Tretinoin

Tretinoin ist All-trans-Retinsäure, ein natürlicher Metabolit von Retinol (Vitamin A) und Mitglied der Retinoid-Klasse. Die Creme wirkt lokal in der Haut, während die Kapseln auf leukämische Zellen wirken; daher werden die beiden Darreichungsformen dort getrennt beschrieben, wo sie sich unterscheiden.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Man nimmt an, dass Tretinoin an die nukleären Retinsäure-Rezeptoren (RAR-α, -β und -γ) und die Retinoid-X-Rezeptoren (RXR) bindet und sie aktiviert. Diese Rezeptoren regulieren Gene, die die Zelldifferenzierung und Zellproliferation steuern. Der genaue Mechanismus bei Hauterkrankungen und bei Leukämie ist nicht vollständig geklärt.
• Akne (Creme): Tretinoin scheint die Mitose und den Umsatz epidermaler Zellen zu steigern, wodurch eine weniger zusammenhängende Hornschicht entsteht, die sich leichter ablöst. Das hilft, bestehende Komedonen zu beseitigen, und kann die Bildung neuer verhindern; man nimmt an, dass die schnellere Erneuerung des Follikelepithels Keratinpfropfen verhindert. Es wurde auch beschrieben, dass es die Keratinsynthese unterdrückt.
• Akute Promyelozytenleukämie (Kapseln): Bei der APL ist das RAR-α-Gen mit dem PML-Gen fusioniert, und das entstehende PML/RARα-Protein blockiert die Reifung der Promyelozyten. In pharmakologischen Dosen induziert Tretinoin den proteolytischen Abbau dieses Fusionsproteins; Transkriptom-Analysen legen nahe, dass es PML/RARα auch von Genpromotoren entfernen, die normale RAR-α-Funktion wiederherstellen und die Differenzierungsblockade aufheben kann.
• Zelluläre Wirkungen: In vitro induziert Tretinoin die Differenzierung und hemmt die Proliferation in transformierten hämatopoetischen Zelllinien, darunter humane myeloische Leukämie-Zelllinien. Bei Patienten hemmt es zusammen mit zytotoxischer Chemotherapie oder Arsentrioxid die Proliferation promyelozytärer Blasten und induziert deren Differenzierung, wodurch hohe Raten kompletter Remission und niedrige Rezidivraten erreicht werden.
• Klinische Evidenz bei APL: In der Studie APL0406 erhielten 276 Erwachsene im Alter von 18 bis 71 Jahren mit neu diagnostizierter APL ohne hohes Risiko Tretinoin mit Arsentrioxid oder Tretinoin mit Chemotherapie. Eine komplette Remission wurde bei 100 % bzw. 97 % erreicht. Nach 50 Monaten lag das ereignisfreie Überleben bei 97,3 % gegenüber 80 %, die kumulative Rezidivinzidenz bei 1,9 % gegenüber 13,9 % und das Gesamtüberleben bei 99,2 % gegenüber 92,6 %.

Pharmakokinetik

• Resorption (Creme): Die perkutane Resorption von Tretinoin aus einer Emollienscreme lag bei gesunden Männern nach einer einmaligen Anwendung und nach täglichen Anwendungen unter 2 %, und die physiologischen Spiegel von Tretinoin und seinen wichtigsten Metaboliten blieben unverändert. Die Creme dringt sowohl in die Epidermis als auch in die Dermis ein.
• Resorption (Kapseln): Tretinoin wird aus dem Darm resorbiert und erreicht bei gesunden Probanden nach etwa 3 Stunden die maximale Plasmakonzentration. Die Spiegel schwanken stark zwischen den Patienten und beim selben Patienten. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %, und Nahrung erhöht die Resorption von Retinoiden.
• Verteilung: Sehr hohe Plasmaproteinbindung (über 95 %, hauptsächlich an Albumin). Tretinoin ist ein endogener Metabolit von Vitamin A und kommt normalerweise im Plasma vor. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 0,7 Stunden; nach einer Einzeldosis von 40 mg kehren die Plasmaspiegel innerhalb von 7 bis 12 Stunden auf endogene Werte zurück. Bei wiederholter Gabe kommt es zu keiner Akkumulation im Gewebe.
• Metabolismus: Tretinoin wird durch CYP26A1 sowie CYP3A4 metabolisiert; daher könnten CYP26A1-Inhibitoren wie Ketoconazol die Exposition erhöhen. Es wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und zu 4-Oxo-Metaboliten oxidiert, die längere Halbwertszeiten haben und sich etwas anreichern können. Bei wiederholter oraler Gabe können die Plasmakonzentrationen deutlich sinken, möglicherweise weil die Induktion von Cytochrom P450 die Clearance erhöht und die Bioverfügbarkeit senkt.
• Elimination: Die durch Oxidation und Glucuronidierung gebildeten Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (etwa 60 %); etwa 30 % werden mit den Fäzes ausgeschieden.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung wurde nicht untersucht. Vorsichtshalber wird die orale Dosis auf 25 mg/m² täglich reduziert.

