Fluorouracilo

O fluorouracilo (5-FU) é uma pirimidina fluorada e um antimetabolito citostático. A sua estrutura assemelha-se à do uracilo e da timina, bases presentes nos ácidos nucleicos, pelo que as células o processam pelas mesmas vias que as bases naturais. Administrado por injeção ou perfusão, atua nas células de divisão rápida em todo o organismo. Aplicado sob a forma de creme, atua nas células anómalas da pele na zona tratada, incluindo lesões demasiado pequenas para serem vistas, com menor efeito nas células normais.

Mecanismo de ação

• Timidilato sintetase: pensa-se que o mecanismo principal seja a ligação do metabolito desoxirribonucleótido do fármaco (FdUMP), juntamente com o cofator folato N5,10-metilenotetra-hidrofolato, à timidilato sintetase. O complexo ternário ligado covalentemente que se forma impede a conversão do uracilo em timidilato, pelo que a síntese de ADN e ARN é inibida e a célula morre.
• Incorporação no ARN: o fluorouracilo também pode ser incorporado no ARN em vez do trifosfato de uridina, produzindo ARN defeituoso que perturba o processamento do ARN e a síntese proteica.
• Ação antimetabolito: por se assemelhar à timina, o fluorouracilo impede a formação e a utilização dos ácidos nucleicos, o que inibe a síntese de ADN e ARN e interrompe o crescimento. Atua sobretudo na fase S do ciclo celular.
• Efeito tópico: na pele, a resposta ao creme (vermelhidão, descamação, formação de crostas e erosão, seguidas de cicatrização) reflete a ação do fármaco nas células displásicas das lesões de queratose atínica.

Farmacocinética

Solução injetável ou para perfusão

• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é baixa, cerca de 8–12%.
• Metabolismo: principalmente no fígado. A etapa limitante é a conversão em 5,6-di-hidrofluorouracilo pela DPD, e os produtos de degradação (dióxido de carbono, ureia e α-fluoro-β-alanina) são inativos.
• Eliminação: a semivida é muito curta, cerca de 10–20 minutos. Cerca de 7–20% da dose é excretada inalterada na urina em 6 horas, mais de 90% dessa quantidade na primeira hora; o restante é metabolizado.
• Populações especiais: as pessoas com baixa atividade da DPD eliminam o fármaco mais lentamente e correm risco de toxicidade grave (ver Advertências e precauções especiais).

Creme (Tolak 40 mg/g)

• Absorção: baixa através da pele. Num estudo de absorção sistémica em 21 doentes, 8 tinham níveis indetetáveis (abaixo de 1 ng/ml). Nos restantes, os níveis mais elevados foram geralmente observados 1 hora após a aplicação, com concentrações máximas de 1,1–7,4 ng/ml.
• Metabolismo: o fluorouracilo pode ser processado por vias catabólicas e anabólicas semelhantes às do uracilo natural. A etapa limitante é, de novo, a sua conversão pela DPD.

O fluorouracilo está autorizado em duas formas com utilizações diferentes. As suas indicações são listadas separadamente e não são intermutáveis.

Solução injetável ou para perfusão (50 mg/ml), adultos

• Cancro colorretal: tratamento do cancro colorretal metastático e tratamento adjuvante do cancro do cólon e do reto.
• Cancro gástrico: tratamento do cancro gástrico avançado.
• Cancro do pâncreas: tratamento do cancro do pâncreas avançado.
• Cancro do esófago: tratamento do cancro do esófago avançado.
• Cancro da mama: tratamento do cancro da mama avançado ou metastático e tratamento adjuvante do cancro invasivo primário da mama operável.
• Cancro da cabeça e do pescoço: tratamento do carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço localmente avançado e inoperável em doentes previamente não tratados, e do carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço localmente recorrente ou metastático.

Creme (Tolak 40 mg/g), adultos

• Queratose atínica: tratamento tópico da queratose atínica não hiperqueratósica e não hipertrófica (grau I e II de Olsen) da face, das orelhas e/ou do couro cabeludo.

