Treossulfano

O treossulfano é um pró-fármaco de um agente alquilante bifuncional com atividade citotóxica contra as células precursoras hematopoiéticas. Tal como é fornecido, é farmacologicamente inativo; ao pH e à temperatura do corpo, converte-se sem enzimas em epóxidos reativos que formam ligações cruzadas no ADN. Isto esgota as células estaminais na medula óssea e tem efeitos antineoplásicos e imunossupressores, nos quais assenta a sua utilização no condicionamento antes do transplante alogénico de células estaminais.

Mecanismo de ação

• Ativação: ao pH fisiológico (7,4) e a 37 °C, o treossulfano é convertido espontaneamente (de forma não enzimática) num intermediário mono-epóxido (S,S-EBDM) e depois em L-diepoxibutano (S,S-DEB), com uma semivida para esta conversão de 2,2 horas.
• Lesão do ADN: os epóxidos alquilam centros nucleofílicos do ADN e induzem ligações cruzadas do ADN, que são consideradas responsáveis pelos efeitos de depleção de células estaminais e antineoplásicos.
• Atividade antitumoral: foi demonstrada uma ampla atividade antineoplásica e antileucémica contra linfomas e leucemias, sarcomas e hepatomas transplantados de ratinho e de rato, e contra xenoenxertos de tumores humanos, biopsias tumorais e linhas celulares.
• Imunossupressão: atribuída à toxicidade contra as células progenitoras primitivas e comprometidas, as células T e as células NK, a uma redução da celularidade dos órgãos linfáticos primários e secundários, e a um efeito preventivo sobre a «tempestade de citocinas» que precede a doença do enxerto contra o hospedeiro e está envolvida na doença veno-oclusiva.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa, pelo que as concentrações plasmáticas máximas ocorrem no final da perfusão. As concentrações máximas médias após uma perfusão de 2 horas de 10, 12 e 14 g/m² foram de 306, 461 e 494 μg/ml.
• Distribuição: rápida; a penetração através da barreira hematoencefálica é limitada. O volume de distribuição em adultos é de cerca de 20–30 l. Não há acumulação com as três doses diárias consecutivas recomendadas, e o treossulfano não se liga às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: convertido espontaneamente, como descrito acima. Não inibe o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou CYP3A4 (com testosterona como substrato), mas é um inibidor reversível do CYP2C19 e do CYP3A4 (com midazolam como substrato). Só inibe a glicoproteína P e a MATE2 a concentrações muito elevadas.
• Eliminação: as concentrações plasmáticas diminuem exponencialmente (eliminação de primeira ordem, modelo de dois compartimentos). A semivida terminal é de cerca de 2 horas (até 47 g/m²). Cerca de 25–40% da dose é excretada inalterada na urina nas primeiras 24 horas, quase 90% dessa quantidade nas primeiras 6 horas. A exposição aumenta linearmente com a dose.
• Populações especiais: não foram realizados estudos farmacocinéticos no compromisso renal ou hepático grave, porque estes doentes são geralmente excluídos do aloTCE. Não foi observada influência da função renal na depuração renal do treossulfano.

• Condicionamento antes do transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas (aloTCE): treossulfano em associação com fludarabina, como parte do tratamento de condicionamento antes do aloTCE em doentes adultos e em doentes pediátricos com mais de um mês de idade com doenças malignas e não malignas.

• Hipersensibilidade à substância ativa.
• Doença infeciosa ativa não controlada.
• Compromisso cardíaco, pulmonar, hepático e renal graves concomitantes.
• Anemia de Fanconi e outras perturbações da reparação de roturas do ADN.
• Gravidez.
• Administração de uma vacina viva.