• Acne vulgaris (Neocare 4 mg/g Creme): topische Behandlung nicht entzündlicher Läsionen (Komedonen) und entzündlicher Läsionen (Pusteln und Papeln) bei leichter bis mittelschwerer Acne vulgaris.
• Akute Promyelozytenleukämie (Vesanoid 10 mg Kapseln): in Kombination mit Arsentrioxid oder Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter APL oder mit APL, die rezidiviert oder gegenüber Chemotherapie refraktär ist.
• Genetische Bestätigung: Die Fachinformation macht die genetische Bestätigung der APL zur Pflicht, nachgewiesen durch die Translokation t(15;17) in den Blasten (Karyotyp oder FISH) oder durch die PML/RARα-Fusion (PCR).
• Früher Beginn: Da die APL ein hohes Risiko eines frühen Todes durch ein hämorrhagisches Syndrom birgt, sehen die aktuellen Leitlinien vor, Tretinoin allein aufgrund des morphologischen Verdachts so früh wie möglich zu beginnen.
• Wahl der Strategie: Tretinoin mit Arsentrioxid ist bei neu diagnostizierten Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko eine wirksame Option. Das Rezidivrisiko wird vor der Behandlung anhand der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen eingeteilt (Sanz-Score): Hohes Risiko bedeutet Leukozyten über 10 × 10⁹/l; mittleres Risiko bedeutet Leukozyten von 10 × 10⁹/l oder darunter mit Thrombozyten von 40 × 10⁹/l oder darunter; niedriges Risiko bedeutet Leukozyten von 10 × 10⁹/l oder darunter mit Thrombozyten über 40 × 10⁹/l.

Neocare Creme

• Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft.
• Frauen, die eine Schwangerschaft planen.
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines kutanen Epithelioms.
• Anwendung auf Haut mit Ekzem, Hautabschürfungen oder Wunden. Die Anwendung auf Ekzemen oder bei Sonnenbrand kann schwere lokale Erytheme, Entzündung, Juckreiz, Brennen, Blasen, Krusten und Abschuppung verursachen, und für Tretinoin wurde über schwere Reizungen ekzematöser Haut berichtet.

Vesanoid Kapseln

• Überempfindlichkeit gegen Tretinoin, andere Retinoide, Soja oder Erdnüsse oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit. Die Fachinformation führt außerdem an, dass Tretinoin teratogen ist; siehe die Schwangerschaftsbedingungen unter Besondere Hinweise.
• Kombination mit Vitamin A, Tetracyclinen oder anderen Retinoiden.

Neocare Creme: Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind lokal: trockene oder schuppende Haut, Brennen, Juckreiz, Stechen, schwere lokale Erytheme, Ödeme, Blasen, Schorf sowie vorübergehende Hypo- oder Hyperpigmentierung. Sie waren im Allgemeinen leicht bis mäßig, gut verträglich und klangen ab, wenn die Anwendungen verringert oder vorübergehend abgesetzt wurden. Die meisten traten früh in der Behandlung auf, mit Ausnahme von Trockenheit und Abschuppung, die anhielten, im Verlauf der Behandlung aber im Allgemeinen nachließen. Es wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht und anderen UVB-Quellen beobachtet. Die Fachinformation nennt keine Häufigkeitskategorien.

Vesanoid Kapseln: Bei den empfohlenen Tagesdosen entsprechen die häufigsten Reaktionen den Anzeichen und Symptomen einer Hypervitaminose A, wie bei anderen Retinoiden. Die Tabelle der Fachinformation, die auf zulassungsrelevanten Studien und Berichten nach der Markteinführung beruht, führt Folgendes auf.