Outros medicamentos tópicos de fluorouracilo (por exemplo, Efudix) estão autorizados a nível nacional com indicações, dosagens e esquemas próprios, que esta página não descreve.

Creme (Tolak)

• Hipersensibilidade ao fluorouracilo ou a qualquer um dos excipientes.
• Alergia a amendoim ou a soja (o creme contém óleo de amendoim refinado).
• Gravidez.
• Amamentação.
• Associação com brivudina, sorivudina ou substâncias semelhantes, que são potentes inibidores da DPD e podem aumentar substancialmente os níveis sanguíneos de fluorouracilo e a sua toxicidade.

Solução injetável ou para perfusão

• Hipersensibilidade conhecida ao fluorouracilo ou a qualquer um dos excipientes.
• Infeções potencialmente graves, por exemplo herpes zoster ou varicela.
• Debilitação grave.
• Depressão da medula óssea após radioterapia ou outro tratamento anticancerígeno.
• Tratamento de doença não maligna.
• Compromisso hepático grave.
• Tratamento com brivudina, sorivudina ou análogos quimicamente relacionados, que são potentes inibidores da DPD: o fluorouracilo não deve ser utilizado nas 4 semanas seguintes.
• Deficiência completa de DPD conhecida, incluindo doentes homozigóticos para a deficiência de DPD.
• Amamentação.

As duas formas têm perfis de segurança diferentes e são descritas separadamente. O creme causa sobretudo reações locais na pele tratada; a injeção ou perfusão é um medicamento citotóxico com efeitos em todo o organismo.

Creme (Tolak 40 mg/g). As reações mais comuns são reações locais na zona tratada que refletem a ação do fármaco nas células anómalas: vermelhidão, descamação ou secura, inchaço, formação de crostas, erosões, picadas ou ardor e comichão. Ocorreram em 62%–99% dos doentes nos estudos principais, consoante o sintoma, e foram ligeiras em 17%–37%, moderadas em 22%–44% e graves em 6%–38%. Foram transitórias, atingiram o pico às 4 semanas de tratamento e resolveram-se no prazo de 2 a 4 semanas após o fim do tratamento.

Muito frequentes (≥1/10): reações cutâneas locais na zona tratada (vermelhidão, descamação ou secura, inchaço, formação de crostas, erosão, picadas ou ardor, comichão).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): irritação ocular; irritação, dor, reação, vermelhidão, comichão, inflamação e inchaço no local de aplicação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): impétigo, faringite; insónia; inchaço do olho, inchaço à volta dos olhos (edema periorbitário), aumento da lacrimação; desconforto nasal; bolha no lábio (herpes labial), náuseas; erupção cutânea; hemorragia, erosão, dermatite, desconforto, secura, formigueiro ou dormência (parestesia) e reação de fotossensibilidade no local de aplicação.

Desconhecido: reação de hipersensibilidade. Foi notificada dermatite alérgica de contacto, uma reação de tipo retardado, com os medicamentos tópicos de fluorouracilo e com Tolak desde a sua primeira autorização.

O fluorouracilo tópico está associado a reações de fotossensibilidade, incluindo queimaduras solares graves. Nos estudos principais, um doente tratado com Tolak (0,3%) notificou uma, tal como um doente que recebeu o veículo.

Solução injetável ou para perfusão. O fluorouracilo sistémico é um medicamento citotóxico e os seus principais efeitos tóxicos incidem nos tecidos de divisão rápida. O RCM exige hemogramas e verificações da toxicidade gastrointestinal e neurológica antes de cada dose, o que reflete estes efeitos:

• Medula óssea: descida dos glóbulos brancos e das plaquetas, que pode obrigar a interromper o tratamento.
• Trato digestivo: inflamação da boca (estomatite), diarreia e hemorragia gastrointestinal.
• Sistema nervoso: toxicidade neurológica.
• Outros efeitos reconhecidos do fluorouracilo sistémico: náuseas e vómitos, síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e problemas cardíacos, como dor torácica e perturbações do ritmo.
• Deficiência de DPD: as pessoas com atividade reduzida da DPD podem desenvolver toxicidade grave.

