Tretynoina

Tretynoina to kwas all-trans-retinowy, naturalny metabolit retinolu (witaminy A) i członek klasy retinoidów. Krem działa miejscowo w skórze, natomiast kapsułki działają na komórki białaczkowe, dlatego obie postacie opisano osobno tam, gdzie się różnią.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorami: uważa się, że tretynoina wiąże się z jądrowymi receptorami kwasu retinowego (RAR-α, -β i -γ) oraz receptorami retinoidowymi X (RXR) i je aktywuje. Receptory te regulują geny kontrolujące różnicowanie i proliferację komórek. Dokładny mechanizm w chorobach skóry i w białaczce nie został w pełni ustalony.
• Trądzik (krem): tretynoina wydaje się zwiększać mitozę i obrót komórek naskórka, dając mniej spójną warstwę rogową, która łatwiej się złuszcza. Pomaga to oczyścić istniejące zaskórniki i może zapobiegać powstawaniu nowych; uważa się, że szybsze odnawianie nabłonka mieszków włosowych zapobiega powstawaniu czopów keratynowych. Opisywano też, że hamuje syntezę keratyny.
• Ostra białaczka promielocytowa (kapsułki): w APL gen RAR-α jest połączony z genem PML, a powstające białko PML/RARα blokuje dojrzewanie promielocytów. W dawkach farmakologicznych tretynoina indukuje proteolityczną degradację tego białka fuzyjnego; analizy transkryptomiczne sugerują, że może ona także usuwać PML/RARα z promotorów genów, przywracając prawidłową czynność RAR-α i znosząc blokadę różnicowania.
• Działanie na komórki: in vitro tretynoina indukuje różnicowanie i hamuje proliferację w transformowanych hematopoetycznych liniach komórkowych, w tym w ludzkich liniach białaczki szpikowej. U pacjentów, razem z cytotoksyczną chemioterapią lub trójtlenkiem arsenu, hamuje proliferację i indukuje różnicowanie blastów promielocytowych, dając wysokie odsetki całkowitych remisji i niskie odsetki nawrotów.
• Dowody kliniczne w APL: w badaniu APL0406 276 dorosłych w wieku od 18 do 71 lat z nowo rozpoznaną APL bez wysokiego ryzyka otrzymało tretynoinę z trójtlenkiem arsenu lub tretynoinę z chemioterapią. Całkowitą remisję uzyskano odpowiednio u 100% i 97%. Po 50 miesiącach przeżycie wolne od zdarzeń wynosiło 97,3% wobec 80%, skumulowana częstość nawrotów 1,9% wobec 13,9%, a przeżycie całkowite 99,2% wobec 92,6%.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie (krem): wchłanianie przezskórne tretynoiny z kremu zmiękczającego wynosiło u zdrowych mężczyzn poniżej 2% po pojedynczym zastosowaniu i po codziennych zastosowaniach, a fizjologiczne stężenia tretynoiny i jej głównych metabolitów nie zmieniły się. Krem przenika zarówno do naskórka, jak i do skóry właściwej.
• Wchłanianie (kapsułki): tretynoina wchłania się z przewodu pokarmowego i osiąga szczyt stężenia w osoczu po około 3 godzinach u zdrowych ochotników. Stężenia różnią się znacznie między pacjentami i u tego samego pacjenta. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 50%, a pokarm zwiększa wchłanianie retinoidów.
• Dystrybucja: bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (powyżej 95%, głównie z albuminą). Tretynoina jest endogennym metabolitem witaminy A i normalnie występuje w osoczu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,7 godziny; po pojedynczej dawce 40 mg stężenia w osoczu wracają do wartości endogennych w ciągu 7 do 12 godzin. Przy wielokrotnym podawaniu nie dochodzi do kumulacji w tkankach.
• Metabolizm: tretynoina jest metabolizowana przez CYP26A1, a także przez CYP3A4, dlatego inhibitory CYP26A1, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać narażenie. Ulega izomeryzacji do kwasu 13-cis-retinowego i utlenieniu do metabolitów 4-oksy, które mają dłuższe okresy półtrwania i mogą się nieco kumulować. Przy wielokrotnym podawaniu doustnym stężenia w osoczu mogą wyraźnie spadać, prawdopodobnie dlatego, że indukcja cytochromu P450 zwiększa klirens i zmniejsza biodostępność.
• Eliminacja: metabolity powstające w wyniku utleniania i glukuronidacji są wydalane głównie przez nerki (około 60%); około 30% jest wydalane z kałem.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: potrzeba dostosowania dawki nie była badana. Dla ostrożności dawkę doustną zmniejsza się do 25 mg/m² na dobę.