Sehr häufig (≥1/10): verminderter Appetit, Verwirrtheitszustand, Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, erhöhter intrakranieller Druck, Pseudotumor cerebri, Schwindel, Parästhesien, Sehstörungen, Bindehauterkrankungen, Hörstörungen, Arrhythmie, Flush, respiratorische Insuffizienz, trockene Nase, Asthma, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Obstipation, Pankreatitis, Cheilitis, Erythem, Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hyperhidrose, Knochenschmerzen, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, erhöhte Triglyceride, erhöhtes Kreatinin, erhöhtes Cholesterin, erhöhte Transaminasen.

Nicht bekannt: nekrotisierende Fasziitis, Thrombozytose, Leukozytose, Basophilie (mit oder ohne symptomatische Hyperhistaminämie), Hyperkalzämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Myokarditis, Perikarditis, arterielle Thrombose, venöse Thrombose an verschiedenen Stellen (zum Beispiel Schlaganfall, Myokardinfarkt, Niereninfarkt), Vaskulitis, Erythema nodosum, akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Myositis, Niereninfarkt, genitale Ulzeration, erhöhtes Histamin.

Das Differenzierungssyndrom (früher Retinsäure-Syndrom) kann tödlich verlaufen: Fieber, Dyspnoe, akutes Atemnotsyndrom, pulmonale Infiltrate, Pleura- und Perikarderguss, Hypotonie, Ödeme, Gewichtszunahme sowie Nieren-, Leber- und Multiorganversagen, häufig mit Hyperleukozytose. Leukozytose und Hyperleukozytose sind bei mit Tretinoin behandelter APL häufig, treten aber meist ohne Differenzierungssyndrom auf. In klinischen Studien waren Hyperleukozytose, QTc-Verlängerung und Lebertoxizität unter Tretinoin plus Arsentrioxid häufiger als unter Tretinoin plus Chemotherapie. Die Daten zur Sicherheit bei Kindern sind begrenzt; über einige Fälle erhöhter Toxizität, insbesondere eines Pseudotumor cerebri, wurde berichtet. Ob die Behandlung fortgesetzt oder abgebrochen wird, wird entschieden, indem ihr Nutzen gegen den Schweregrad der Reaktion abgewogen wird.

Neocare Creme

• Photosensibilisierende Arzneimittel (wie Thiazide, Tetracycline, Fluorchinolone, Phenothiazine und Sulfonamide): Die Creme darf nicht zusammen mit ihnen angewendet werden, da die Toxizität zunehmen kann.
• Andere Hautprodukte: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung anderer topischer Arzneimittel, anderer Aknemittel oder Peelingpräparate und von allem, was Alkohol enthält; ebenso bei abrasiven, austrocknenden oder abschälenden Produkten wie Seifen, Shampoos, Reinigungsmitteln, Kosmetika und Adstringenzien (besonders solchen mit Alkohol), medizinischen Shampoos oder Seifen, Dauerwellflüssigkeiten, Elektrolyse sowie Enthaarungscremes oder -wachsen, es sei denn, dies geschieht unter ärztlicher Aufsicht.
• Kosmetika: Sie dürfen während der Behandlung verwendet, aber nicht gleichzeitig mit der Creme auf die Haut aufgetragen werden.

Vesanoid Kapseln

• Andere Retinoide (kontraindiziert): Risiko von Symptomen einer Hypervitaminose A.
• Vitamin A (kontraindiziert): Risiko von Symptomen einer Hypervitaminose A bei Tagesdosen über 10.000 IE.
• Tetracycline (kontraindiziert): Risiko eines erhöhten intrakraniellen Drucks (Pseudotumor cerebri).
• Induktoren und Inhibitoren von Cytochrom P450: Tretinoin wird in der Leber durch Cytochrom P450 metabolisiert, sodass sich seine Pharmakokinetik ändern kann. Typische Induktoren sind Rifampicin, Glucocorticoide, Phenobarbital und Pentobarbital; typische Inhibitoren sind Ketoconazol, Cimetidin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem und Ciclosporin.
• Azol-Antimykotika und andere starke CYP3A4-Inhibitoren: Eine erhöhte Toxizität von Tretinoin (zum Beispiel Pseudotumor cerebri und Hyperkalzämie) wurde mit Fluconazol, Voriconazol und Posaconazol berichtet, offenbar über CYP3A4. Proteaseinhibitoren und Makrolide wie Clarithromycin können dasselbe bewirken. Gegebenenfalls ist eine Verringerung der Tretinoin-Dosis zu erwägen.
• Antifibrinolytika (Tranexamsäure, Aminocapronsäure, Aprotinin): Unter Tretinoin wurden selten tödliche thrombotische Komplikationen berichtet, daher ist besondere Vorsicht geboten.
• Chemotherapie: Zu einer pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Daunorubicin, Idarubicin oder Cytarabin liegen keine Daten vor.
• Nahrung: Die Kapseln während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit einnehmen, da Nahrung die Bioverfügbarkeit von Retinoiden erhöht.