A frequência com que ocorrem depende do esquema e dos outros medicamentos associados ao fluorouracilo. As frequências constam do RCM do produto utilizado.

• Brivudina, sorivudina e análogos relacionados: estes análogos nucleosídicos antivirais são potentes inibidores da DPD, a enzima que degrada o fluorouracilo. Quando tomados com fluorouracilo, podem aumentar substancialmente os seus níveis sanguíneos e a sua toxicidade. A associação está contraindicada com ambas as formas. Para a injeção ou perfusão, o fluorouracilo não deve ser utilizado nas 4 semanas seguintes à brivudina, sorivudina ou medicamentos relacionados. Para o creme, o tratamento com o antivírico e a aplicação tópica de Tolak devem ser separados por, pelo menos, 4 semanas.
• Outros medicamentos (injeção ou perfusão): os RCM dos produtos de fluorouracilo sistémico descrevem outras interações, por exemplo com a varfarina e outros anticoagulantes cumarínicos, com a fenitoína e com o ácido folínico (que reforça tanto o efeito como a toxicidade do fluorouracilo). Outros medicamentos que suprimem a medula óssea e a radioterapia somam-se ao seu efeito nos hemogramas. Consultar o RCM do produto utilizado.
• Creme: o RCM de Tolak não refere outras interações.

As duas formas são utilizadas de maneiras completamente diferentes e as suas doses nunca devem ser confundidas. O creme é aplicado na pele pelo próprio doente uma vez por dia durante um curto período de tratamento; a injeção ou perfusão é um medicamento citotóxico administrado por um especialista, no início no hospital, segundo um esquema escolhido para o cancro em tratamento. Outros medicamentos tópicos de fluorouracilo (por exemplo, Efudix) têm as suas próprias dosagens e esquemas nos seus próprios RCM, e as instruções para o creme apresentadas abaixo aplicam-se apenas a Tolak 40 mg/g.

Creme (Tolak 40 mg/g): queratose atínica

• Aplicação: uma vez por dia, em quantidade suficiente para cobrir com uma camada fina a área de pele atínica afetada da face e/ou das orelhas e/ou do couro cabeludo, incluindo os locais onde foram identificadas lesões de queratose atínica. O creme é espalhado uniformemente com uma massagem suave com as pontas dos dedos.
• Antes e depois: lavar, enxaguar e secar a área antes da aplicação e lavar bem as mãos depois.
• Duração: 4 semanas, se tolerado. Se o desconforto for intenso ou as reações cutâneas durarem mais de 4 semanas, é oferecido tratamento sintomático, como emolientes ou corticosteroides tópicos.
• Avaliação: o efeito terapêutico é avaliado cerca de 4 semanas após o fim do tratamento.
• Novo tratamento: os ciclos repetidos não foram avaliados formalmente. Nos estudos clínicos, o novo tratamento ocorreu 7 a 13 meses (média de 9,4 meses) após o primeiro ciclo. O médico decide quantos novos tratamentos administrar.
• Idosos: sem ajuste de dose a partir dos 65 anos de idade.
• Compromisso renal ou hepático: sem ajuste de dose.
• Crianças: não existe utilização específica, porque as crianças não desenvolvem queratose atínica, e não existem dados.

