Treosulfan

Il treosulfan è un profarmaco di un agente alchilante bifunzionale con attività citotossica contro le cellule progenitrici ematopoietiche. Così com’è fornito, è farmacologicamente inattivo; al pH e alla temperatura corporei si converte senza enzimi in epossidi reattivi che formano legami crociati nel DNA. Ciò determina deplezione delle cellule staminali nel midollo osseo e ha effetti antineoplastici e immunosoppressivi, alla base del suo impiego nel condizionamento prima del trapianto allogenico di cellule staminali.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: al pH fisiologico (7,4) e a 37 °C, il treosulfan viene convertito spontaneamente (in modo non enzimatico) in un intermedio mono-epossidico (S,S-EBDM) e poi in L-diepossibutano (S,S-DEB), con un’emivita di questa conversione di 2,2 ore.
• Danno al DNA: gli epossidi alchilano i centri nucleofili del DNA e inducono legami crociati del DNA, ritenuti responsabili degli effetti di deplezione delle cellule staminali e antineoplastici.
• Attività antitumorale: è stata dimostrata un’ampia attività antineoplastica e antileucemica contro linfomi e leucemie, sarcomi ed epatomi trapiantati di topo e ratto, e contro xenotrapianti di tumori umani, biopsie tumorali e linee cellulari.
• Immunosoppressione: attribuita alla tossicità contro le cellule progenitrici primitive e impegnate, i linfociti T e le cellule NK, a una riduzione della cellularità degli organi linfatici primari e secondari e a un effetto preventivo sulla «tempesta di citochine» che precede la malattia del trapianto contro l’ospite e interviene nella malattia veno-occlusiva.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa, quindi le concentrazioni plasmatiche massime si verificano alla fine dell’infusione. Le concentrazioni massime medie dopo un’infusione di 2 ore di 10, 12 e 14 g/m² sono state di 306, 461 e 494 μg/mL.
• Distribuzione: rapida; la penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica è limitata. Il volume di distribuzione negli adulti è di circa 20–30 L. Non vi è accumulo con le tre dosi giornaliere consecutive raccomandate, e il treosulfan non si lega alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: si converte spontaneamente, come descritto sopra. Non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 o CYP3A4 (con testosterone come substrato), ma è un inibitore reversibile di CYP2C19 e di CYP3A4 (con midazolam come substrato). Inibisce la glicoproteina P e MATE2 solo a concentrazioni molto elevate.
• Eliminazione: le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in modo esponenziale (eliminazione di primo ordine, modello a due compartimenti). L’emivita terminale è di circa 2 ore (fino a 47 g/m²). Circa il 25–40 % della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore, quasi il 90 % di questa quantità entro le prime 6 ore. L’esposizione aumenta linearmente con la dose.
• Popolazioni speciali: non sono stati condotti studi farmacocinetici in caso di compromissione renale o epatica grave, perché tali pazienti sono generalmente esclusi dall’alloHSCT. Non è stata osservata un’influenza della funzione renale sulla clearance renale del treosulfan.

• Condizionamento prima del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (alloHSCT): treosulfan in associazione con fludarabina, come parte del trattamento di condizionamento prima dell’alloHSCT in pazienti adulti e in pazienti pediatrici di età superiore a un mese con malattie maligne e non maligne.

• Ipersensibilità al principio attivo.
• Malattia infettiva attiva non controllata.
• Grave compromissione concomitante cardiaca, polmonare, epatica e renale.
• Anemia di Fanconi e altri disturbi della riparazione delle rotture del DNA.
• Gravidanza.
• Somministrazione di un vaccino vivo.