Die beiden Darreichungsformen werden unterschiedlich angewendet. Neocare Creme wird vom Patienten wie verordnet auf die Haut aufgetragen. Tretinoin-Kapseln werden Patienten mit APL nur unter der engmaschigen Aufsicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung mit hämatologischen oder onkologischen Erkrankungen hat; in Frankreich unterliegen die Kapseln der Krankenhausverschreibung (siehe Abgabebedingungen in der Apotheke).

Neocare 4 mg/g Creme

• Stärke: Die Dosis wird nach Hauttyp und Schweregrad der Akne verordnet. Die Fachinformation empfiehlt, mit der niedrigsten Stärke (0,1 mg/g) zu beginnen und je nach Ansprechen des Patienten schrittweise auf 0,25 und 0,5 mg/g zu steigern und mit 4 mg/g abzuschließen.
• Anwendung: Die Haut mit Wasser und einer milden Seife waschen und mindestens 20 bis 30 Minuten ohne Reiben trocknen lassen. Eine Menge Creme, die nur den betroffenen Bereich bedeckt, zweimal täglich auftragen; Menge und Zahl der Anwendungen werden individuell angepasst.
• Vermeiden: Kontakt mit den Augen, den Augenlidern, den Nasen- und Mundwinkeln und anderen Schleimhäuten.
• Zu erwartende Wirkungen: Es können vorübergehend Juckreiz und ein Wärmegefühl auftreten. Häufigeres Auftragen oder große Mengen verbessern das Ergebnis nicht und können eine deutliche Reizung verursachen, etwa Erythem, Juckreiz und Abschuppung.
• Kosmetika: Sie dürfen während der Behandlung verwendet, aber nicht gleichzeitig auf die Haut aufgetragen werden.

Vesanoid 10 mg Kapseln

• Einnahme: Die Kapseln unzerkaut mit Wasser schlucken; nicht kauen. Sie während einer Mahlzeit oder kurz danach einnehmen.
• Dosis: In allen Behandlungsphasen 45 mg/m² Körperoberfläche täglich, aufgeteilt auf zwei gleiche orale Dosen, bei erwachsenen und älteren Patienten. Das sind etwa 8 Kapseln täglich (jede Kapsel enthält 10 mg).
• Induktion: fortgesetzt bis zur kompletten Remission, höchstens jedoch 90 Tage.
• Konsolidierung: Nach der Induktion wird Tretinoin mit Arsentrioxid oder mit einem anthrazyklinbasierten Chemotherapieprotokoll kombiniert, in derselben Dosis von 45 mg/m² täglich in zwei gleichen Dosen. Es werden mehrere Konsolidierungszyklen gegeben, und die aktuellen Leitlinien empfehlen tretinoinfreie Intervalle nach der Remission und zwischen den Konsolidierungszyklen.
• Erhaltung: Falls angewendet, dieselbe Dosis, in einem Schema mit arzneimittelfreien Intervallen (pulsierende Behandlung) wie bei der Konsolidierung.
• Hohes Rezidivrisiko (Sanz-Score): Eine Möglichkeit ist die gemeinsame Gabe von Tretinoin, Arsentrioxid und einer Anthrazyklin-Chemotherapie zur Induktion, gefolgt von einer Konsolidierung mit Tretinoin und Arsentrioxid.
• Hyperleukozytose: Die Patienten können von Beginn der Induktion an eine zusätzliche Chemotherapie erhalten.
• Praxis vor Ort: Die klinische Praxis ist innerhalb der EU und zwischen den nationalen Zentren unterschiedlich, daher sollten nationale und lokale Leitlinien und Protokolle berücksichtigt werden.