A mielossupressão profunda com pancitopenia é o efeito pretendido do condicionamento e ocorre em todos os doentes; o hemograma normalmente recupera após o transplante. Em adultos e crianças, respetivamente, as reações mais frequentes foram náuseas (38,0% e 26,4%), estomatite (36,4% e 66,1%), vómitos (22,5% e 42,1%), diarreia (14,4% e 33,1%), aumento da bilirrubina (17,1% e 6,6%), fadiga (14,4% e 1,7%), infeções no seu conjunto (10,1% e 11,6%) e neutropenia febril (10,1% e 1,7%). A hepatotoxicidade foi muito mais frequente em crianças (26,4%) do que em adultos (0,3%). As frequências abaixo referem-se a adultos, a partir de 613 doentes em cinco ensaios de treossulfano com fludarabina (10–14 g/m² em três dias consecutivos).

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão, pancitopenia, neutropenia febril, estomatite ou mucosite, diarreia, náuseas, vómitos, estados asténicos (fadiga, astenia, letargia), aumento da bilirrubina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções (bacterianas, virais, fúngicas) e sépsis, hipersensibilidade, diminuição do apetite, insónia, cefaleia, tonturas, arritmias cardíacas (por exemplo, fibrilhação auricular, arritmia sinusal), hipertensão, hipotensão, rubor, dispneia, epistaxe, dor oral, gastrite, dispepsia, obstipação, disfagia, dor abdominal, dor esofágica ou gastrointestinal, erupção cutânea maculopapular, púrpura, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurido, alopecia, dor numa extremidade, dor nas costas, dor óssea, artralgia, lesão renal aguda, hematúria, edema, pirexia, arrepios, aumento das transaminases (ALT/AST), aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da proteína C reativa, diminuição de peso, aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): tolerância à glucose diminuída (incluindo hiperglicemia e hipoglicemia), estado confusional, hemorragia intracraniana, neuropatia sensitiva periférica, vertigem, hematoma, pneumonite, derrame pleural, inflamação faríngea ou laríngea, dor orofaríngea, soluços, hemorragia da boca, distensão abdominal, boca seca, doença veno-oclusiva hepática, eritema multiforme, dermatite acneiforme, erupção cutânea, pele seca, mialgia, dor no trato urinário, dor torácica não cardíaca, dor, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Desconhecido: choque séptico, segunda neoplasia maligna relacionada com o tratamento, acidose, encefalopatia, doença extrapiramidal, síncope, parestesia, olho seco, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, derrame pericárdico, embolia, dor laríngea, tosse, disfonia, hemorragia gástrica, colite neutropénica, esofagite, inflamação anal, hepatotoxicidade, hepatomegalia, úlcera ou necrose cutânea, dermatite, hiperpigmentação cutânea (bronze), insuficiência renal, cistite hemorrágica, disúria, aumento da lactato desidrogenase no sangue.

Nas crianças (121 doentes em dois ensaios, mediana de idade de 7 anos, treossulfano com fludarabina e, na maioria dos casos, tiotepa), o padrão é semelhante. Muito frequentes: infeções, mielossupressão, pancitopenia, estomatite ou mucosite, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal, hepatotoxicidade, prurido, alopecia, pirexia e aumento da ALT. Frequentes: cefaleia, dor orofaríngea, epistaxe, disfagia, inflamação anal, dor oral, dermatite esfoliativa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea, eritema, urticária, dor cutânea, hiperpigmentação cutânea (bronze), arrepios e aumento da AST, da bilirrubina e da proteína C reativa. A neutropenia febril, as convulsões, a síndrome de fuga capilar, a hipoxia, a doença veno-oclusiva hepática, a lesão renal aguda, a dermatite das fraldas e a segunda neoplasia maligna relacionada com o tratamento são listadas com frequência desconhecida.

As reações graves importantes incluem infeções e sépsis (incidência global de 10,1% em adultos, sendo a infeção pulmonar o tipo mais frequente), arritmias cardíacas (doenças cardíacas em 3,4% dos adultos), doença veno-oclusiva hepática (0,8% dos adultos, apenas com o regime diário de 14 g/m², nenhuma fatal ou potencialmente fatal) e segundas neoplasias malignas. As taxas mais baixas de infeção, neutropenia febril e acontecimentos cardíacos e gastrointestinais em adultos foram observadas com o regime de 10 g/m² nos dias −4 a −2. A duração mediana da neutropenia foi de 14 dias com 10 g/m² e de 17,5 dias com 14 g/m² em adultos, e de 20–22 dias em crianças.