Solução injetável ou para perfusão (50 mg/ml): cancro

• Quem a administra: apenas sob a supervisão de um médico com vasta experiência no tratamento citotóxico. Os doentes são vigiados de perto e com frequência, e os riscos e benefícios para cada doente são ponderados antes de cada tratamento. O primeiro tratamento é administrado no hospital.
• Como é administrada: por via intravenosa, como injeção em bólus, perfusão ou perfusão contínua com duração até vários dias. Estas são recomendações gerais, e as normas de orientação clínica locais e internacionais fornecem outras mais atualizadas. A diluição antes da administração é tratada na secção 6.6 do RCM.
• Dose: não existe uma dose única. A dose e o calendário dependem do esquema escolhido, da indicação, do estado do doente e do tratamento anterior. Os esquemas diferem nos outros medicamentos citotóxicos associados ao fluorouracilo e na dose de ácido folínico utilizada com ele. O médico assistente decide o número de ciclos com base nos protocolos de tratamento e nas normas de orientação clínica locais, tendo em conta o sucesso do tratamento e a tolerância em cada doente.
• Redução da dose: recomendada em doentes com caquexia, cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores, função reduzida da medula óssea ou compromisso hepático ou renal.
• Vigilância: os doentes adultos e idosos são vigiados antes de cada dose quanto a toxicidade hematológica (contagens de plaquetas, leucócitos e granulócitos), toxicidade gastrointestinal (estomatite, diarreia, hemorragia gastrointestinal) e toxicidade neurológica, e a dose é reduzida ou suspensa se necessário. Uma descida dos leucócitos para 3500/mm³ ou menos e/ou das plaquetas para 100 000/mm³ ou menos pode obrigar a interromper o tratamento, e o médico decide se o retoma de acordo com o estado clínico do doente.

Deficiência de DPD

A DPD é a enzima fundamental na degradação e eliminação do fluorouracilo. As pessoas com atividade reduzida da DPD podem desenvolver toxicidade grave, e a injeção ou perfusão está contraindicada em doentes com deficiência completa de DPD conhecida, incluindo os homozigóticos. O teste de deficiência de DPD antes do tratamento sistémico é recomendado na UE, e o RCM do produto utilizado fornece os pormenores.

No caso do creme, é improvável uma toxicidade sistémica significativa através da pele quando utilizado conforme autorizado. A probabilidade aumenta quando é aplicado em pele com a barreira danificada (por exemplo, cortes), sob um penso oclusivo ou em pessoas com deficiência de DPD. Foi notificado aumento da toxicidade em doentes com atividade reduzida da DPD. Se se suspeitar de toxicidade sistémica, Tolak é suspenso e a atividade da DPD pode ser medida. Os doentes com deficiência de DPD conhecida devem ser vigiados de perto quanto a sinais de toxicidade sistémica durante o tratamento com fluorouracilo tópico.

Creme: olhos, mucosas e pele lesionada

Tolak não deve ser aplicado diretamente nos olhos, no nariz, na boca ou noutras mucosas, porque pode causar irritação, inflamação local e ulceração. Em caso de contacto, o creme é lavado com água abundante. Não deve ser aplicado em feridas abertas nem em pele danificada com a barreira comprometida. Foram notificadas perturbações da córnea e da conjuntiva com o fluorouracilo tópico, pelo que a área à volta dos olhos é evitada. As mãos são lavadas bem após cada aplicação para evitar a transferência do fármaco para os olhos, as lentes de contacto e a área ocular, e a exposição ocular acidental é tratada com enxaguamento com água abundante.

Creme: reação cutânea esperada

A inflamação da pele tratada faz parte do modo como o creme atua. O padrão normal é uma fase inflamatória inicial (vermelhidão que pode tornar-se intensa e manchada), uma fase apoptótica (erosão da pele) e, por fim, a cicatrização com crescimento de pele nova. Manifesta-se geralmente na segunda semana de tratamento e pode ocasionalmente ser mais intensa do que o esperado. O desconforto intenso, ou as reações que duram mais de 4 semanas, devem ser tratados com emolientes ou corticosteroides tópicos. Um penso oclusivo pode aumentar a inflamação da pele.

Creme: luz solar

O fluorouracilo tópico está associado a reações de fotossensibilidade. A exposição à radiação ultravioleta, incluindo luz solar, lâmpadas solares e solários, deve ser evitada durante o tratamento com Tolak.

Creme: dermatite alérgica de contacto

Foi observada dermatite alérgica de contacto (uma reação de hipersensibilidade de tipo retardado) com medicamentos tópicos que contêm fluorouracilo. Deve ser suspeitada se surgir comichão intensa ou eczema no local de aplicação ou num local distante. Os testes epicutâneos para a confirmar podem ser inconclusivos.