• Trądzik pospolity (krem Neocare 4 mg/g): miejscowe leczenie zmian niezapalnych (zaskórniki) i zmian zapalnych (krosty i grudki) w łagodnym do umiarkowanego trądziku pospolitym.
• Ostra białaczka promielocytowa (kapsułki Vesanoid 10 mg): w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu lub chemioterapią, u pacjentów z nowo rozpoznaną APL lub z APL, która nawróciła lub jest oporna na chemioterapię.
• Potwierdzenie genetyczne: SmPC nakłada obowiązek genetycznego potwierdzenia APL, wykazanego przez translokację t(15;17) w blastach (kariotyp lub FISH) albo przez fuzję PML/RARα (PCR).
• Wczesne rozpoczęcie: ponieważ APL niesie wysokie ryzyko wczesnego zgonu z powodu zespołu krwotocznego, obecne wytyczne zalecają rozpoczęcie podawania tretynoiny jak najszybciej, na podstawie samego podejrzenia morfologicznego.
• Wybór strategii: tretynoina z trójtlenkiem arsenu jest skuteczną opcją u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą o niskim lub pośrednim ryzyku. Ryzyko nawrotu klasyfikuje się przed leczeniem na podstawie liczby białych krwinek i płytek krwi (skala Sanza): wysokie ryzyko to liczba białych krwinek powyżej 10 × 10⁹/l; pośrednie ryzyko to liczba białych krwinek 10 × 10⁹/l lub mniejsza przy liczbie płytek 40 × 10⁹/l lub mniejszej; niskie ryzyko to liczba białych krwinek 10 × 10⁹/l lub mniejsza przy liczbie płytek powyżej 40 × 10⁹/l.

Krem Neocare

• Nadwrażliwość na tretynoinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.
• Kobiety planujące ciążę.
• Osobisty lub rodzinny wywiad w kierunku nabłoniaka skóry.
• Stosowanie na skórę z wypryskiem, otarciami lub ranami. Stosowanie na wyprysk lub oparzenie słoneczne może powodować ciężki miejscowy rumień, zapalenie, świąd, pieczenie, pęcherze, strupy i łuszczenie, a w przypadku tretynoiny zgłaszano ciężkie podrażnienie skóry z wypryskiem.

Kapsułki Vesanoid

• Nadwrażliwość na tretynoinę, inne retinoidy, soję lub orzeszki ziemne albo na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią. SmPC podaje również, że tretynoina działa teratogennie; patrz warunki dotyczące ciąży w części Specjalne ostrzeżenia.
• Skojarzenie z witaminą A, tetracyklinami lub innymi retinoidami.

Krem Neocare: najczęściej zgłaszane reakcje mają charakter miejscowy: sucha lub łuszcząca się skóra, pieczenie, świąd, kłucie, ciężki miejscowy rumień, obrzęk, pęcherze, strupy oraz przemijające niedobarwienie lub przebarwienie. Były one na ogół łagodne do umiarkowanych, dobrze tolerowane i ustępowały po zmniejszeniu liczby aplikacji lub ich czasowym przerwaniu. Większość pojawiała się na początku leczenia, z wyjątkiem suchości i łuszczenia, które się utrzymywały, ale na ogół słabły w miarę trwania leczenia. Obserwowano zwiększoną wrażliwość na światło słoneczne i inne źródła UVB. SmPC nie podaje kategorii częstości.

Kapsułki Vesanoid: przy zalecanych dawkach dobowych najczęstsze reakcje odpowiadają objawom przedmiotowym i podmiotowym hiperwitaminozy A, tak jak w przypadku innych retinoidów. Tabela w SmPC, opracowana na podstawie badań pivotalnych i zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, wymienia następujące reakcje.

