Rituximab

O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico murino/humano da classe IgG1, obtido por engenharia genética, com regiões constantes humanas e regiões variáveis murinas, produzido em cultura de células de ovário de hamster chinês. Liga-se ao CD20, um antigénio presente nos linfócitos pré-B e B maduros, e as células revestidas são destruídas. A remoção dos linfócitos B trata os cancros de células B e reduz o papel que os linfócitos B desempenham em várias doenças autoimunes.

Mecanismo de ação

• Alvo: o CD20 é uma fosfoproteína transmembranar não glicosilada presente nos linfócitos B normais e malignos, incluindo mais de 95% dos linfomas não-Hodgkin de células B. Está ausente nas células estaminais hematopoiéticas, nas células pró-B, nos plasmócitos normais e noutros tecidos normais. Não é internalizado quando o anticorpo se liga, não é libertado da superfície celular e não circula livre no plasma, pelo que não existe antigénio livre que compita pelo anticorpo.
• Destruição celular: o domínio Fab liga-se ao CD20 e o domínio Fc recruta funções efetoras imunitárias. Os mecanismos possíveis são a citotoxicidade dependente do complemento (através da ligação ao C1q) e a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (através dos recetores Fcγ nos granulócitos, macrófagos e células NK). Também foi demonstrado que a ligação ao CD20 induz apoptose.
• Artrite reumatoide: pensa-se que os linfócitos B contribuem para a inflamação articular através do fator reumatoide e de outros autoanticorpos, da apresentação de antigénios, da ativação dos linfócitos T e das citocinas pró-inflamatórias.
• Granulomatose com poliangeíte (GPA) e poliangeíte microscópica (PAM): ambas se caracterizam por anticorpos anticitoplasma de neutrófilos circulantes e por uma maior atividade dos linfócitos B.
• Depleção e recuperação dos linfócitos B: a contagem de linfócitos B periféricos desce abaixo do normal após a primeira dose. Após o tratamento de neoplasias hematológicas, a recuperação começa nos 6 meses seguintes e as contagens regressam geralmente ao normal em 12 meses, embora em alguns doentes demore mais (uma mediana de 23 meses após a terapêutica de indução). Na artrite reumatoide, os linfócitos B no sangue ficam depletados imediatamente após duas perfusões de 1000 mg administradas com 14 dias de intervalo.
• Imunoglobulinas: os plasmócitos não têm CD20 e não são visados diretamente, mas os níveis de imunoglobulinas podem, ainda assim, diminuir; num estudo, cerca de 14% dos doentes com linfoma tinham IgM ou IgG abaixo do intervalo normal. Por isso, os níveis de imunoglobulinas são medidos antes do tratamento.

Farmacocinética

• Absorção: administrada por via intravenosa, a dose completa chega à circulação. Em 203 doentes com linfoma não-Hodgkin (LNH) a quem foram administrados 375 mg/m² por semana durante 4 doses, a concentração máxima média após a quarta perfusão foi de 486 µg/ml (intervalo de 77,5 a 996,6). Com 8 perfusões semanais em 37 doentes, a concentração máxima média subiu de 243 µg/ml após a primeira perfusão para 550 µg/ml após a oitava. O rituximab ainda era detetável no soro 3 a 6 meses após o último tratamento, e o perfil com 6 perfusões mais 6 ciclos de CHOP foi semelhante ao do rituximab isolado. Na artrite reumatoide, duas doses de 500 mg deram concentrações máximas de cerca de 157 e 183 µg/ml, e duas doses de 1000 mg de cerca de 318 e 381 µg/ml.
• Distribuição: numa análise populacional de 298 doentes com LNH, o volume típico do compartimento central foi de 2,7 l. Variou com a área de superfície corporal e com a terapêutica concomitante com CHOP, mas o efeito foi relativamente pequeno. Na artrite reumatoide, o volume de distribuição é de cerca de 3,1 l.
• Metabolismo: sendo um anticorpo, espera-se que o rituximab seja degradado por proteases em todo o organismo.
• Eliminação: no LNH, a depuração inespecífica típica foi de 0,14 l/dia, com uma depuração específica adicional de 0,59 l/dia para a qual contribuem provavelmente os linfócitos B ou a carga tumoral. A semivida terminal mediana foi de 22 dias (intervalo de 6,1 a 52 dias). Os doentes com mais células CD19 positivas ou com lesões tumorais maiores tiveram uma depuração específica mais elevada. Em 21 doentes com LLC, a semivida terminal mediana foi de cerca de 32 dias (intervalo de 14 a 62 dias).
• Populações especiais: no LNH, a idade, o sexo e o estado de desempenho da OMS não afetaram a farmacocinética, e não se espera que o ajuste da dose em função destes fatores reduza de forma significativa a variabilidade. Em doentes pediátricos com 6 a 17 anos com GPA ou PAM, a quem foram administrados 375 mg/m² por semana durante 4 doses, a exposição foi semelhante à dos adultos.

