекомендує починати з найнижчої концентрації (0,1 мг/г) і, залежно від відповіді пацієнта, поступово підвищувати до 0,25 та 0,5 мг/г, завершуючи 4 мг/г.
• Нанесення: вимийте шкіру водою з м’яким милом і дайте їй висохнути без розтирання щонайменше 20–30 хвилин. Нанесіть кількість крему, достатню, щоб покрити лише уражену ділянку, двічі на добу; кількість і число нанесень підбирають індивідуально.
• Уникати: потрапляння на очі, повіки, куточки носа й рота та інші слизові оболонки.
• Очікувані ефекти: можуть виникати тимчасовий свербіж і відчуття тепла. Частіше нанесення або великі кількості не покращують результат і можуть спричинити виражене подразнення, як-от еритему, свербіж і лущення.
• Косметика: її можна використовувати під час лікування, але не наносити на шкіру одночасно.

Капсули Vesanoid 10 мг

• Як приймати: ковтайте капсули цілими, запиваючи водою; не розжовуйте. Приймайте їх під час їди або невдовзі після неї.
• Доза: на всіх етапах лікування 45 мг/м² площі поверхні тіла на добу, розділені на два рівні прийоми всередину, у дорослих і літніх пацієнтів. Це приблизно 8 капсул на добу (кожна капсула містить 10 мг).
• Індукція: триває до повної ремісії, але не довше 90 днів.
• Консолідація: після індукції третиноїн комбінують із триоксидом миш’яку або з протоколом хіміотерапії на основі антрациклінів у тій самій дозі 45 мг/м² на добу у два рівні прийоми. Проводять кілька циклів консолідації, і чинні рекомендації радять робити перерви в прийомі третиноїну після ремісії та між циклами консолідації.
• Підтримувальна терапія: якщо її застосовують, то та сама доза за схемою з перервами в прийомі препарату (переривчасте лікування), як при консолідації.
• Високий ризик рецидиву (шкала Sanz): один із варіантів — третиноїн, триоксид миш’яку та хіміотерапія антрациклінами разом для індукції з подальшою консолідацією третиноїном і триоксидом миш’яку.
• Гіперлейкоцитоз: пацієнти можуть отримувати додаткову хіміотерапію з самого початку індукції.
• Місцева практика: клінічна практика різниться всередині ЄС і між національними центрами, тому слід враховувати національні та місцеві рекомендації й протоколи.

Корекція дози (капсули)

• Тяжкий синдром диференціювання: розгляньте можливість тимчасово припинити третиноїн. Його може знадобитися призупинити на період початкових гострих симптомів, а прийом можна відновити, коли симптоми зникнуть.
• Підвищений внутрішньочерепний тиск або псевдотумор мозку: знизьте дозу третиноїну.

Особливі групи пацієнтів

• Крем, літні пацієнти та діти: безпеку й ефективність не встановлено.
• Капсули, літні пацієнти: та сама доза, що й для дорослих, 45 мг/м² на добу.
• Капсули, порушення функції печінки або нирок: дані обмежені, тому з обережності дозу знижують до 25 мг/м² на добу.
• Капсули, діти: дані про безпеку та ефективність обмежені. Схема така сама, як і для дорослих, а оптимальну педіатричну дозу не встановлено. Щоб обмежити токсичність, добову дозу можна знизити до 25 мг/м², і зниження слід розглянути зокрема за наявності в дитини симптомів токсичності, таких як рефрактерний головний біль.

Тест на вагітність і умова контрацепції (капсули)

Третиноїн — ретиноїд і має тератогенну дію. У людей тератогенні ефекти спостерігалися при застосуванні препаратів цього класу. Даних про застосування третиноїну у вагітних жінок мало, але існує високий ризик тяжких вад розвитку плода, особливо при призначенні в першому триместрі. Згідно з SmPC, лікування жінки репродуктивного віку можна розглядати лише за виконання всіх наведених нижче умов:

• лікар, який призначає препарат, повідомив їй про ризики в разі настання вагітності під час лікування або протягом місяця після його припинення;
• вона приймає обов’язкову контрацепцію: ефективний метод, що застосовується без перерв протягом усього лікування та впродовж одного місяця після його закінчення;
• тест на вагітність проводять до початку лікування та повторюють щомісяця під час лікування.