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszenie apetytu, stan splątania, lęk, depresja, bezsenność, ból głowy, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, guz rzekomy mózgu, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia widzenia, zaburzenia dotyczące spojówek, zaburzenia słuchu, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, niewydolność oddechowa, suchość błony śluzowej nosa, astma, suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, zapalenie warg, rumień, wysypka, świąd, łysienie, nadmierne pocenie się, ból kości, ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie kreatyniny, zwiększone stężenie cholesterolu, zwiększona aktywność aminotransferaz.

Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi, nadpłytkowość, leukocytoza, bazofilia (z objawową hiperhistaminemią lub bez niej), hiperkalcemia, udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zakrzepica tętnicza, zakrzepica żylna w różnych miejscach (na przykład udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zawał nerki), zapalenie naczyń, rumień guzowaty, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), zapalenie mięśni, zawał nerki, owrzodzenie narządów płciowych, zwiększone stężenie histaminy.

Zespół różnicowania (dawniej zespół kwasu retinowego) może być śmiertelny: gorączka, duszność, ostra niewydolność oddechowa, nacieki płucne, wysięk w opłucnej i osierdziu, niedociśnienie, obrzęki, przyrost masy ciała oraz niewydolność nerek, wątroby i wielonarządowa, często z hiperleukocytozą. Leukocytoza i hiperleukocytoza są częste w APL leczonej tretynoiną, ale najczęściej występują bez zespołu różnicowania. W badaniach klinicznych hiperleukocytoza, wydłużenie odstępu QTc i toksyczność wątroby występowały częściej przy tretynoinie z trójtlenkiem arsenu niż przy tretynoinie z chemioterapią. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone; zgłaszano niektóre przypadki zwiększonej toksyczności, zwłaszcza guza rzekomego mózgu. O kontynuacji lub przerwaniu leczenia decyduje się, porównując jego korzyść z ciężkością reakcji.

Krem Neocare

• Leki uczulające na światło (takie jak tiazydy, tetracykliny, fluorochinolony, fenotiazyny i sulfonamidy): nie wolno stosować kremu razem z nimi, ponieważ toksyczność może wzrosnąć.
• Inne produkty do skóry: zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków miejscowych, innych preparatów przeciwtrądzikowych lub złuszczających oraz wszystkiego, co zawiera alkohol; także z produktami ścierającymi, wysuszającymi lub powodującymi łuszczenie, takimi jak mydła, szampony, środki czyszczące, kosmetyki i środki ściągające (zwłaszcza zawierające alkohol), szampony lub mydła lecznicze, płyny do trwałej ondulacji, elektroliza oraz kremy lub woski do depilacji, chyba że odbywa się to pod nadzorem lekarza.
• Kosmetyki: można ich używać w trakcie leczenia, ale nie nakładać ich na skórę jednocześnie z kremem.

Kapsułki Vesanoid

• Inne retinoidy (przeciwwskazane): ryzyko objawów hiperwitaminozy A.
• Witamina A (przeciwwskazana): ryzyko objawów hiperwitaminozy A przy dawkach dobowych powyżej 10 000 j.m.
• Tetracykliny (przeciwwskazane): ryzyko zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (guz rzekomy mózgu).
• Induktory i inhibitory cytochromu P450: tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P450, dlatego jej farmakokinetyka może się zmieniać. Typowe induktory to ryfampicyna, glikokortykosteroidy, fenobarbital i pentobarbital; typowe inhibitory to ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem i cyklosporyna.
• Azolowe leki przeciwgrzybicze i inne silne inhibitory CYP3A4: zwiększoną toksyczność tretynoiny (na przykład guz rzekomy mózgu i hiperkalcemię) zgłaszano przy flukonazolu, worykonazolu i pozakonazolu, najwyraźniej za pośrednictwem CYP3A4. Inhibitory proteazy i makrolidy, takie jak klarytromycyna, mogą działać podobnie. W razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki tretynoiny.
• Leki przeciwfibrynolityczne (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy, aprotynina): rzadko zgłaszano śmiertelne powikłania zakrzepowe przy tretynoinie, dlatego należy zachować szczególną ostrożność.
• Chemioterapia: brak danych o interakcji farmakokinetycznej z daunorubicyną, idarubicyną lub cytarabiną.
• Pokarm: kapsułki przyjmować w trakcie posiłku lub tuż po nim, ponieważ pokarm zwiększa biodostępność retinoidów.