As indicações abaixo são as do medicamento de referência MabThera. Os biossimilares (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima e Ituxredi) têm cada um o seu próprio RCM, que enumera as indicações para as quais esse produto está autorizado.

MabThera concentrado para perfusão intravenosa (frascos para injetáveis de 100 mg e 500 mg)

• Linfoma folicular: adultos sem tratamento prévio em estádio III–IV, em associação com quimioterapia; terapêutica de manutenção em adultos que respondem à terapêutica de indução; e monoterapia em adultos em estádio III–IV que são quimiorresistentes ou se encontram na segunda recidiva ou numa recidiva posterior após quimioterapia.
• Linfoma difuso de grandes células B: adultos com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo, em associação com quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).
• Linfoma pediátrico: doentes com idade entre 6 meses e menos de 18 anos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) CD20 positivo em estádio avançado sem tratamento prévio, linfoma de Burkitt (LB), leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras, LAB) ou linfoma tipo Burkitt (LTB), em associação com quimioterapia.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): adultos com LLC sem tratamento prévio e com LLC recidivante ou refratária, em associação com quimioterapia. Estão disponíveis apenas dados limitados sobre a eficácia e a segurança em doentes previamente tratados com anticorpos monoclonais, incluindo o MabThera, ou refratários a MabThera mais quimioterapia anteriores.
• Artrite reumatoide: adultos com artrite reumatoide ativa grave que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a outros fármacos antirreumatismais modificadores da doença (DMARD), incluindo um ou mais inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), em associação com metotrexato. Com metotrexato, o MabThera demonstrou reduzir a taxa de progressão da lesão articular na radiografia e melhorar a função física.
• Granulomatose com poliangeíte (GPA) e poliangeíte microscópica (PAM): adultos com doença grave e ativa, em associação com glucocorticoides; e indução da remissão em doentes pediátricos com idade entre 2 e menos de 18 anos com GPA ou PAM grave e ativa, em associação com glucocorticoides.
• Pênfigo vulgar: adultos com pênfigo vulgar moderado a grave.

MabThera 1400 mg solução injetável para administração subcutânea (adultos, apenas linfoma não-Hodgkin)

• Linfoma folicular em estádio III–IV sem tratamento prévio, em associação com quimioterapia.
• Terapêutica de manutenção em doentes com linfoma folicular que respondem à terapêutica de indução.
• Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B CD20 positivo, em associação com quimioterapia CHOP.

MabThera 1600 mg solução injetável para administração subcutânea (adultos, apenas LLC)

• LLC sem tratamento prévio e LLC recidivante ou refratária, em associação com quimioterapia. A mesma advertência sobre a limitação dos dados aplica-se aos doentes previamente tratados com anticorpos monoclonais.

• Hipersensibilidade ao rituximab, às proteínas murinas ou a qualquer um dos excipientes. No caso das soluções subcutâneas, isto inclui a hialuronidase.
• Infeções ativas graves.
• Estado de imunodepressão grave.
• Insuficiência cardíaca grave (classe IV da New York Heart Association) ou doença cardíaca grave não controlada. Isto aplica-se apenas à utilização na artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar.

Em adultos com LNH e LLC, as reações mais frequentes são as reações associadas à perfusão (RAP), que ocorrem na maioria dos doentes com a primeira perfusão. A sua incidência diminui substancialmente com as perfusões seguintes e é inferior a 1% após oito doses. As infeções, sobretudo bacterianas e virais, ocorreram em cerca de 30–55% dos doentes nos ensaios de linfoma e em 30–50% nos ensaios de LLC. Foram observadas reações associadas à perfusão de todos os tipos em 77% dos doentes tratados com MabThera, incluindo síndrome de libertação de citocinas com hipotensão e broncospasmo em 10%.

Os grupos abaixo referem-se a adultos com LNH e LLC tratados com MabThera isolado, como manutenção ou com quimioterapia, provenientes de ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização. Para algumas reações (por exemplo, bronquite, neutropenia febril, pneumonia e fadiga) o RCM contabiliza apenas os acontecimentos graves (grau 3 ou superior).

