Треосульфан

Треосульфан — проліки біфункціонального алкілуючого засобу з цитотоксичною активністю щодо гемопоетичних клітин-попередників. У тому вигляді, в якому його постачають, він фармакологічно неактивний; за pH і температури організму він без участі ферментів перетворюється на реактивні епоксиди, які утворюють зшивки ДНК. Це виснажує стовбурові клітини кісткового мозку й має протипухлинну та імуносупресивну дію, на якій ґрунтується його застосування для кондиціонування перед алогенною трансплантацією стовбурових клітин.

Механізм дії

• Активація: за фізіологічного pH (7,4) і температури 37 °C треосульфан спонтанно (неферментативно) перетворюється на моноепоксидний проміжний продукт (S,S-EBDM), а потім на L-діепоксибутан (S,S-DEB); період напівперетворення цього процесу становить 2,2 години.
• Ушкодження ДНК: епоксиди алкілують нуклеофільні центри ДНК та спричиняють зшивки ДНК, які вважають відповідальними за виснажувальну дію на стовбурові клітини та протипухлинний ефект.
• Протипухлинна активність: широку протипухлинну та протилейкозну активність було показано щодо трансплантованих лімфом і лейкозів, сарком і гепатом у мишей і щурів, а також щодо ксенотрансплантатів пухлин людини, біопсій пухлин і клітинних ліній.
• Імуносупресія: пояснюється токсичністю щодо примітивних і коммітованих клітин-попередників, Т-клітин і NK-клітин, зниженням клітинності первинних і вторинних лімфоїдних органів та запобіжною дією щодо «цитокінового шторму», який передує реакції «трансплантат проти хазяїна» і бере участь у розвитку вено-оклюзійної хвороби.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно, тому піки концентрації в плазмі досягаються наприкінці інфузії. Середні максимальні концентрації після 2-годинної інфузії 10, 12 і 14 г/м² становили 306, 461 і 494 мкг/мл.
• Розподіл: швидкий; проникнення через гематоенцефалічний бар’єр обмежене. Об’єм розподілу у дорослих становить близько 20–30 л. Накопичення за рекомендованих трьох послідовних щоденних доз не відбувається, і треосульфан не зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: перетворюється спонтанно, як описано вище. Не пригнічує CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 або CYP3A4 (з тестостероном як субстратом), але є оборотним інгібітором CYP2C19 і CYP3A4 (з мідазоламом як субстратом). Пригнічує P-глікопротеїн і MATE2 лише у дуже високих концентраціях.
• Виведення: концентрації в плазмі знижуються експоненційно (елімінація першого порядку, двокамерна модель). Термінальний період напіввиведення становить близько 2 годин (за доз до 47 г/м²). Близько 25–40 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею протягом 24 годин, майже 90 % цієї кількості — упродовж перших 6 годин. Експозиція лінійно зростає зі збільшенням дози.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетичні дослідження за тяжкої ниркової або печінкової недостатності не проводилися, оскільки таких пацієнтів, як правило, виключають з алоТГСК. Впливу функції нирок на нирковий кліренс треосульфану не спостерігали.

• Кондиціонування перед алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК): треосульфан у комбінації з флударабіном у складі кондиціонувальної терапії перед алоТГСК у дорослих пацієнтів і в педіатричних пацієнтів віком понад один місяць зі злоякісними та незлоякісними захворюваннями.

• Гіперчутливість до діючої речовини.
• Активне неконтрольоване інфекційне захворювання.
• Тяжка супутня серцева, легенева, печінкова та ниркова недостатність.
• Анемія Фанконі та інші порушення репарації розривів ДНК.
• Вагітність.
• Введення живої вакцини.

Глибока мієлосупресія з панцитопенією — очікуваний ефект кондиціонування, вона розвивається в усіх пацієнтів; показники крові зазвичай відновлюються після трансплантації. У дорослих і дітей відповідно найчастішими реакціями були нудота (38,0 % і 26,4 %), стоматит (36,4 % і 66,1 %), блювання (22,5 % і 42,1 %), діарея (14,4 % і 33,1 %), підвищення рівня білірубіну (17,1 % і 6,6 %), втомлюваність (14,4 % і 1,7 %), інфекції загалом (10,1 % і 11,6 %) та фебрильна нейтропенія (10,1 % і 1,7 %). Гепатотоксичність траплялася значно частіше в дітей (26,4 %), ніж у дорослих (0,3 %). Наведені нижче частоти стосуються дорослих і отримані в 613 пацієнтів у п’яти дослідженнях треосульфану з флударабіном (10–14 г/м² протягом трьох послідовних днів).