Мікродозовані прогестагени (міні-пілі) можуть бути непридатним методом контрацепції під час лікування третиноїном. Vesanoid не можна застосовувати при вагітності, особливо в першому триместрі, а також жінці репродуктивного віку, яка не використовує контрацепцію, якщо тільки її клінічний стан (тяжкість захворювання та терміновість початку лікування) не виправдовує застосування третиноїну. Якщо препарат призначено на ранніх термінах вагітності, пацієнтку необхідно попередити про ризик тератогенних ефектів і тяжких вад розвитку плода. Ці заходи зіставляють із тяжкістю захворювання та терміновістю лікування.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Крем, вагітність: Neocare протипоказаний при вагітності та жінкам, які планують вагітність. Якщо його застосовували під час вагітності або пацієнтка завагітніла під час його застосування, лікування необхідно припинити. Пероральні ретиноїди пов’язують із вродженими аномаліями; зазвичай вважається, що топічні ретиноїди дають низьку системну експозицію при застосуванні згідно з SmPC, але індивідуальні фактори, такі як пошкоджений шкірний бар’єр або надмірне застосування, можуть її підвищити.
• Крем, годування груддю: невідомо, чи проникає третиноїн у грудне молоко, хоча в людей проблем не описано. Його призначають жінкам, які годують груддю, лише в тому разі, якщо терапевтична користь виправдовує можливі ризики.
• Капсули, годування груддю: при початку лікування третиноїном годування груддю необхідно припинити, а капсули протипоказані жінкам, які годують груддю.
• Капсули, фертильність: даних у людей немає.

Шкірні реакції та захист від сонця (крем)

• Подразнення: воно пов’язане з дією препарату та слабшає, якщо наносити крем рідше. У перші тижні вугри можуть здаватися посиленими; це нормально й відображає прискорене очищення від мікрокіст, що формуються глибоко в шкірі. Якщо подразнення стійке або виражене, пацієнт має повністю припинити застосування і за потреби звернутися до лікаря.
• Куди не наносити: очі, повіки, куточки носа й рота та інші слизові оболонки; шкіру з екземою, саднами, ранами або сонячним опіком; а також інфіковані ділянки. Не допускайте скупчення крему в складках шкіри. Подразнення більш імовірне на чутливих ділянках, таких як шия та передпліччя, де нанесення мають бути рідшими. Якщо шкіра подразнена, зачекайте, доки вона повністю відновиться, перш ніж починати лікування.
• Інші подразнювальні чинники: будьте обережні з іншими препаратами, які можуть спричиняти місцеве подразнення, особливо абразивними, висушувальними або такими, що спричиняють лущення. Вітер, холод і низька вологість також можуть подразнювати оброблену шкіру й ще більше її сушити.
• Сонце: оброблені ділянки не можна піддавати дії сонця (навіть у хмарну погоду) або ламп UVA; слід використовувати сонцезахисні засоби, зволожувальні засоби та відповідний одяг. Пацієнтам із сонячним опіком не слід застосовувати крем до повного одужання. Людям, які зазнають сильного впливу сонця на роботі або від природи чутливі до сонця, потрібні особливі запобіжні заходи.
• Не встановлено: ефективність у літніх людей і в людей із помірно або сильно пігментованою шкірою.

Нагляд і підтримувальна терапія (капсули)

Третиноїн дають пацієнтам із ГПЛ лише під пильним наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних або онкологічних захворювань. Підтримувальна терапія при ГПЛ, як-от профілактика кровотеч і швидкий контроль інфекції, триває протягом усього лікування. Часто перевіряють показники крові, параметри згортання, печінкові проби, тригліцериди та холестерин. Коагулопатію при ГПЛ лікують переливанням тромбоцитів, щоб підтримувати рівень тромбоцитів вище 30–50 × 10⁹/л, і свіжозамороженою плазмою або фібриногеном, щоб підтримувати рівень фібриногену вище 100–150 мг/дл. Ці показники перевіряють щодня, а симптоматичне лікування триває протягом усієї фази індукції, доки не зникнуть клінічні та лабораторні ознаки коагулопатії.

Синдром диференціювання (капсули)

Про синдром диференціювання повідомляли в багатьох пацієнтів із ГПЛ, яких лікували третиноїном (близько 26 % у деяких дослідженнях) або третиноїном із триоксидом миш’яку, і він може бути смертельним. Він характеризується гарячкою, задишкою, гострим респіраторним дистресом, легеневими інфільтратами, гіпотензією, плевральним і перикардіальним випотом, периферичними набряками та збільшенням маси тіла й може прогресувати до дихальної, печінкової, ниркової та поліорганної недостатності. Він часто пов’язаний із гіперлейкоцитозом. Високий індекс маси тіла прогнозує розвиток синдрому, тому таким пацієнтам потрібен ретельний контроль функції дихання, діурезу та креатиніну. За перших клінічних ознак негайно починають введення дексаметазону 10 мг внутрішньовенно кожні 12 годин і продовжують щонайменше 3 дні або до зникнення симптомів. У тяжких випадках слід розглянути тимчасове припинення третиноїну.