Muito frequentes (≥1/10): infeções bacterianas, infeções virais, bronquite; neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia; reações associadas à perfusão, angioedema; náuseas; prurido, erupção cutânea, alopecia; febre, arrepios, astenia, cefaleia; diminuição dos níveis de IgG.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, pneumonia, infeção febril, herpes zoster, infeção do trato respiratório, infeção fúngica, infeções de causa desconhecida, bronquite aguda, sinusite, hepatite B (incluindo reativação); anemia, pancitopenia, granulocitopenia; hipersensibilidade; hiperglicemia, perda de peso, edema periférico, edema da face, aumento da desidrogenase láctica, hipocalcemia; parestesia, hipostesia, agitação, insónia, vasodilatação, tonturas, ansiedade; perturbação da lacrimação, conjuntivite; acufenos, dor de ouvido; enfarte do miocárdio, arritmia, fibrilhação auricular, taquicardia, doença cardíaca; hipertensão, hipotensão ortostática, hipotensão; broncospasmo, doença respiratória, dor torácica, dispneia, aumento da tosse, rinite; vómitos, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, obstipação, dispepsia, anorexia, irritação da garganta; urticária, sudorese, suores noturnos, doença da pele; hipertonia, mialgia, artralgia, dor lombar, dor no pescoço, dor; dor tumoral, rubor, mal-estar geral, síndrome de constipação, fadiga, tremor, falência multiorgânica.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): alterações da coagulação, anemia aplástica, anemia hemolítica, linfadenopatia; depressão, nervosismo; disgeusia; insuficiência ventricular esquerda, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia; asma, bronquiolite obliterante, doença pulmonar, hipoxia; aumento do volume abdominal; dor no local da perfusão.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): infeção viral grave, pneumonia por Pneumocystis jirovecii; anafilaxia; doenças cardíacas graves; doença pulmonar intersticial.

Muito raros (<1/10 000): leucoencefalopatia multifocal progressiva; aumento transitório da IgM sérica; síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citocinas, doença do soro; neuropatia periférica com paralisia do nervo facial; perda grave da visão; insuficiência cardíaca; vasculite (principalmente cutânea), incluindo vasculite leucocitoclástica; insuficiência respiratória; perfuração gastrointestinal; reações cutâneas bolhosas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); insuficiência renal.

Desconhecido: meningoencefalite por enterovírus; neutropenia tardia; trombocitopenia grave reversível relacionada com a perfusão; neuropatia craniana e perda de outros sentidos; perda de audição; infiltração pulmonar.

As reações graves importantes são as reações associadas à perfusão (incluindo a síndrome de libertação de citocinas e a síndrome de lise tumoral), as infeções graves e por vezes fatais, a reativação da hepatite B, a leucoencefalopatia multifocal progressiva, os acontecimentos cardiovasculares e as reações cutâneas graves. Na artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar, a maioria dos acontecimentos associados à perfusão nos ensaios foi de ligeira a moderada; os sintomas mais frequentes foram cefaleia, prurido, irritação da garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e febre. Nestas indicações pode ocorrer neutropenia tardia. O RCM apresenta o perfil completo de efeitos indesejáveis para cada indicação.

Os dados sobre possíveis interações com o MabThera são limitados.

• Quimioterapia na LLC: o MabThera não pareceu alterar a farmacocinética da fludarabina nem da ciclofosfamida, e estes medicamentos também não alteraram a do MabThera.
• Metotrexato na artrite reumatoide: o metotrexato não teve qualquer efeito na farmacocinética do MabThera.
• Outros anticorpos monoclonais: os doentes com anticorpos humanos anti-ratinho (HAMA) ou anticorpos antifármaco (ADA) podem ter reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando recebem outros anticorpos monoclonais de diagnóstico ou terapêuticos.
• DMARD biológicos após o MabThera: em 283 doentes com artrite reumatoide que receberam um DMARD biológico após o MabThera, a taxa de infeção clinicamente relevante foi de 6,01 por 100 doentes-ano durante o MabThera e de 4,97 por 100 doentes-ano após o DMARD biológico. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados quanto a infeção quando agentes biológicos ou DMARD se seguem ao MabThera, e não se recomenda terapêutica antirreumatismal diferente da especificada na indicação em conjunto com o MabThera.
• Medicamentos anti-hipertensores: como a pressão arterial pode descer durante a perfusão, deve considerar-se a suspensão dos medicamentos anti-hipertensores nas 12 horas anteriores à perfusão.
• Vacinas vivas: não recomendadas durante o tratamento com MabThera nem enquanto houver depleção dos linfócitos B (ver Advertências e precauções especiais).