Dosisanpassungen (Kapseln)

• Schweres Differenzierungssyndrom: Eine vorübergehende Unterbrechung von Tretinoin ist zu erwägen. Es muss möglicherweise während der initialen akuten symptomatischen Phase ausgesetzt werden und kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome verschwinden.
• Erhöhter intrakranieller Druck oder Pseudotumor cerebri: die Tretinoin-Dosis verringern.

Besondere Patientengruppen

• Creme, ältere Menschen und Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht belegt.
• Kapseln, ältere Menschen: dieselbe Dosis wie bei Erwachsenen, 45 mg/m² täglich.
• Kapseln, Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Die Daten sind begrenzt, daher wird die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m² täglich reduziert.
• Kapseln, Kinder: Die Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit sind begrenzt. Das Schema ist dasselbe wie bei Erwachsenen, und die optimale pädiatrische Dosis wurde nicht ermittelt. Zur Begrenzung der Toxizität kann die Tagesdosis auf 25 mg/m² verringert werden, und eine Verringerung sollte insbesondere erwogen werden, wenn das Kind Symptome einer Toxizität wie therapierefraktäre Kopfschmerzen hat.

Schwangerschaftstest und Verhütungsbedingung (Kapseln)

Tretinoin ist ein Retinoid und teratogen. Bei Menschen wurden mit dieser Arzneimittelklasse teratogene Wirkungen beobachtet. Die Daten zu Tretinoin bei Schwangeren sind begrenzt, es besteht jedoch ein hohes Risiko schwerer fetaler Fehlbildungen, besonders bei Gabe im ersten Trimester. Laut Fachinformation kann die Behandlung einer Frau im gebärfähigen Alter nur dann erwogen werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Der Verschreiber hat sie über die Risiken aufgeklärt, falls sie während der Behandlung oder in dem Monat nach deren Beendigung schwanger wird;
• sie akzeptiert die verpflichtende Empfängnisverhütung: eine wirksame Methode, die während der gesamten Behandlung und einen Monat nach deren Ende ohne Unterbrechung angewendet wird;
• vor der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt, der während der Behandlung jeden Monat wiederholt wird.

Mikrodosierte Gestagene (Minipillen) sind während der Behandlung mit Tretinoin möglicherweise keine geeignete Verhütungsmethode. Vesanoid darf nicht in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, und nicht bei einer Frau im gebärfähigen Alter angewendet werden, die nicht verhütet, es sei denn, ihre klinische Situation (der Schweregrad ihrer Erkrankung und die Dringlichkeit des Behandlungsbeginns) rechtfertigt Tretinoin. Wird es in der Frühschwangerschaft gegeben, muss die Patientin über das Risiko teratogener Wirkungen und schwerer fetaler Fehlbildungen aufgeklärt werden. Diese Maßnahmen werden gegen den Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung abgewogen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Creme, Schwangerschaft: Neocare ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert. Wird es während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden. Orale Retinoide werden mit angeborenen Anomalien in Verbindung gebracht; bei topischen Retinoiden geht man im Allgemeinen von einer geringen systemischen Exposition aus, wenn sie wie in der Fachinformation angegeben angewendet werden, individuelle Faktoren wie eine geschädigte Hautbarriere oder übermäßige Anwendung können sie jedoch erhöhen.
• Creme, Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tretinoin in die Muttermilch übergeht, obwohl beim Menschen keine Probleme beschrieben wurden. Es wird stillenden Frauen nur gegeben, wenn der therapeutische Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.
• Kapseln, Stillzeit: Das Stillen muss beendet werden, wenn die Behandlung mit Tretinoin begonnen wird, und die Kapseln sind bei stillenden Frauen kontraindiziert.
• Kapseln, Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Hautreaktionen und Sonnenschutz (Creme)