Injeção ou perfusão: manuseamento e utilização por especialistas

A solução injetável ou para perfusão de fluorouracilo é um medicamento citotóxico. As precauções de manuseamento e as instruções de diluição constam da secção 6.6 do RCM. O tratamento, a vigilância e o ajuste da dose estão descritos em Administração e posologia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Creme, gravidez: não existem dados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostram que o fluorouracilo é teratogénico. Tolak não deve ser utilizado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, o tratamento é suspenso, a doente é informada do risco de dano para a criança relacionado com o tratamento e é recomendado aconselhamento genético.
• Creme, contraceção: devido ao potencial genotóxico do fármaco, as mulheres com potencial para engravidar não devem engravidar durante o tratamento e devem utilizar contraceção eficaz durante o mesmo e nos 6 meses seguintes. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e evitar conceber um filho durante o tratamento e nos 3 meses seguintes.
• Creme, amamentação: não existe informação sobre a excreção no leite humano e não pode ser excluído um risco para o lactente, pelo que Tolak não deve ser utilizado por mães que estejam a amamentar. Se a utilização for absolutamente necessária, a amamentação deve ser interrompida.
• Creme, fertilidade: não existem dados em seres humanos. As experiências em animais mostram que o fluorouracilo afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo, pelo que a utilização tópica poderia afetar a fertilidade masculina e feminina.
• Injeção ou perfusão: a utilização está contraindicada durante a amamentação. O fluorouracilo é genotóxico e teratogénico em animais, e o RCM do produto utilizado fornece as indicações sobre gravidez, contraceção e fertilidade.

Excipientes com efeito conhecido (creme)

• Óleo de amendoim: Tolak contém óleo de amendoim refinado (óleo de araquis) (100 mg/g) e não deve ser utilizado por pessoas alérgicas a amendoim ou a soja.
• Butil-hidroxitolueno (E321) (2,0 mg/g): pode causar reações cutâneas locais, como dermatite de contacto, ou irritação dos olhos e das mucosas.
• Álcool cetílico (20,0 mg/g) e álcool estearílico (20,0 mg/g): podem causar reações cutâneas locais, como dermatite de contacto.
• Para-hidroxibenzoato de metilo (E218) (1,8 mg/g) e para-hidroxibenzoato de propilo (0,2 mg/g): podem causar reações alérgicas, possivelmente retardadas.

Efeito sobre a condução

É improvável que o creme afete a capacidade de conduzir e utilizar máquinas quando utilizado conforme indicado.

Creme (Tolak): não conservar acima de 25 °C. Depois de aberto, utilizar no prazo de 4 semanas. O creme é fornecido numa bisnaga de alumínio com revestimento interno de verniz epóxi-fenólico e uma tampa de rosca perfuradora de polipropileno, em embalagens de 20 g e 40 g (podem não ser comercializadas todas as apresentações). Não necessita de cadeia de frio.

Solução injetável ou para perfusão: conservar abaixo de 25 °C. Não refrigerar nem congelar. Manter o recipiente na embalagem exterior para proteger da luz. O pH da solução é 8,9, e o medicamento é mais estável entre pH 8,6 e 9,4. Se se formar um precipitado após exposição a baixas temperaturas, aquecer o produto a 60 °C e agitá-lo vigorosamente para o redissolver, deixando-o depois arrefecer até à temperatura ambiente antes de utilizar. Deitar fora o medicamento se a solução ficar amarela ou castanha. A conservação do medicamento diluído está tratada na secção 6.3 do RCM.

Creme (Tolak): 2 anos por abrir e 4 semanas após a primeira abertura da bisnaga.

Solução injetável ou para perfusão: o prazo de validade depende do fabricante e da apresentação e está indicado na embalagem e no RCM.

Apenas mediante receita médica (Rx). A solução injetável ou para perfusão é um medicamento citotóxico prescrito e supervisionado por um médico com experiência no tratamento citotóxico, e o primeiro tratamento é administrado no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. O creme é prescrito por um médico e aplicado pelo doente em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica assistente mediante receita médica. Nenhuma das formas necessita de refrigeração.