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія, стоматит або мукозит, діарея, нудота, блювання, астенічні стани (втомлюваність, астенія, летаргія), підвищення рівня білірубіну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові) та сепсис, гіперчутливість, зниження апетиту, безсоння, головний біль, запаморочення, порушення серцевого ритму (наприклад, фібриляція передсердь, синусова аритмія), артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, припливи, задишка, носова кровотеча, біль у роті, гастрит, диспепсія, запор, дисфагія, біль у животі, біль у стравоході або шлунково-кишковому тракті, макулопапульозний висип, пурпура, еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, свербіж, алопеція, біль у кінцівці, біль у спині, біль у кістках, артралгія, гостре ушкодження нирок, гематурія, набряки, гарячка, озноб, підвищення активності трансаміназ (АЛТ/АСТ), підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня С-реактивного білка, зниження маси тіла, збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): порушення толерантності до глюкози (включно з гіперглікемією та гіпоглікемією), сплутаність свідомості, внутрішньочерепний крововилив, периферична сенсорна нейропатія, вертиго, гематома, пневмоніт, плевральний випіт, запалення глотки або гортані, біль у ротоглотці, гикавка, кровотеча з порожнини рота, здуття живота, сухість у роті, печінкова вено-оклюзійна хвороба, мультиформна еритема, акнеформний дерматит, висип, сухість шкіри, міалгія, біль у сечовивідних шляхах, біль у грудній клітці некардіального походження, біль, підвищення активності лужної фосфатази в крові.

Частота невідома: септичний шок, друга злоякісна пухлина, пов’язана з лікуванням, ацидоз, енцефалопатія, екстрапірамідний розлад, непритомність, парестезія, сухість очей, зупинка серця, серцева недостатність, інфаркт міокарда, перикардіальний випіт, емболія, біль у гортані, кашель, дисфонія, шлункова кровотеча, нейтропенічний коліт, езофагіт, запалення в ділянці заднього проходу, гепатотоксичність, гепатомегалія, виразка або некроз шкіри, дерматит, гіперпігментація шкіри (бронзова), ниркова недостатність, геморагічний цистит, дизурія, підвищення активності лактатдегідрогенази в крові.

У дітей (121 пацієнт у двох дослідженнях, медіана віку 7 років, треосульфан з флударабіном і здебільшого з тіотепою) картина подібна. Дуже часті: інфекції, мієлосупресія, панцитопенія, стоматит або мукозит, діарея, нудота, блювання, біль у животі, гепатотоксичність, свербіж, алопеція, гарячка та підвищення активності АЛТ. Часті: головний біль, біль у ротоглотці, носова кровотеча, дисфагія, запалення в ділянці заднього проходу, біль у роті, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, висип, еритема, кропив’янка, біль у шкірі, гіперпігментація шкіри (бронзова), озноб, а також підвищення активності АСТ, рівня білірубіну та С-реактивного білка. Фебрильна нейтропенія, судоми, синдром капілярного витоку, гіпоксія, печінкова вено-оклюзійна хвороба, гостре ушкодження нирок, пелюшковий дерматит і друга злоякісна пухлина, пов’язана з лікуванням, наведені з невідомою частотою.

До важливих серйозних реакцій належать інфекції та сепсис (загальна частота 10,1 % у дорослих, найчастішим видом була інфекція легень), порушення серцевого ритму (порушення з боку серця в 3,4 % дорослих), печінкова вено-оклюзійна хвороба (0,8 % дорослих, лише за щоденної схеми 14 г/м², жоден випадок не був смертельним або загрозливим для життя) та другі злоякісні пухлини. Найнижчу частоту інфекцій, фебрильної нейтропенії, серцевих і шлунково-кишкових подій у дорослих відзначено за схеми 10 г/м² у дні від −4 до −2. Медіана тривалості нейтропенії становила 14 днів за дози 10 г/м² і 17,5 дня за дози 14 г/м² у дорослих та 20–22 дні в дітей.