• Reizung: Sie hängt mit der Wirkung des Arzneimittels zusammen und lässt nach, wenn die Anwendungen in größeren Abständen erfolgen. Die Akne kann sich in den ersten Wochen scheinbar verschlechtern; das ist normal und spiegelt die beschleunigte Beseitigung von Mikrozysten wider, die sich tief in der Haut bilden. Bei anhaltender oder starker Reizung sollte der Patient die Anwendung vollständig beenden und bei Bedarf einen Arzt aufsuchen.
• Wo nicht anwenden: Augen, Augenlider, Nasen- und Mundwinkel und andere Schleimhäute; Haut mit Ekzem, Hautabschürfungen, Wunden oder Sonnenbrand; und infizierte Stellen. Die Creme darf sich nicht in Hautfalten ansammeln. Reizungen sind an empfindlichen Stellen wie Hals und Unterarmen wahrscheinlicher, wo die Anwendungen seltener erfolgen sollten. Ist die Haut gereizt, ist zu warten, bis sie sich vollständig erholt hat, bevor die Behandlung begonnen wird.
• Andere Reizstoffe: Vorsicht bei anderen Arzneimitteln, die lokale Reizungen verursachen können, besonders abrasiven, austrocknenden oder abschälenden. Wind, Kälte und niedrige Luftfeuchtigkeit können behandelte Haut ebenfalls reizen und weiter austrocknen.
• Sonne: Behandelte Bereiche dürfen nicht der Sonne (auch nicht bei bewölktem Himmel) oder UVA-Lampen ausgesetzt werden; es sollten Sonnenschutzmittel, Feuchtigkeitscremes und geeignete Kleidung verwendet werden. Patienten mit Sonnenbrand sollten die Creme erst nach vollständiger Erholung anwenden. Menschen, die bei der Arbeit viel Sonne ausgesetzt sind oder von Natur aus sonnenempfindlich sind, benötigen besondere Vorsichtsmaßnahmen.
• Nicht belegt: die Wirksamkeit bei älteren Menschen und bei Menschen mit mäßig bis stark pigmentierter Haut.

Überwachung und unterstützende Behandlung (Kapseln)

Tretinoin wird APL-Patienten nur unter der engmaschigen Aufsicht eines Arztes gegeben, der Erfahrung in der Behandlung hämatologischer oder onkologischer Erkrankungen hat. Die unterstützende Behandlung der APL, etwa Blutungsprophylaxe und rasche Infektionskontrolle, wird während der gesamten Behandlung fortgesetzt. Blutbild, Gerinnungsparameter, Leberfunktionstests, Triglyceride und Cholesterin werden häufig kontrolliert. Die Koagulopathie der APL wird mit Thrombozytentransfusionen behandelt, um die Thrombozyten über 30 bis 50 × 10⁹/l zu halten, sowie mit gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen, um das Fibrinogen über 100 bis 150 mg/dl zu halten. Diese Werte werden täglich kontrolliert, und die symptomatische Behandlung wird während der gesamten Induktionsphase fortgesetzt, bis die klinischen und laborchemischen Zeichen der Koagulopathie verschwunden sind.

Differenzierungssyndrom (Kapseln)

Das Differenzierungssyndrom wurde bei vielen APL-Patienten berichtet, die mit Tretinoin (in einigen Studien etwa 26 %) oder mit Tretinoin plus Arsentrioxid behandelt wurden, und kann tödlich verlaufen. Es ist gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akutes Atemnotsyndrom, pulmonale Infiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikarderguss, periphere Ödeme und Gewichtszunahme und kann zu Atem-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen fortschreiten. Es ist häufig mit einer Hyperleukozytose verbunden. Ein hoher Body-Mass-Index ist ein Prädiktor für das Syndrom, sodass diese Patienten eine engmaschige Überwachung der Atemfunktion, der Urinausscheidung und des Kreatinins benötigen. Bei den ersten klinischen Anzeichen wird sofort Dexamethason 10 mg intravenös alle 12 Stunden begonnen und mindestens 3 Tage lang oder bis zum Abklingen der Symptome gegeben. In schweren Fällen sollte eine vorübergehende Unterbrechung von Tretinoin erwogen werden.

Hyperleukozytose, intrakranieller Druck und Kinder (Kapseln)

• Hyperleukozytose: Die Patienten werden mit einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie in voller Dosis behandelt; eine sofortige Behandlung wird empfohlen, wenn die Leukozytenzahl bei der Diagnose oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung ≥ 5 × 10⁹/l beträgt. Bei Patienten unter Tretinoin mit Arsentrioxid sollte Hydroxycarbamid erwogen werden, um die Leukozytenzahl unter 10.000/µl zu halten.
• Pseudotumor cerebri: Tretinoin kann einen erhöhten intrakraniellen Druck oder einen Pseudotumor cerebri verursachen (Kopfschmerzen, Papillenödem, Diplopie und möglicherweise Bewusstseinsstörung). Andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, können das Risiko erhöhen. Die Tretinoin-Dosis wird verringert, und es werden Diuretika (Acetazolamid), Kortikosteroide und/oder Analgetika gegeben.
• Kinder: Ein Pseudotumor cerebri ist bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen, und Studiendaten zeigten bei einer reduzierten Tretinoin-Dosis eine geringere Inzidenz ohne Einbuße bei den Ergebnissen.