Гіперлейкоцитоз, внутрішньочерепний тиск і діти (капсули)

• Гіперлейкоцитоз: пацієнтів лікують хіміотерапією на основі антрациклінів у повній дозі; негайне лікування рекомендоване, коли кількість лейкоцитів становить ≥ 5 × 10⁹/л при діагностиці або в будь-який момент лікування. У пацієнтів, які отримують третиноїн із триоксидом миш’яку, слід розглянути гідроксикарбамід, щоб утримувати кількість лейкоцитів нижче 10 000/мкл.
• Псевдотумор мозку: третиноїн може спричиняти підвищення внутрішньочерепного тиску або псевдотумор мозку (головний біль, набряк диска зорового нерва, диплопія та, можливо, зміна свідомості). Інші лікарські засоби, про які відомо, що вони його спричиняють, можуть збільшувати ризик. Дозу третиноїну знижують і призначають діуретики (ацетазоламід), кортикостероїди та/або анальгетики.
• Діти: псевдотумор мозку частіше трапляється в дітей, ніж у дорослих, а дані досліджень показали нижчу частоту при зниженій дозі третиноїну без втрати результатів.

Інші застереження (капсули)

• Подовження інтервалу QTc: спостерігалося при поєднанні третиноїну з триоксидом миш’яку, з ризиком життєзагрозливої шлуночкової тахікардії типу «пірует». Рекомендується моніторинг ЕКГ до та під час лікування, особливо в пацієнтів із факторами ризику.
• Гепатотоксичність: підвищена при застосуванні третиноїну з триоксидом миш’яку, переважно під час індукції, у вигляді підвищення рівня трансаміназ. Ураження печінки оборотне при відміні триоксиду миш’яку та/або третиноїну.
• Психічне здоров’я: при застосуванні системних ретиноїдів, зокрема третиноїну, повідомляли про депресію, погіршення перебігу депресії, тривогу та зміни настрою. Особливої обережності слід дотримуватися в пацієнтів із депресією в анамнезі та стежити за ознаками; інформування родичів і друзів може допомогти помітити погіршення.
• Тромбоз і кальцій: існує ризик венозного та артеріального тромбозу в будь-якому органі впродовж першого місяця лікування, тому потрібна особлива обережність при застосуванні антифібринолітичних засобів. Може розвинутися гіперкальціємія, тому контролюють рівень кальцію в сироватці крові.
• Синдром Світа: випадки гострого фебрильного нейтрофільного дерматозу особливо добре відповідали на кортикостероїди.

Допоміжні речовини

• Крем: цетиловий спирт (20 мг/г) може спричиняти місцеві шкірні реакції, такі як контактний дерматит; пропіленгліколь (50 мг/г, 5 %) може подразнювати шкіру; бутилгідрокситолуол (E321) може спричиняти місцеві шкірні реакції або подразнювати очі та слизові оболонки; натрієві солі метилпарагідроксибензоату та пропілпарагідроксибензоату можуть спричиняти алергічні реакції, можливо, сповільнені.
• Капсули: кожна капсула містить 107,92 мг соєвої олії, від 1,93 до 2,94 мг сорбітолу та менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію. Капсули протипоказані людям з алергією на сою або арахіс.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

• Крем: вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами невідомий.
• Капсули: незначний або помірний вплив, особливо в пацієнтів, схильних до запаморочення або сильного головного болю.

• Крем Neocare: особливих умов зберігання не потрібно. Після використання щільно закривайте контейнер. Постачається в алюмінієвій тубі, що містить 20 г крему.
• Капсули Vesanoid: зберігати при температурі не вище 30 °C. Тримайте флакон щільно закритим і захищеним від вологи, а для захисту від світла зберігайте його в зовнішній картонній упаковці.

Жодна з форм не потребує охолодження, тому холодовий ланцюг не потрібен.

• Крем Neocare: 5 років.
• Капсули Vesanoid: 3 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx).

• Крем Neocare: наноситься самим пацієнтом, тому відпускається пацієнту за рецептом.
• Капсули Vesanoid: у Франції лікарський засіб, що підлягає лікарняному призначенню, при цьому призначати його можуть лише фахівці з онкології або гематології чи лікарі, компетентні в лікуванні онкологічних захворювань. SmPC описує його як лікарський засіб, що потребує особливого нагляду під час лікування, і дозволяє давати третиноїн пацієнтам із ГПЛ лише під пильним наглядом лікаря, який має досвід роботи з гематологічними або онкологічними захворюваннями. Капсули пацієнт ковтає сам, тому вони відпускаються пацієнту або лікарні чи клініці, що його лікує, за рецептом.
• Умова тесту на вагітність для капсул: у жінки репродуктивного віку лікування можливе лише в тому разі, якщо лікар, який призначає препарат, повідомив їй про ризики вагітності під час лікування та впродовж місяця після нього, вона приймає обов’язкову ефективну контрацепцію без перерв під час лікування та впродовж одного місяця після нього, а тест на вагітність проводять до початку лікування та повторюють щомісяця під час лікування.