La mielosoppressione profonda con pancitopenia è l’effetto desiderato del condizionamento e si verifica in tutti i pazienti; l’emocromo di solito si ristabilisce dopo il trapianto. Negli adulti e nei bambini, rispettivamente, le reazioni più frequenti sono state nausea (38,0 % e 26,4 %), stomatite (36,4 % e 66,1 %), vomito (22,5 % e 42,1 %), diarrea (14,4 % e 33,1 %), bilirubina aumentata (17,1 % e 6,6 %), affaticamento (14,4 % e 1,7 %), infezioni nel complesso (10,1 % e 11,6 %) e neutropenia febbrile (10,1 % e 1,7 %). L’epatotossicità è stata molto più frequente nei bambini (26,4 %) che negli adulti (0,3 %). Le frequenze riportate di seguito si riferiscono agli adulti, da 613 pazienti in cinque studi con treosulfan e fludarabina (10–14 g/m² per tre giorni consecutivi).

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione, pancitopenia, neutropenia febbrile, stomatite o mucosite, diarrea, nausea, vomito, condizioni asteniche (affaticamento, astenia, letargia), bilirubina ematica aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni (batteriche, virali, fungine) e sepsi, ipersensibilità, appetito ridotto, insonnia, cefalea, capogiro, aritmie cardiache (per esempio fibrillazione atriale, aritmia sinusale), ipertensione, ipotensione, arrossamento, dispnea, epistassi, dolore orale, gastrite, dispepsia, stipsi, disfagia, dolore addominale, dolore esofageo o gastrointestinale, eruzione cutanea maculo-papulare, porpora, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, prurito, alopecia, dolore a un arto, dolore dorsale, dolore osseo, artralgia, danno renale acuto, ematuria, edema, piressia, brividi, transaminasi aumentate (ALT/AST), gamma-glutamiltransferasi aumentata, proteina C-reattiva aumentata, peso diminuito, peso aumentato.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): tolleranza al glucosio alterata (inclusi iperglicemia e ipoglicemia), stato confusionale, emorragia intracranica, neuropatia sensoriale periferica, vertigine, ematoma, pneumonite, versamento pleurico, infiammazione faringea o laringea, dolore orofaringeo, singhiozzo, emorragia della bocca, distensione addominale, bocca secca, malattia veno-occlusiva epatica, eritema multiforme, dermatite acneiforme, eruzione cutanea, cute secca, mialgia, dolore alle vie urinarie, dolore toracico non cardiaco, dolore, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Non nota: shock settico, seconda neoplasia maligna correlata al trattamento, acidosi, encefalopatia, disturbo extrapiramidale, sincope, parestesia, occhio secco, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, versamento pericardico, embolia, dolore laringeo, tosse, disfonia, emorragia gastrica, colite neutropenica, esofagite, infiammazione anale, epatotossicità, epatomegalia, ulcera o necrosi cutanea, dermatite, iperpigmentazione cutanea (bronzea), insufficienza renale, cistite emorragica, disuria, lattato deidrogenasi ematica aumentata.

Nei bambini (121 pazienti in due studi, età mediana 7 anni, treosulfan con fludarabina e per lo più tiotepa), il quadro è simile. Molto comuni: infezioni, mielosoppressione, pancitopenia, stomatite o mucosite, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, epatotossicità, prurito, alopecia, piressia e ALT aumentata. Comuni: cefalea, dolore orofaringeo, epistassi, disfagia, infiammazione anale, dolore orale, dermatite esfoliativa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea, eritema, orticaria, dolore cutaneo, iperpigmentazione cutanea (bronzea), brividi, e AST, bilirubina e proteina C-reattiva aumentate. Neutropenia febbrile, convulsioni, sindrome da perdita capillare, ipossia, malattia veno-occlusiva epatica, danno renale acuto, dermatite da pannolino e seconda neoplasia maligna correlata al trattamento sono elencate con frequenza non nota.

Le reazioni gravi importanti comprendono infezioni e sepsi (incidenza complessiva del 10,1 % negli adulti, con l’infezione polmonare come tipo più frequente), aritmie cardiache (patologie cardiache nel 3,4 % degli adulti), malattia veno-occlusiva epatica (0,8 % degli adulti, solo con il regime giornaliero da 14 g/m², nessuna fatale o pericolosa per la vita) e seconde neoplasie maligne. I tassi più bassi di infezione, neutropenia febbrile ed eventi cardiaci e gastrointestinali negli adulti sono stati osservati con il regime da 10 g/m² nei giorni da −4 a −2. La durata mediana della neutropenia è stata di 14 giorni con 10 g/m² e di 17,5 giorni con 14 g/m² negli adulti, e di 20–22 giorni nei bambini.