Weitere Warnhinweise (Kapseln)

• QTc-Verlängerung: beobachtet bei Kombination von Tretinoin mit Arsentrioxid, mit dem Risiko lebensbedrohlicher Torsades de pointes. Eine EKG-Überwachung vor und während der Behandlung wird empfohlen, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren.
• Hepatotoxizität: erhöht unter Tretinoin plus Arsentrioxid, hauptsächlich während der Induktion, in Form erhöhter Transaminasen. Die Leberschädigung ist reversibel, wenn Arsentrioxid und/oder Tretinoin abgesetzt werden.
• Psychische Gesundheit: Depression, Verschlechterung einer Depression, Angst und Stimmungsschwankungen wurden unter systemischen Retinoiden, einschließlich Tretinoin, berichtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte geboten, und auf Anzeichen sollte geachtet werden; Angehörige und Freunde zu informieren kann helfen, eine Verschlechterung zu erkennen.
• Thrombose und Kalzium: In jedem Organ besteht im ersten Behandlungsmonat ein Risiko für venöse und arterielle Thrombosen, daher ist bei Antifibrinolytika besondere Vorsicht geboten. Eine Hyperkalzämie kann auftreten, daher wird das Serumkalzium überwacht.
• Sweet-Syndrom: Fälle einer akuten febrilen neutrophilen Dermatose sprachen besonders gut auf Kortikosteroide an.

Sonstige Bestandteile

• Creme: Cetylalkohol (20 mg/g) kann örtlich begrenzte Hautreaktionen wie Kontaktdermatitis hervorrufen; Propylenglycol (50 mg/g, 5 %) kann die Haut reizen; Butylhydroxytoluol (E321) kann örtlich begrenzte Hautreaktionen hervorrufen oder die Augen und Schleimhäute reizen; die Natriumsalze von Methyl- und Propylparahydroxybenzoat können allergische Reaktionen, möglicherweise Spätreaktionen, hervorrufen.
• Kapseln: Jede Kapsel enthält 107,92 mg Sojaöl, 1,93 bis 2,94 mg Sorbitol und weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist praktisch natriumfrei. Die Kapseln sind bei Personen mit einer Allergie gegen Soja oder Erdnüsse kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

• Creme: Der Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt.
• Kapseln: geringer bis mäßiger Einfluss, besonders bei Patienten, die zu Schwindel oder starken Kopfschmerzen neigen.

• Neocare Creme: keine besonderen Lagerungsbedingungen. Den Behälter nach Gebrauch fest verschließen. Sie wird in einer Aluminiumtube mit 20 g Creme geliefert.
• Vesanoid Kapseln: bei einer Temperatur von nicht über 30 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen und vor Feuchtigkeit geschützt halten und im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Keine der beiden Darreichungsformen muss gekühlt werden, daher ist keine Kühlkette erforderlich.

• Neocare Creme: 5 Jahre.
• Vesanoid Kapseln: 3 Jahre.

Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx).

• Neocare Creme: vom Patienten angewendet, daher wird sie auf Verschreibung an den Patienten abgegeben.
• Vesanoid Kapseln: in Frankreich ein Arzneimittel, das der Krankenhausverschreibung unterliegt, wobei die Verschreibung auf Fachärzte für Onkologie oder Hämatologie oder auf in der Krebsbehandlung kompetente Ärzte beschränkt ist. Die Fachinformation beschreibt es als ein Arzneimittel, das während der Behandlung einer besonderen Überwachung bedarf, und erlaubt die Gabe von Tretinoin an APL-Patienten nur unter der engmaschigen Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit hämatologischen oder onkologischen Erkrankungen hat. Die Kapseln werden vom Patienten geschluckt, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an das behandelnde Krankenhaus bzw. die behandelnde Klinik abgegeben.
• Bedingung des Schwangerschaftstests für die Kapseln: Bei einer Frau im gebärfähigen Alter ist die Behandlung nur möglich, wenn der Verschreiber sie über die Risiken einer Schwangerschaft während der Behandlung und in dem Monat danach aufgeklärt hat, sie die verpflichtende wirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung während der Behandlung und einen Monat danach akzeptiert und vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt sowie während der Behandlung jeden Monat wiederholt wird.