Obie postacie stosuje się inaczej. Krem Neocare pacjent nakłada na skórę zgodnie z zaleceniem. Kapsułki z tretynoiną podaje się pacjentom z APL wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w chorobach hematologicznych lub onkologicznych; we Francji kapsułki podlegają przepisywaniu w trybie szpitalnym (patrz Warunki wydawania w aptece).

Krem Neocare 4 mg/g

• Moc: dawkę przepisuje się zależnie od typu skóry i ciężkości trądziku. SmPC zaleca rozpoczęcie od najniższej mocy (0,1 mg/g) i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, stopniowe zwiększanie do 0,25 i 0,5 mg/g, kończąc na 4 mg/g.
• Stosowanie: umyć skórę wodą i łagodnym mydłem i pozostawić do wyschnięcia bez pocierania przez co najmniej 20 do 30 minut. Rozprowadzić ilość kremu wystarczającą do pokrycia tylko zmienionego obszaru, dwa razy na dobę; ilość i liczbę aplikacji dostosowuje się indywidualnie.
• Unikać: kontaktu z oczami, powiekami, kącikami nosa i ust oraz innymi błonami śluzowymi.
• Oczekiwane skutki: może wystąpić przemijający świąd i uczucie ciepła. Częstsze stosowanie lub duże ilości nie poprawiają wyniku i mogą powodować wyraźne podrażnienie, takie jak rumień, świąd i łuszczenie.
• Kosmetyki: można ich używać w trakcie leczenia, ale nie nakładać ich na skórę jednocześnie.

Kapsułki Vesanoid 10 mg

• Sposób przyjmowania: kapsułki połykać w całości, popijając wodą; nie żuć. Przyjmować je w trakcie posiłku lub krótko po nim.
• Dawka: we wszystkich fazach leczenia 45 mg/m² powierzchni ciała na dobę, podzielone na dwie równe dawki doustne, u dorosłych i osób w podeszłym wieku. Jest to około 8 kapsułek na dobę (każda kapsułka zawiera 10 mg).
• Indukcja: kontynuowana do całkowitej remisji lub maksymalnie przez 90 dni.
• Konsolidacja: po indukcji tretynoinę łączy się z trójtlenkiem arsenu lub z protokołem chemioterapii opartym na antracyklinie, w tej samej dawce 45 mg/m² na dobę w dwóch równych dawkach. Podaje się kilka cykli konsolidacji, a obecne wytyczne zalecają przerwy bez tretynoiny po remisji i między cyklami konsolidacji.
• Leczenie podtrzymujące: jeśli jest stosowane, ta sama dawka, według schematu z przerwami bez leku (leczenie pulsacyjne), jak w konsolidacji.
• Wysokie ryzyko nawrotu (skala Sanza): jedną z opcji jest tretynoina, trójtlenek arsenu i chemioterapia antracyklinami razem w indukcji, a następnie konsolidacja tretynoiną i trójtlenkiem arsenu.
• Hiperleukocytoza: pacjenci mogą otrzymywać dodatkową chemioterapię od początku indukcji.
• Praktyka lokalna: praktyka kliniczna różni się w obrębie UE i między ośrodkami krajowymi, dlatego należy uwzględniać krajowe i lokalne wytyczne i protokoły.

Dostosowanie dawki (kapsułki)

• Ciężki zespół różnicowania: rozważyć czasowe przerwanie tretynoiny. Może być konieczne jej wstrzymanie w początkowym ostrym okresie objawowym, a leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
• Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu: zmniejszyć dawkę tretynoiny.