Non è stata osservata alcuna interazione del treosulfan nella chemioterapia ad alte dosi. Gli studi in vitro non hanno escluso completamente interazioni tra concentrazioni plasmatiche elevate di treosulfan e substrati di CYP3A4, CYP2C19 o della glicoproteina P.

• Substrati di CYP3A4 e CYP2C19 con indice terapeutico ristretto: la modellizzazione ha previsto un’interazione da debole a moderata per CYP3A4, debole per CYP2C19 e trascurabile per la glicoproteina P. I medicinali con indice terapeutico ristretto che sono substrati di CYP3A4 o CYP2C19 (per esempio tacrolimus) non devono quindi essere somministrati durante il trattamento con treosulfan.
• Tempistica: il potenziale di interazione può essere ridotto a «nessuna interazione» se tutti i medicinali concomitanti vengono somministrati 2 ore prima o 8 ore dopo l’infusione di treosulfan di 2 ore.
• Fludarabina: l’effetto del treosulfan sulla farmacocinetica della fludarabina non è noto.
• Vaccini vivi: controindicati, e l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato.

La somministrazione deve essere supervisionata da un medico esperto nel trattamento di condizionamento seguito da alloHSCT. Il treosulfan viene sempre somministrato con fludarabina, come infusione endovenosa di due ore, e prima della fludarabina ogni giorno. Il giorno 0 è il giorno dell’infusione di cellule staminali.

Adulti con malattia maligna (regime FT10)

• Treosulfan: 10 g/m² di superficie corporea (BSA) al giorno come infusione di due ore per tre giorni consecutivi (giorno −4, −3, −2); dose totale 30 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² di BSA al giorno come infusione di 0,5 ore per cinque giorni consecutivi (giorno −6, −5, −4, −3, −2); dose totale 150 mg/m².

Adulti con malattia non maligna (regime FT14)

• Treosulfan: 14 g/m² di BSA al giorno come infusione di due ore per tre giorni consecutivi (giorno −6, −5, −4); dose totale 42 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² di BSA al giorno come infusione di 0,5 ore per cinque giorni consecutivi (giorno −7, −6, −5, −4, −3); dose totale 150 mg/m².
• Tiotepa (con o senza, come parte del regime): 5 mg/kg due volte al giorno, somministrati in due infusioni della durata di 2–4 ore il giorno −2.

Bambini di età superiore a un mese

• Treosulfan: 10–14 g/m² di BSA al giorno come infusione di due ore per tre giorni consecutivi (giorno −6, −5, −4); dose totale 30–42 g/m². La dose giornaliera dipende dalla BSA: inferiore a 0,4 m², 10,0 g/m²; da 0,4 m² a meno di 0,9 m², 12,0 g/m²; 0,9 m² o più, 14,0 g/m².
• Fludarabina: 30 mg/m² di BSA al giorno come infusione di 0,5 ore per cinque giorni consecutivi (giorno −7, −6, −5, −4, −3); dose totale 150 mg/m².
• Tiotepa: nel regime intensificato (FT10-14TT), 5 mg/kg due volte al giorno come due infusioni della durata di 2–4 ore il giorno −2. Senza tiotepa il regime è FT10-14.
• La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

• Anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose in nessun sottogruppo della popolazione anziana.
• Compromissione renale ed epatica: nessun aggiustamento della dose per compromissione lieve o moderata; il treosulfan è controindicato in caso di compromissione grave.

Manipolazione e somministrazione

Durante la manipolazione del treosulfan si devono evitare l’inalazione, il contatto con la pelle e il contatto con le mucose, e il personale in gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione dei citotossici. La somministrazione endovenosa deve avvenire con una tecnica sicura per evitare lo stravaso. Le istruzioni per la ricostituzione sono riportate nella sezione 6.6 dell’RCP.