Взаємодії треосульфану під час хіміотерапії у високих дозах не спостерігали. Дослідження in vitro не дали змоги повністю виключити взаємодії між високими концентраціями треосульфану в плазмі та субстратами CYP3A4, CYP2C19 або P-глікопротеїну.

• Субстрати CYP3A4 і CYP2C19 з вузьким терапевтичним індексом: моделювання передбачило слабку або помірну взаємодію для CYP3A4, слабку — для CYP2C19 і незначну — для P-глікопротеїну. Тому препарати з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами CYP3A4 або CYP2C19 (наприклад, такролімус), не слід призначати під час лікування треосульфаном.
• Час введення: потенціал взаємодії можна знизити до рівня «відсутності взаємодії», якщо всі супутні препарати вводити за 2 години до або через 8 годин після 2-годинної інфузії треосульфану.
• Флударабін: вплив треосульфану на фармакокінетику флударабіну невідомий.
• Живі вакцини: протипоказані, а одночасне застосування живих атенуйованих вакцин не рекомендоване.

Введення має відбуватися під наглядом лікаря, який має досвід проведення кондиціонувальної терапії з подальшою алоТГСК. Треосульфан завжди вводять разом із флударабіном у вигляді двогодинної внутрішньовенної інфузії, причому щодня перед флударабіном. День 0 — день інфузії стовбурових клітин.

Дорослі зі злоякісним захворюванням (режим FT10)

• Треосульфан: 10 г/м² площі поверхні тіла (ППТ) на добу у вигляді двогодинної інфузії протягом трьох послідовних днів (день −4, −3, −2); загальна доза 30 г/м².
• Флударабін: 30 мг/м² ППТ на добу у вигляді інфузії тривалістю 0,5 години протягом п’яти послідовних днів (день −6, −5, −4, −3, −2); загальна доза 150 мг/м².

Дорослі з незлоякісним захворюванням (режим FT14)

• Треосульфан: 14 г/м² ППТ на добу у вигляді двогодинної інфузії протягом трьох послідовних днів (день −6, −5, −4); загальна доза 42 г/м².
• Флударабін: 30 мг/м² ППТ на добу у вигляді інфузії тривалістю 0,5 години протягом п’яти послідовних днів (день −7, −6, −5, −4, −3); загальна доза 150 мг/м².
• Тіотепа (з нею або без неї, як частина режиму): 5 мг/кг двічі на добу у вигляді двох інфузій тривалістю 2–4 години в день −2.

Діти віком понад один місяць

• Треосульфан: 10–14 г/м² ППТ на добу у вигляді двогодинної інфузії протягом трьох послідовних днів (день −6, −5, −4); загальна доза 30–42 г/м². Добова доза залежить від ППТ: менше 0,4 м² — 10,0 г/м²; від 0,4 м² до менше ніж 0,9 м² — 12,0 г/м²; 0,9 м² і більше — 14,0 г/м².
• Флударабін: 30 мг/м² ППТ на добу у вигляді інфузії тривалістю 0,5 години протягом п’яти послідовних днів (день −7, −6, −5, −4, −3); загальна доза 150 мг/м².
• Тіотепа: за інтенсифікованого режиму (FT10-14TT) 5 мг/кг двічі на добу у вигляді двох інфузій тривалістю 2–4 години в день −2. Без тіотепи режим називається FT10-14.
• Безпека та ефективність у дітей віком до 1 місяця не встановлені.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна в жодній підгрупі літніх пацієнтів.
• Ниркова та печінкова недостатність: корекція дози за легкої або помірної недостатності не потрібна; за тяжкої недостатності треосульфан протипоказаний.