Não foi observada qualquer interação do treossulfano na quimioterapia de dose elevada. Os estudos in vitro não excluíram completamente interações entre concentrações plasmáticas elevadas de treossulfano e substratos do CYP3A4, do CYP2C19 ou da glicoproteína P.

• Substratos do CYP3A4 e do CYP2C19 com índice terapêutico estreito: a modelização previu uma interação fraca a moderada para o CYP3A4, fraca para o CYP2C19 e desprezável para a glicoproteína P. Por conseguinte, os medicamentos com índice terapêutico estreito que sejam substratos do CYP3A4 ou do CYP2C19 (por exemplo, tacrolímus) não devem ser administrados durante o tratamento com treossulfano.
• Momento da administração: o potencial de interação pode ser reduzido a «nenhuma interação» se todos os medicamentos concomitantes forem administrados 2 horas antes ou 8 horas depois da perfusão de 2 horas de treossulfano.
• Fludarabina: o efeito do treossulfano na farmacocinética da fludarabina não é conhecido.
• Vacinas vivas: contraindicadas, e a utilização concomitante de vacinas vivas atenuadas não é recomendada.

A administração deve ser supervisionada por um médico com experiência em tratamento de condicionamento seguido de aloTCE. O treossulfano é sempre administrado com fludarabina, em perfusão intravenosa de duas horas, e antes da fludarabina em cada dia. O dia 0 é o dia da perfusão de células estaminais.

Adultos com doença maligna (regime FT10)

• Treossulfano: 10 g/m² de área de superfície corporal (ASC) por dia em perfusão de duas horas durante três dias consecutivos (dia −4, −3, −2); dose total de 30 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de ASC por dia em perfusão de 0,5 horas durante cinco dias consecutivos (dia −6, −5, −4, −3, −2); dose total de 150 mg/m².

Adultos com doença não maligna (regime FT14)

• Treossulfano: 14 g/m² de ASC por dia em perfusão de duas horas durante três dias consecutivos (dia −6, −5, −4); dose total de 42 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de ASC por dia em perfusão de 0,5 horas durante cinco dias consecutivos (dia −7, −6, −5, −4, −3); dose total de 150 mg/m².
• Tiotepa (com ou sem ela, como parte do regime): 5 mg/kg duas vezes por dia, administrados em duas perfusões durante 2–4 horas no dia −2.

Crianças com mais de um mês

• Treossulfano: 10–14 g/m² de ASC por dia em perfusão de duas horas durante três dias consecutivos (dia −6, −5, −4); dose total de 30–42 g/m². A dose diária depende da ASC: abaixo de 0,4 m², 10,0 g/m²; de 0,4 m² a menos de 0,9 m², 12,0 g/m²; 0,9 m² ou mais, 14,0 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² de ASC por dia em perfusão de 0,5 horas durante cinco dias consecutivos (dia −7, −6, −5, −4, −3); dose total de 150 mg/m².
• Tiotepa: no regime intensificado (FT10-14TT), 5 mg/kg duas vezes por dia em duas perfusões durante 2–4 horas no dia −2. Sem tiotepa, o regime é FT10-14.
• A segurança e a eficácia em crianças com menos de 1 mês não foram estabelecidas.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose em nenhum subgrupo da população idosa.
• Compromisso renal e hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado; o treossulfano está contraindicado no compromisso grave.