O MabThera tem de ser administrado sob a estreita supervisão de um profissional de saúde experiente, num ambiente em que estejam imediatamente disponíveis meios de reanimação completos. Deve verificar-se no rótulo que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a dosagem prescritas são as que estão a ser administradas. Não se recomendam reduções da dose de MabThera. Quando é associado a quimioterapia, aplicam-se as reduções de dose habituais da quimioterapia.

Pré-medicação e profilaxia

• Todas as indicações: um antipirético e um anti-histamínico (por exemplo, paracetamol e difenidramina) antes de cada administração.
• LNH e LLC em adultos: considerar pré-medicação com glucocorticoides se o MabThera não for administrado com quimioterapia que contenha glucocorticoides.
• LNH pediátrico: paracetamol e um anti-histamínico H1 30 a 60 minutos antes da perfusão, com prednisona conforme o plano de tratamento do RCM.
• LLC: hidratação adequada e um uricostático a partir de 48 horas antes do tratamento, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Nos doentes com contagem de linfócitos superior a 25 × 10⁹/l, a prednisona ou a prednisolona 100 mg por via intravenosa pouco antes da perfusão reduz a taxa e a gravidade das reações agudas à perfusão e da síndrome de libertação de citocinas.
• Artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar: metilprednisolona 100 mg por via intravenosa, concluída 30 minutos antes de cada perfusão, para reduzir as reações associadas à perfusão.
• GPA ou PAM em adultos: metilprednisolona 1000 mg por dia por via intravenosa durante 1 a 3 dias antes da primeira perfusão, seguida de prednisona oral 1 mg/kg/dia (não superior a 80 mg/dia, reduzida tão depressa quanto a necessidade clínica permitir) durante e após o ciclo de indução de 4 semanas.
• GPA ou PAM em idade pediátrica: metilprednisolona 30 mg/kg/dia por via intravenosa (não superior a 1 g/dia) durante três doses diárias antes da primeira perfusão, com até três doses diárias adicionais se necessário, seguida de prednisona oral 1 mg/kg/dia (não superior a 60 mg/dia), reduzida tão depressa quanto a necessidade clínica permitir.
• A profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii é recomendada em adultos e crianças com GPA ou PAM e em adultos com pênfigo vulgar, durante e após o tratamento, de acordo com as orientações locais.
• Os medicamentos para tratar a hipersensibilidade (adrenalina, anti-histamínicos, glucocorticoides) têm de estar disponíveis para utilização imediata.

Dose intravenosa por indicação

Linfoma folicular

• Indução com quimioterapia (sem tratamento prévio, ou recidivante ou refratário): 375 mg/m² de área de superfície corporal por ciclo, até 8 ciclos, no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após o componente glucocorticoide intravenoso da quimioterapia, se existir.
• Manutenção, doença sem tratamento prévio com resposta à indução: 375 mg/m² uma vez a cada 2 meses, começando 2 meses após a última dose de indução, até à progressão ou durante um máximo de dois anos (12 perfusões).
• Manutenção, doença recidivante ou refratária com resposta à indução: 375 mg/m² uma vez a cada 3 meses, começando 3 meses após a última dose de indução, até à progressão ou durante um máximo de dois anos (8 perfusões).
• Monoterapia (quimiorresistente, ou segunda recidiva ou posterior): 375 mg/m² em perfusão uma vez por semana durante quatro semanas. O mesmo ciclo de quatro semanas pode ser repetido em doentes que responderam a um ciclo anterior de monoterapia.

Linfoma difuso de grandes células B (adultos)

• 375 mg/m² no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, após o componente glucocorticoide intravenoso do CHOP. A segurança e a eficácia com outra quimioterapia não foram estabelecidas.

Linfoma pediátrico (6 meses a menos de 18 anos)

• 375 mg/m² de área de superfície corporal em perfusão, com quimioterapia Lymphome Malin B (LMB). No plano de tratamento do RCM, o MabThera é administrado em seis perfusões: duas em cada um dos dois ciclos de indução, com 48 horas de intervalo, e uma em cada um dos dois ciclos de consolidação. Nenhuma é administrada na pré-fase nem nos ciclos de manutenção. A prednisona é administrada antes do MabThera apenas no primeiro ciclo de indução. A dose só se altera com a área de superfície corporal.
• Não deve ser utilizado em crianças desde o nascimento até aos 6 meses de idade com LDGCB CD20 positivo.