Поводження з препаратом та введення

Під час роботи з треосульфаном слід уникати вдихання, контакту зі шкірою та контакту зі слизовими оболонками, а вагітних співробітниць не слід допускати до роботи з цитотоксичними препаратами. Під час внутрішньовенного введення слід застосовувати безпечну техніку, щоб уникнути екстравазації. Інструкції з відновлення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Мієлосупресія та інфекції

Глибока мієлосупресія з панцитопенією — бажаний ефект кондиціонування на основі треосульфану, вона розвивається в усіх пацієнтів, тому показники клітин крові слід часто контролювати до відновлення кровотворної системи. Під час тяжкої нейтропенії (медіана тривалості 14–17,5 дня в дорослих і 20–22 дні в дітей) ризик інфекцій підвищений, і слід розглянути профілактичне або емпіричне протиінфекційне лікування (антибактеріальне, противірусне, протигрибкове). Фактори росту (Г-КСФ, ГМ-КСФ) і підтримку тромбоцитами та/або еритроцитами проводять за показаннями.

Вторинні злоякісні пухлини

Вторинні злоякісні пухлини — добре відомі ускладнення в пацієнтів, які тривало пережили алоТГСК; внесок треосульфану в їх розвиток невідомий. Пацієнтові слід пояснити можливий ризик другої злоякісної пухлини. На підставі даних у людини Міжнародне агентство з вивчення раку (IARC) віднесло треосульфан до канцерогенів для людини.

Мукозит

Оральний мукозит, зокрема мукозит високого ступеня тяжкості, є дуже частим ефектом. Рекомендована профілактика (наприклад, місцеві протимікробні засоби, бар’єрні захисні засоби, лід і належна гігієна ротової порожнини).

Вакцини

Живі атенуйовані вакцини протипоказані, і їх одночасне застосування не рекомендоване.

Фертильність, вагітність і годування груддю

• Контрацепція: статевоактивні чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом до 6 місяців після нього.
• Вагітність: протипоказаний. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах недостатні щодо репродуктивної токсичності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає треосульфан у грудне молоко. Годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: треосульфан може порушувати фертильність у чоловіків і жінок. Чоловікам рекомендовано не зачинати дитину під час лікування та протягом до 6 місяців після нього, а також заздалегідь отримати консультацію щодо кріоконсервації сперми через можливість незворотного безпліддя. У пацієнток у пременопаузі часто розвиваються пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузи.

Застосування в дітей

• Судоми: були поодинокі повідомлення про судоми в немовлят віком 4 місяці або менше з первинними імунодефіцитами після кондиціонування треосульфаном із флударабіном або циклофосфамідом. За такими немовлятами слід спостерігати для виявлення ознак неврологічних побічних реакцій. Хоча довести, що причиною був треосульфан, не вдалося, в SmPC зазначено, що для дітей віком до 1 року можна розглянути профілактику клоназепамом.
• Респіраторна токсичність: вік був значущо пов’язаний із респіраторною токсичністю. У дітей віком до одного року (головним чином із незлоякісним захворюванням, особливо з імунодефіцитами) частіше відзначали респіраторну токсичність III/IV ступеня, можливо, через інфекції легень, наявні до кондиціонування.
• Пелюшковий дерматит: може виникати в маленьких дітей, оскільки треосульфан виводиться із сечею. Підгузки слід часто міняти протягом 6–8 годин після кожної інфузії.

Екстравазація

Треосульфан має подразнювальну дію. У разі підозри на екстравазацію слід застосовувати загальні заходи безпеки; не доведено, що якийсь специфічний захід може бути рекомендований.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Треосульфан чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Нудота, блювання або запаморочення можуть впливати на ці функції.

Невідкриті флакони не потребують особливих умов зберігання. Trecondi постачається в безбарвних флаконах зі скла типу I з гумовим корком і алюмінієвим ковпачком, що містять 1 г або 5 г треосульфану, в упаковках по 1 або 5 флаконів; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Відновлений розчин не слід зберігати в холодильнику (2–8 °C), оскільки це може спричинити випадання осаду. Умови зберігання після відновлення див. у розділі «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 5 років.
• Відновлений розчин: після відновлення розчином натрію хлориду 4,5 мг/мл (0,45 %) хімічну та фізичну стабільність підтверджено протягом 3 днів за температури 25 °C. З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб відновлення не виключає ризику мікробної контамінації, препарат слід використати негайно. Якщо його не використано негайно, строки та умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B). Введення здійснюється під наглядом лікаря, який має досвід проведення кондиціонувальної терапії з подальшою алоТГСК. Треосульфан вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в стаціонарі, тому його постачають до лікарні або клініки, які його вводять.