Szczególne grupy pacjentów

• Krem, osoby w podeszłym wieku i dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności.
• Kapsułki, osoby w podeszłym wieku: ta sama dawka co u dorosłych, 45 mg/m² na dobę.
• Kapsułki, zaburzenia czynności wątroby lub nerek: dane są ograniczone, dlatego dla ostrożności dawkę zmniejsza się do 25 mg/m² na dobę.
• Kapsułki, dzieci: dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są ograniczone. Schemat jest taki sam jak u dorosłych, a optymalna dawka pediatryczna nie została ustalona. Aby ograniczyć toksyczność, dawkę dobową można zmniejszyć do 25 mg/m², a zmniejszenie należy rozważyć w szczególności, jeśli u dziecka występują objawy toksyczności, takie jak oporny na leczenie ból głowy.

Test ciążowy i warunek antykoncepcji (kapsułki)

Tretynoina jest retinoidem i działa teratogennie. U ludzi obserwowano działanie teratogenne tej klasy leków. Dane dotyczące tretynoiny u kobiet w ciąży są ograniczone, ale istnieje wysokie ryzyko ciężkich wad rozwojowych płodu, zwłaszcza gdy jest podawana w pierwszym trymestrze. Zgodnie z SmPC leczenie kobiety w wieku rozrodczym można rozważyć tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie następujące warunki:

• osoba przepisująca lek poinformowała ją o ryzyku, jeśli zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w miesiącu po jego zakończeniu;
• akceptuje obowiązkową antykoncepcję: skuteczną metodę stosowaną bez przerwy przez cały czas leczenia i przez miesiąc po jego zakończeniu;
• test ciążowy wykonuje się przed leczeniem i powtarza co miesiąc w trakcie leczenia.

Mikrodawkowane progestageny (minitabletki) mogą być nieodpowiednią metodą antykoncepcji w trakcie leczenia tretynoiną. Leku Vesanoid nie wolno stosować w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, ani u kobiety w wieku rozrodczym, która nie stosuje antykoncepcji, chyba że jej sytuacja kliniczna (ciężkość choroby i pilność rozpoczęcia leczenia) uzasadnia zastosowanie tretynoiny. Jeśli jest podawana na wczesnym etapie ciąży, pacjentkę należy ostrzec o ryzyku działania teratogennego i ciężkich wad rozwojowych płodu. Środki te waży się wobec ciężkości choroby i pilności leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Krem, ciąża: Neocare jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet planujących ciążę. Jeśli został użyty w ciąży lub pacjentka zaszła w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Retinoidy doustne wiąże się z wadami wrodzonymi; na ogół zakłada się, że retinoidy miejscowe dają niskie narażenie ogólnoustrojowe, gdy są stosowane zgodnie z SmPC, ale czynniki indywidualne, takie jak uszkodzona bariera skórna lub nadmierne stosowanie, mogą je zwiększać.
• Krem, karmienie piersią: nie wiadomo, czy tretynoina przenika do mleka matki, chociaż u ludzi nie opisano problemów. Podaje się ją kobietom karmiącym piersią tylko wtedy, gdy korzyść terapeutyczna uzasadnia możliwe ryzyko.
• Kapsułki, karmienie piersią: karmienie piersią należy przerwać, jeśli rozpoczyna się leczenie tretynoiną, a kapsułki są przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią.
• Kapsułki, płodność: brak danych u ludzi.

Reakcje skórne i ochrona przed słońcem (krem)