Leucemia linfocítica crónica

• Com quimioterapia, 375 mg/m² no dia 0 do primeiro ciclo, depois 500 mg/m² no dia 1 de cada ciclo seguinte, durante 6 ciclos no total. A quimioterapia é administrada após a perfusão de MabThera.

Artrite reumatoide

• Um ciclo consiste em duas perfusões de 1000 mg, a segunda duas semanas após a primeira, administradas com metotrexato. A necessidade de ciclos adicionais é avaliada 24 semanas após o ciclo anterior: voltar a tratar se a atividade da doença persistir, caso contrário adiar até ao seu regresso. Uma resposta é geralmente alcançada nas 16 a 24 semanas após o primeiro ciclo, e a continuação da terapêutica deve ser reconsiderada nos doentes sem benefício nessa altura.

Granulomatose com poliangeíte e poliangeíte microscópica

• Indução em adultos: 375 mg/m² uma vez por semana durante 4 semanas (quatro perfusões).
• Manutenção em adultos: começar não antes de 16 semanas após a última perfusão de indução, ou nas 4 semanas seguintes à remissão quando a indução utilizou outros imunossupressores padrão. Administrar duas perfusões de 500 mg com duas semanas de intervalo, depois 500 mg a cada 6 meses. O tratamento continua durante pelo menos 24 meses após a remissão, e até 5 anos nos doentes com maior risco de recidiva.
• Indução em idade pediátrica (2 a menos de 18 anos): 375 mg/m² uma vez por semana durante 4 semanas. Não deve ser utilizado abaixo dos 2 anos de idade, devido à possibilidade de uma resposta imunitária inadequada às vacinações da infância.

Pênfigo vulgar

• 1000 mg em perfusão, seguida duas semanas depois de uma segunda perfusão de 1000 mg, com um esquema decrescente de glucocorticoides.
• Manutenção: 500 mg nos meses 12 e 18, depois a cada 6 meses se necessário, de acordo com a avaliação clínica.
• Recidiva: 1000 mg, com a dose de glucocorticoides retomada ou aumentada conforme o quadro clínico. As perfusões seguintes são administradas não antes de 16 semanas após a anterior.

Velocidades de perfusão (intravenosa)

• A solução preparada é administrada em perfusão intravenosa através de uma linha dedicada. Não pode ser administrada como injeção intravenosa rápida ou em bólus.
• Primeira perfusão (adultos e crianças com GPA ou PAM): começar a 50 mg/h e, após os primeiros 30 minutos, aumentar 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h. Perfusões seguintes: começar a 100 mg/h e aumentar 100 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h.
• Linfoma pediátrico: a primeira perfusão começa a 0,5 mg/kg/h (máximo 50 mg/h) e aumenta 0,5 mg/kg/h a cada 30 minutos se não houver hipersensibilidade nem reação associada à perfusão, até um máximo de 400 mg/h. As perfusões seguintes começam a 1 mg/kg/h (máximo 50 mg/h) e aumentam 1 mg/kg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h.
• Esquema mais rápido na artrite reumatoide: se a primeira perfusão de 1000 mg ou as seguintes no esquema padrão não causaram uma reação grave associada à perfusão, as perfusões seguintes podem decorrer a 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e depois a 600 mg/h durante os 90 minutos seguintes, à mesma concentração (4 mg/ml em 250 ml). Não pode ser utilizado em doentes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo arritmias, ou com reações graves anteriores à perfusão de qualquer medicamento biológico ou do rituximab.
• Reações durante a perfusão: as reações ligeiras ou moderadas respondem geralmente a uma velocidade mais lenta, que pode voltar a ser aumentada quando os sintomas melhoram. Com reações graves, especialmente falta de ar grave, broncospasmo ou hipoxia, interromper a perfusão imediatamente. No linfoma, verificar a existência de síndrome de lise tumoral, com análises laboratoriais e uma radiografia do tórax para infiltração pulmonar. Não reiniciar até todos os sintomas terem desaparecido por completo e os valores laboratoriais e a radiografia do tórax se terem normalizado, e depois a não mais de metade da velocidade anterior. Se a mesma reação grave voltar a ocorrer, deve considerar-se seriamente a suspensão do tratamento.