Mielosoppressione e infezioni

La mielosoppressione profonda con pancitopenia è l’effetto desiderato del condizionamento a base di treosulfan e si verifica in tutti i pazienti, pertanto la conta delle cellule ematiche deve essere monitorata frequentemente fino al recupero del sistema emopoietico. Durante la neutropenia grave (durata mediana di 14–17,5 giorni negli adulti e di 20–22 giorni nei bambini) il rischio di infezioni è aumentato e deve essere preso in considerazione un trattamento antinfettivo profilattico o empirico (batterico, virale, fungino). I fattori di crescita (G-CSF, GM-CSF) e il supporto con piastrine e/o globuli rossi vengono somministrati secondo le indicazioni.

Neoplasie maligne secondarie

Le neoplasie maligne secondarie sono complicanze ben note nei sopravvissuti a lungo termine all’alloHSCT; non si sa in che misura il treosulfan vi contribuisca. Il possibile rischio di una seconda neoplasia maligna deve essere spiegato al paziente. Sulla base di dati nell’uomo, il treosulfan è stato classificato dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo.

Mucosite

La mucosite orale, inclusa la mucosite di grado elevato, è un effetto molto comune. Si raccomanda la profilassi (per esempio antimicrobici topici, protettori di barriera, ghiaccio e buona igiene orale).

Vaccini

I vaccini vivi attenuati sono controindicati e il loro uso concomitante non è raccomandato.

Fertilità, gravidanza e allattamento

• Contraccezione: gli uomini e le donne in età fertile sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo.
• Gravidanza: controindicato. Non ci sono dati su donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva.
• Allattamento: non è noto se il treosulfan passi nel latte umano. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: il treosulfan può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Agli uomini si consiglia di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo, e di richiedere in anticipo una consulenza sulla crioconservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile. La soppressione ovarica e l’amenorrea con sintomi menopausali si verificano comunemente nelle pazienti in premenopausa.

Uso nei bambini

• Convulsioni: ci sono state segnalazioni isolate di convulsioni in lattanti di età pari o inferiore a 4 mesi con immunodeficienze primarie dopo condizionamento con treosulfan più fludarabina o ciclofosfamide. Questi lattanti devono essere monitorati per rilevare segni di reazioni avverse neurologiche. Sebbene non sia stato possibile dimostrare che il treosulfan ne sia la causa, l’RCP osserva che la profilassi con clonazepam potrebbe essere presa in considerazione nei bambini di età inferiore a 1 anno.
• Tossicità respiratoria: l’età è risultata significativamente associata alla tossicità respiratoria. I bambini di età inferiore a un anno (principalmente con malattia non maligna, soprattutto immunodeficienze) hanno avuto più tossicità respiratoria di grado III/IV, forse a causa di infezioni polmonari presenti prima del condizionamento.
• Dermatite da pannolino: può verificarsi nei bambini piccoli perché il treosulfan viene escreto nelle urine. I pannolini devono essere cambiati frequentemente per 6–8 ore dopo ogni infusione.

Stravaso

Il treosulfan è un irritante. In caso di sospetto stravaso, devono essere applicate misure generali di sicurezza; non è stato dimostrato che alcuna misura specifica sia raccomandabile.

Effetti sulla guida

Il treosulfan ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nausea, vomito o capogiro possono influire su queste funzioni.

I flaconcini non aperti non richiedono particolari condizioni di conservazione. Trecondi è fornito in flaconcini di vetro incolore di tipo I con tappo di gomma e ghiera di alluminio, contenenti 1 g o 5 g di treosulfan, in confezioni da 1 o 5 flaconcini; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Non conservare la soluzione ricostituita in frigorifero (2–8 °C), poiché ciò potrebbe causare precipitazione. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 5 anni.
• Soluzione ricostituita: dopo la ricostituzione con soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45 %), la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3 giorni a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). La somministrazione è supervisionata da un medico esperto nel trattamento di condizionamento seguito da alloHSCT. Il treosulfan viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.