Manuseamento e administração

Ao manusear o treossulfano, devem evitar-se a inalação, o contacto com a pele e o contacto com as membranas mucosas, e o pessoal grávido deve ser excluído do manuseamento de citotóxicos. A administração intravenosa deve utilizar uma técnica segura para evitar o extravasamento. As instruções de reconstituição encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Mielossupressão e infeções

A mielossupressão profunda com pancitopenia é o efeito desejado do condicionamento com treossulfano e ocorre em todos os doentes, pelo que o hemograma deve ser monitorizado frequentemente até à recuperação do sistema hematopoiético. Durante a neutropenia grave (duração mediana de 14–17,5 dias em adultos e de 20–22 dias em crianças), o risco de infeção está aumentado, e deve ser considerado tratamento anti-infecioso profilático ou empírico (bacteriano, viral, fúngico). Os fatores de crescimento (G-CSF, GM-CSF) e o suporte com plaquetas e/ou glóbulos vermelhos são administrados conforme indicado.

Neoplasias malignas secundárias

As neoplasias malignas secundárias são complicações bem estabelecidas nos sobreviventes a longo prazo do aloTCE; desconhece-se em que medida o treossulfano contribui para elas. O possível risco de uma segunda neoplasia maligna deve ser explicado ao doente. Com base em dados humanos, o treossulfano foi classificado pela Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) como carcinogénico humano.

Mucosite

A mucosite oral, incluindo a mucosite de grau elevado, é um efeito muito frequente. Recomenda-se profilaxia (por exemplo, antimicrobianos tópicos, protetores de barreira, gelo e boa higiene oral).

Vacinas

As vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas e a sua utilização concomitante não é recomendada.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

• Contraceção: os homens e as mulheres em idade fértil sexualmente ativos têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses depois.
• Gravidez: contraindicado. Não existem dados de mulheres grávidas, e os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva.
• Aleitamento: desconhece-se se o treossulfano passa para o leite humano. O aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento.
• Fertilidade: o treossulfano pode afetar a fertilidade em homens e mulheres. Aconselha-se aos homens que não concebam um filho durante e até 6 meses após o tratamento e que procurem aconselhamento sobre criopreservação de esperma antecipadamente, devido à possibilidade de infertilidade irreversível. A supressão ovárica e a amenorreia com sintomas menopáusicos ocorrem frequentemente em doentes pré-menopáusicas.

Utilização em crianças

• Convulsões: houve notificações isoladas de convulsões em lactentes com 4 meses de idade ou menos com imunodeficiências primárias após condicionamento com treossulfano mais fludarabina ou ciclofosfamida. Estes lactentes devem ser monitorizados quanto a sinais de reações adversas neurológicas. Embora não tenha sido possível provar que o treossulfano seja a causa, o RCM refere que pode ser considerada a profilaxia com clonazepam em crianças com menos de 1 ano.
• Toxicidade respiratória: a idade esteve significativamente associada à toxicidade respiratória. As crianças com menos de um ano (principalmente com doença não maligna, sobretudo imunodeficiências) tiveram mais toxicidade respiratória de grau III/IV, possivelmente devido a infeções pulmonares presentes antes do condicionamento.
• Dermatite das fraldas: pode ocorrer em crianças pequenas porque o treossulfano é excretado na urina. As fraldas devem ser mudadas frequentemente durante 6–8 horas após cada perfusão.

Extravasamento

O treossulfano é irritante. Se houver suspeita de extravasamento, devem ser aplicadas medidas gerais de segurança; não foi provado que nenhuma medida específica seja recomendável.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O treossulfano tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As náuseas, os vómitos ou as tonturas podem afetar estas funções.

Os frascos para injetáveis fechados não necessitam de condições especiais de conservação. O Trecondi é fornecido em frascos para injetáveis de vidro incolor do tipo I com rolha de borracha e cápsula de alumínio, contendo 1 g ou 5 g de treossulfano, em embalagens de 1 ou 5 frascos para injetáveis; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Não conservar a solução reconstituída no frigorífico (2–8 °C), pois tal poderá causar precipitação. Para a conservação após reconstituição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 5 anos.
• Solução reconstituída: após reconstituição com solução de cloreto de sódio 4,5 mg/ml (0,45%), foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 dias a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas sob receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B). A administração é supervisionada por um médico com experiência em tratamento de condicionamento seguido de aloTCE. O treossulfano é administrado em perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.