Formulações subcutâneas (MabThera 1400 mg e 1600 mg)

• Começar sempre por via intravenosa: antes de qualquer injeção subcutânea, todos os doentes têm de ter recebido uma dose completa da formulação intravenosa. A mudança só pode, por isso, ser feita no segundo ciclo ou num ciclo posterior. Um doente que não pôde receber uma dose intravenosa completa continua com a formulação intravenosa até ter sido administrada uma.
• Dose fixa: 1400 mg (em 11,7 ml) apenas para o LNH, ou 1600 mg (em 13,4 ml) apenas para a LLC, independentemente da área de superfície corporal. São apenas para administração subcutânea e não podem ser administradas por via intravenosa.
• Linfoma folicular, indução com quimioterapia: o primeiro ciclo utiliza a formulação intravenosa, 375 mg/m², e os ciclos seguintes utilizam a injeção subcutânea de 1400 mg, até 8 ciclos no total, no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após o componente glucocorticoide. O RCM descreve também os esquemas de manutenção e do LDGCB.
• LLC: após o primeiro ciclo com a formulação intravenosa, os ciclos seguintes utilizam a injeção de 1600 mg com quimioterapia. Aplica-se a mesma profilaxia da LLC: hidratação e um uricostático a partir de 48 horas antes do tratamento, e prednisona ou prednisolona 100 mg por via intravenosa pouco antes da administração se a contagem de linfócitos for superior a 25 × 10⁹/l. O esquema dos ciclos consta do RCM.
• Pré-medicação: um antipirético e um anti-histamínico antes de cada administração, e considerar glucocorticoides se o MabThera não for associado a quimioterapia que contenha glucocorticoides.
• Injeção: de acordo com o RCM de 1400 mg, injetar durante cerca de 5 minutos na parede abdominal, nunca em pele vermelha, com nódoas negras, sensível ou dura, nem em sinais ou cicatrizes. Não existem dados para outras zonas do corpo. Colocar a agulha de injeção na seringa apenas imediatamente antes da utilização, para evitar obstrução. Os outros medicamentos subcutâneos devem ser administrados, de preferência, em locais diferentes. Uma injeção interrompida pode ser retomada no mesmo local ou, se apropriado, pode ser utilizado outro local.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Crianças e adolescentes: o MabThera é utilizado no linfoma dos 6 meses até menos de 18 anos e na GPA ou PAM dos 2 até menos de 18 anos, como acima. A segurança e a eficácia nestes grupos etários não foram estabelecidas nas outras indicações, e abaixo dos 3 anos de idade existem apenas dados limitados. A segurança e a eficácia da formulação subcutânea abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Reações associadas à perfusão e síndrome de libertação de citocinas

• O MabThera causa reações associadas à perfusão, que podem estar relacionadas com a libertação de citocinas e de outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citocinas pode ter o mesmo aspeto de uma reação aguda de hipersensibilidade.
• Foram notificadas reações graves associadas à perfusão com desfecho fatal após a formulação intravenosa, com início entre 30 minutos e 2 horas após o começo da primeira perfusão. Envolvem acontecimentos pulmonares e, por vezes, lise tumoral rápida, com febre, arrepios, rigidez, tensão arterial baixa, urticária e angioedema.
• A síndrome de libertação de citocinas grave manifesta-se por falta de ar grave, frequentemente com broncospasmo e hipoxia, mais febre, arrepios, rigidez, urticária e angioedema. Pode incluir características da síndrome de lise tumoral (ácido úrico, potássio e fosfato elevados, cálcio baixo, insuficiência renal aguda, desidrogenase láctica aumentada) e pode levar a insuficiência respiratória aguda e à morte. Surge geralmente nas primeiras uma ou duas horas após a primeira perfusão.
• Os doentes com insuficiência pulmonar ou infiltração tumoral do pulmão têm maior risco de evolução desfavorável. O mesmo se aplica aos doentes com elevada carga tumoral ou muitas células malignas em circulação (25 × 10⁹/l ou mais), como os doentes com LLC. Requerem extrema precaução e vigilância muito apertada durante a primeira perfusão, e deve considerar-se uma velocidade reduzida da primeira perfusão ou a administração fracionada ao longo de dois dias enquanto a contagem de linfócitos se mantiver acima de 25 × 10⁹/l.
• Nos doentes com síndrome de libertação de citocinas grave, a perfusão tem de ser interrompida de imediato e deve ser instituído tratamento sintomático intensivo. Como uma melhoria precoce pode ser seguida de agravamento, são vigiados até a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar terem resolvido ou terem sido excluídas.
• As reações são geralmente reversíveis quando a perfusão é interrompida e são administrados um antipirético, um anti-histamínico e, por vezes, oxigénio, soro fisiológico intravenoso, broncodilatadores ou glucocorticoides.
• As verdadeiras reações de hipersensibilidade (anafiláticas) ocorrem tipicamente em poucos minutos após o início da perfusão.
• Artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar: foram notificadas reações graves, por vezes fatais, após a comercialização. A maioria dos acontecimentos nos ensaios foi de ligeira a moderada. A proporção de doentes com uma reação foi mais elevada após a primeira perfusão do que após a segunda, e diminuiu com os ciclos seguintes. Os doentes com doença cardíaca ou reações cardiopulmonares anteriores são vigiados de perto. Consoante a gravidade, o MabThera é suspenso temporária ou definitivamente; na maioria dos casos, a perfusão pode ser reiniciada a metade da velocidade anterior quando os sintomas tiverem desaparecido por completo. Não existem dados de segurança na insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou na doença cardiovascular grave não controlada.