• Podrażnienie: jest związane z działaniem leku i słabnie, gdy aplikacje są rzadsze. W pierwszych tygodniach trądzik może się wydawać nasilony; jest to normalne i odzwierciedla przyspieszone oczyszczanie mikrotorbieli tworzących się głęboko w skórze. Jeśli podrażnienie jest uporczywe lub ciężkie, pacjent powinien całkowicie przerwać stosowanie i w razie potrzeby skonsultować się z lekarzem.
• Gdzie nie stosować: oczy, powieki, kąciki nosa i ust oraz inne błony śluzowe; skóra z wypryskiem, otarciami, ranami lub oparzeniem słonecznym; oraz miejsca zakażone. Nie dopuszczać do gromadzenia się kremu w fałdach skóry. Podrażnienie jest bardziej prawdopodobne w miejscach wrażliwych, takich jak szyja i przedramiona, gdzie aplikacje powinny być rzadsze. Jeśli skóra jest podrażniona, przed rozpoczęciem leczenia należy poczekać, aż w pełni się zregeneruje.
• Inne czynniki drażniące: zachować ostrożność z innymi lekami, które mogą powodować miejscowe podrażnienie, zwłaszcza ścierającymi, wysuszającymi lub powodującymi łuszczenie. Wiatr, zimno i niska wilgotność mogą również podrażniać leczoną skórę i dodatkowo ją wysuszać.
• Słońce: leczonych obszarów nie wolno wystawiać na słońce (nawet przy zachmurzeniu) ani na lampy UVA; należy stosować kremy z filtrem przeciwsłonecznym, środki nawilżające i odpowiednią odzież. Pacjenci z oparzeniem słonecznym nie powinni stosować kremu, dopóki w pełni nie wyzdrowieją. Osoby, które w pracy są silnie narażone na słońce lub z natury są wrażliwe na słońce, wymagają szczególnych środków ostrożności.
• Nieustalona: skuteczność u osób w podeszłym wieku i u osób ze skórą średnio do silnie pigmentowaną.

Nadzór i leczenie wspomagające (kapsułki)

Tretynoinę podaje się pacjentom z APL wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Leczenie wspomagające APL, takie jak zapobieganie krwawieniom i szybkie opanowanie zakażenia, trwa przez cały czas leczenia. Morfologię krwi, parametry krzepnięcia, próby wątrobowe, trójglicerydy i cholesterol kontroluje się często. Koagulopatię w APL leczy się przetoczeniami płytek krwi, aby utrzymać liczbę płytek powyżej 30 do 50 × 10⁹/l, oraz świeżo mrożonym osoczem lub fibrynogenem, aby utrzymać stężenie fibrynogenu powyżej 100 do 150 mg/dl. Wartości te kontroluje się codziennie, a leczenie objawowe trwa przez całą fazę indukcji, aż znikną kliniczne i laboratoryjne objawy koagulopatii.

Zespół różnicowania (kapsułki)

Zespół różnicowania zgłaszano u wielu pacjentów z APL leczonych tretynoiną (około 26% w niektórych badaniach) lub tretynoiną z trójtlenkiem arsenu i może on być śmiertelny. Charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami płucnymi, niedociśnieniem, wysiękiem w opłucnej i osierdziu, obrzękami obwodowymi i przyrostem masy ciała i może przechodzić w niewydolność oddechową, wątroby, nerek i wielonarządową. Często wiąże się z hiperleukocytozą. Wysoki wskaźnik masy ciała zwiastuje wystąpienie zespołu, dlatego u tych pacjentów potrzebna jest ścisła kontrola czynności układu oddechowego, objętości wydalanego moczu i stężenia kreatyniny. Przy pierwszych objawach klinicznych natychmiast rozpoczyna się podawanie deksametazonu w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin przez co najmniej 3 dni lub do ustąpienia objawów. W ciężkich przypadkach należy rozważyć czasowe przerwanie tretynoiny.

Hiperleukocytoza, ciśnienie śródczaszkowe i dzieci (kapsułki)

• Hiperleukocytoza: pacjentów leczy się chemioterapią opartą na antracyklinie w pełnej dawce; zaleca się natychmiastowe leczenie, gdy liczba białych krwinek wynosi ≥ 5 × 10⁹/l w momencie rozpoznania lub w dowolnym czasie leczenia. U pacjentów otrzymujących tretynoinę z trójtlenkiem arsenu należy rozważyć hydroksykarbamid, aby utrzymać liczbę białych krwinek poniżej 10 000/µl.
• Guz rzekomy mózgu: tretynoina może powodować zwiększone ciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu (ból głowy, tarcza zastoinowa, podwójne widzenie i ewentualnie zaburzenia świadomości). Inne leki, o których wiadomo, że go powodują, mogą zwiększać ryzyko. Zmniejsza się dawkę tretynoiny i podaje diuretyki (acetazolamid), kortykosteroidy i/lub leki przeciwbólowe.
• Dzieci: guz rzekomy mózgu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych, a dane z badań wykazały mniejszą częstość przy zmniejszonej dawce tretynoiny bez utraty wyników.