Rastreio da hepatite B e reativação

• O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) tem de ser feito em todos os doentes antes do início do tratamento. Inclui, no mínimo, o estado de HBsAg e de HBcAb, e pode ser complementado por outros marcadores de acordo com as orientações locais.
• Foi notificada reativação da hepatite B, incluindo casos fatais, em doentes que receberam MabThera, a maioria dos quais também recebeu quimioterapia citotóxica. Num estudo em LLC recidivante ou refratária, o MabThera também pode ter agravado a evolução da infeção primária por hepatite B.
• Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia positiva (HBsAg ou HBcAb) devem consultar um especialista do fígado antes do tratamento e ser vigiados e acompanhados de acordo com as normas médicas locais para prevenir a reativação.

Infeções

• Os linfócitos B têm um papel importante nas respostas imunitárias normais, pelo que o risco de infeção aumenta. Podem ocorrer infeções graves, incluindo fatais.
• O MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa grave (por exemplo, tuberculose, sépsis ou infeções oportunistas) ou gravemente imunocomprometidos (por exemplo, com níveis muito baixos de CD4 ou CD8).
• É necessária precaução em doentes com infeções recorrentes ou crónicas ou com situações como hipogamaglobulinemia. Os níveis de imunoglobulinas devem ser medidos antes do tratamento, os sinais de infeção devem ser avaliados e tratados prontamente, e o risco de infeção deve ser reavaliado antes de cada novo ciclo.
• Foi notificada meningoencefalite por enterovírus, incluindo casos fatais. Como os testes serológicos podem ser falsamente negativos, devem considerar-se outros meios de diagnóstico se se suspeitar de uma infeção rara, como o vírus do Nilo Ocidental ou a neuroborreliose.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva e o cartão de alerta do doente

• Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) fatal na artrite reumatoide, noutras doenças autoimunes (incluindo lúpus eritematoso sistémico e vasculite) e, após a comercialização, no LNH e na LLC.
• Todos os doentes tratados por artrite reumatoide, GPA, PAM ou pênfigo vulgar têm de receber o cartão de alerta do doente com cada perfusão. Contém informações de segurança sobre o aumento do risco de infeção, incluindo a LMP.
• Os doentes são vigiados regularmente quanto a sintomas neurológicos novos ou que se agravem, incluindo alterações cognitivas ou psiquiátricas de que possam não se aperceber, e devem informar um parceiro ou cuidador sobre o seu tratamento. Se se suspeitar de LMP, a administração tem de ser suspensa até que seja excluída. Se for confirmada, o MabThera é suspenso definitivamente.

Doenças cardíacas

• Ocorreram angina de peito, arritmias cardíacas como flutter e fibrilhação auriculares, insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio. Os doentes com antecedentes de doença cardíaca, ou que tenham recebido quimioterapia cardiotóxica, devem ser vigiados de perto.

Reações cutâneas graves

• Foram notificadas necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas fatais. Se se suspeitar de uma relação com o MabThera, o tratamento tem de ser suspenso definitivamente.

Hemogramas e neutropenia tardia

• LNH e LLC: o MabThera isolado não é mielossupressor, mas aconselha-se precaução quando os neutrófilos forem inferiores a 1,5 × 10⁹/l ou as plaquetas inferiores a 75 × 10⁹/l, porque a experiência é limitada. Durante o tratamento são feitos regularmente hemogramas completos, incluindo neutrófilos e plaquetas.
• Artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar: os neutrófilos são medidos antes de cada ciclo, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento e sempre que surjam sinais ou sintomas de infeção, devido à neutropenia tardia.

Vacinações

• As vacinas virais vivas não são recomendadas durante o tratamento com MabThera nem enquanto houver depleção dos linfócitos B, porque a sua segurança não foi estudada.
• Podem ser administradas vacinas não vivas, mas as respostas podem estar reduzidas. Nos estudos, as respostas ao antigénio de reforço do tétano e a um novo antigénio foram inferiores nos doentes com linfoma tratados com MabThera do que nos controlos não tratados, e as respostas à vacina pneumocócica de polissacáridos e a um novo antigénio foram inferiores nos doentes com artrite reumatoide tratados com MabThera com metotrexato.
• Na artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar, o estado vacinal deve ser revisto e atualizado, se possível, concluindo as vacinações pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de MabThera. As vacinas não vivas necessárias durante o tratamento devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do ciclo seguinte.

Artrite reumatoide: outros pontos

• O MabThera não é recomendado em doentes que não tenham recebido metotrexato, porque não foi estabelecida uma relação benefício-risco favorável.
• Não se recomenda a utilização de terapêuticas antirreumatismais diferentes das indicadas na indicação em conjunto com o MabThera. Os dados sobre a utilização sequencial de outros DMARD após o MabThera são limitados, e os doentes são vigiados quanto a infeção.
• Os dados disponíveis não sugerem um risco aumentado de neoplasia maligna para além do da doença autoimune subjacente.

Rastreabilidade e biossimilares

• O MabThera e os seus biossimilares são medicamentos biológicos. O nome comercial e o número do lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: como o rituximab permanece no organismo durante muito tempo nos doentes com depleção de linfócitos B, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 12 meses seguintes.
• Gravidez: a IgG atravessa a placenta. Foram notificadas depleção transitória de linfócitos B e linfocitopenia em alguns lactentes nascidos de mães expostas ao MabThera durante a gravidez. Não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o benefício possível supere o risco potencial.
• Amamentação: dados limitados sugerem concentrações muito baixas no leite (dose relativa para o lactente inferior a 0,4%) e crescimento normal em lactentes amamentados seguidos até aos 2 anos. Como os dados são limitados e se desconhecem os resultados a longo prazo, a amamentação não é recomendada durante o tratamento e, idealmente, durante os 6 meses seguintes.
• Fertilidade: os estudos em animais não mostraram efeitos nocivos nos órgãos reprodutores.

Sódio e polissorbato 80

Os frascos para injetáveis intravenosos contêm 2,3 mmol (52,6 mg) de sódio por frasco de 10 ml e 11,5 mmol (263,2 mg) por frasco de 50 ml, o equivalente a 2,6% e 13,2% da ingestão diária máxima de 2 g de sódio recomendada pela OMS para um adulto. Contêm também 7,0 mg (frasco de 10 ml) e 35,0 mg (frasco de 50 ml) de polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos. A atividade farmacológica e as reações notificadas sugerem que o MabThera não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar o MabThera no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz, fora da vista e do alcance das crianças. É um produto de cadeia de frio: transportá-lo e mantê-lo refrigerado até ser preparado para administração. Para a conservação após diluição, ou depois de a solução subcutânea ter sido retirada para uma seringa, ver Prazo de validade. Os frascos para injetáveis de 100 mg são fornecidos em embalagens de 2 e os de 500 mg em embalagens de 1; é possível que nem todas as apresentações sejam comercializadas.

• Frascos para injetáveis fechados: 3 anos (MabThera 100 mg e 500 mg para perfusão, e 1400 mg para injeção subcutânea). A solução de 1600 mg tem o seu próprio RCM; consultar a secção 6.3.
• Solução diluída para perfusão em cloreto de sódio a 0,9%: física e quimicamente estável durante 30 dias a 2–8 °C mais 24 horas adicionais até 30 °C.
• Solução diluída para perfusão em glucose a 5%: estável durante 24 horas a 2–8 °C mais 12 horas adicionais à temperatura ambiente.
• Solução subcutânea depois de retirada para a seringa (RCM de 1400 mg): estável durante 48 horas a 2–8 °C e depois 8 horas a 30 °C com luz do dia difusa.
• Do ponto de vista microbiológico, o produto preparado deve ser utilizado imediatamente. Se não for, a preparação tem de ser feita em condições assépticas controladas e validadas, e os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). O MabThera e os seus biossimilares são perfusões e injeções administradas sob a estreita supervisão de um profissional de saúde experiente, com meios de reanimação completos disponíveis, pelo que são fornecidos ao hospital ou à clínica que os administra, em entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. O rastreio da hepatite B tem de estar concluído antes do início do tratamento. Cada administração é registada com o nome comercial e o número do lote, e na artrite reumatoide, GPA, PAM e pênfigo vulgar é entregue ao doente o cartão de alerta em cada perfusão.