Inne ostrzeżenia (kapsułki)

• Wydłużenie odstępu QTc: obserwowane, gdy tretynoinę łączy się z trójtlenkiem arsenu, z ryzykiem zagrażającego życiu częstoskurczu typu torsade de pointes. Zaleca się monitorowanie EKG przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka.
• Hepatotoksyczność: nasilona przy tretynoinie z trójtlenkiem arsenu, głównie w czasie indukcji, w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz. Uszkodzenie wątroby jest odwracalne po odstawieniu trójtlenku arsenu i/lub tretynoiny.
• Zdrowie psychiczne: przy ogólnoustrojowych retinoidach, w tym tretynoinie, zgłaszano depresję, nasilenie depresji, lęk i zmiany nastroju. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z depresją w wywiadzie i obserwować objawy; poinformowanie rodziny i przyjaciół może pomóc zauważyć pogorszenie.
• Zakrzepica i wapń: istnieje ryzyko zakrzepicy żylnej i tętniczej, w dowolnym narządzie, w pierwszym miesiącu leczenia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy lekach przeciwfibrynolitycznych. Może wystąpić hiperkalcemia, dlatego monitoruje się stężenie wapnia w surowicy.
• Zespół Sweeta: przypadki ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej wykazywały szczególnie dobrą odpowiedź na kortykosteroidy.

Substancje pomocnicze

• Krem: alkohol cetylowy (20 mg/g) może powodować miejscowe reakcje skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry; glikol propylenowy (50 mg/g, 5%) może podrażniać skórę; butylohydroksytoluen (E321) może powodować miejscowe reakcje skórne lub podrażniać oczy i błony śluzowe; sole sodowe parahydroksybenzoesanu metylu i propylu mogą powodować reakcje alergiczne, możliwe, że opóźnione.
• Kapsułki: każda kapsułka zawiera 107,92 mg oleju sojowego, od 1,93 do 2,94 mg sorbitolu i mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo jest wolna od sodu. Kapsułki są przeciwwskazane u osób uczulonych na soję lub orzeszki ziemne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

• Krem: wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest znany.
• Kapsułki: niewielki do umiarkowanego wpływ, zwłaszcza u pacjentów podatnych na zawroty głowy lub silny ból głowy.

• Krem Neocare: brak specjalnych warunków przechowywania. Po użyciu szczelnie zamknąć pojemnik. Dostarczany jest w aluminiowej tubie zawierającej 20 g kremu.
• Kapsułki Vesanoid: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą i chronioną przed wilgocią oraz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Żadna z postaci nie wymaga chłodzenia, dlatego łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny.

• Krem Neocare: 5 lat.
• Kapsułki Vesanoid: 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx).

• Krem Neocare: nakładany przez pacjenta, dlatego jest wydawany pacjentowi na receptę.
• Kapsułki Vesanoid: we Francji produkt leczniczy podlegający przepisywaniu w trybie szpitalnym, z przepisywaniem ograniczonym do specjalistów onkologii lub hematologii albo lekarzy kompetentnych w opiece onkologicznej. SmPC opisuje go jako lek wymagający szczególnego monitorowania w trakcie leczenia i zezwala na podawanie tretynoiny pacjentom z APL wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w chorobach hematologicznych lub onkologicznych. Kapsułki są połykane przez pacjenta, dlatego wydaje się je na receptę pacjentowi albo leczącemu go szpitalowi lub klinice.
• Warunek testu ciążowego dla kapsułek: u kobiety w wieku rozrodczym leczenie jest możliwe tylko wtedy, gdy osoba przepisująca lek poinformowała ją o ryzyku ciąży w trakcie leczenia i w miesiącu po nim, akceptuje ona obowiązkową skuteczną antykoncepcję bez przerwy w trakcie leczenia i przez miesiąc po nim, a test ciążowy wykonuje się przed leczeniem i powtarza co miesiąc w trakcie leczenia.