Treosulfan

Treosulfan is een prodrug van een bifunctioneel alkylerend middel met cytotoxische activiteit tegen hematopoëtische voorlopercellen. Zoals geleverd is het farmacologisch inactief; bij de pH en temperatuur van het lichaam wordt het zonder enzymen omgezet in reactieve epoxiden die DNA-crosslinks vormen. Dit put de stamcellen in het beenmerg uit en heeft antineoplastische en immunosuppressieve effecten, die ten grondslag liggen aan het gebruik ervan bij conditionering vóór allogene stamceltransplantatie.

Werkingsmechanisme

• Activering: bij fysiologische pH (7,4) en 37 °C wordt treosulfan spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een mono-epoxide-intermediair (S,S-EBDM) en vervolgens in L-diepoxybutaan (S,S-DEB), met een halfwaardetijd voor deze omzetting van 2,2 uur.
• DNA-schade: de epoxiden alkyleren nucleofiele centra van het DNA en induceren DNA-crosslinks, die verantwoordelijk worden geacht voor de stamcelverarmende en antineoplastische effecten.
• Antitumoractiviteit: brede antineoplastische en antileukemische activiteit werd aangetoond tegen getransplanteerde lymfomen en leukemieën, sarcomen en hepatomen bij muizen en ratten, en tegen menselijke tumorxenografts, tumorbiopten en cellijnen.
• Immunosuppressie: toegeschreven aan toxiciteit tegen primitieve en gecommitteerde voorlopercellen, T-cellen en NK-cellen, een vermindering van de cellulariteit van primaire en secundaire lymfoïde organen, en een preventief effect op de ‘cytokinestorm’ die voorafgaat aan graft-versus-hostziekte en betrokken is bij veno-occlusieve ziekte.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt intraveneus gegeven, waardoor de maximale plasmaspiegels aan het einde van de infusie optreden. De gemiddelde maximale spiegels na een infusie van 2 uur met 10, 12 en 14 g/m² waren 306, 461 en 494 μg/ml.
• Distributie: snel; penetratie door de bloed-hersenbarrière is beperkt. Het distributievolume bij volwassenen is ongeveer 20–30 l. Er is geen accumulatie bij de aanbevolen drie opeenvolgende dagelijkse doses, en treosulfan bindt niet aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: wordt spontaan omgezet, zoals hierboven beschreven. Het remt CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 of CYP3A4 (met testosteron als substraat) niet, maar is wel een reversibele remmer van CYP2C19 en van CYP3A4 (met midazolam als substraat). Het remt P-glycoproteïne en MATE2 alleen bij zeer hoge concentraties.
• Eliminatie: de plasmaconcentraties dalen exponentieel (eerste-orde-eliminatie, twee-compartimentmodel). De terminale halfwaardetijd is ongeveer 2 uur (tot 47 g/m²). Ongeveer 25–40% van de dosis wordt binnen 24 uur onveranderd in de urine uitgescheiden, bijna 90% daarvan binnen de eerste 6 uur. De blootstelling neemt lineair toe met de dosis.
• Speciale populaties: er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd bij ernstige nier- of leverinsufficiëntie, omdat dergelijke patiënten over het algemeen van alloHSCT worden uitgesloten. Een invloed van de nierfunctie op de renale klaring van treosulfan werd niet waargenomen.

• Conditionering vóór allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT): treosulfan in combinatie met fludarabine, als onderdeel van conditioneringsbehandeling voorafgaand aan alloHSCT bij volwassen patiënten en bij pediatrische patiënten ouder dan één maand met maligne en niet-maligne ziekten.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
• Actieve, niet-gecontroleerde infectieziekte.
• Ernstige gelijktijdige hart-, long-, lever- en nierfunctiestoornis.
• Fanconi-anemie en andere stoornissen in het herstel van DNA-breuken.
• Zwangerschap.
• Toediening van een levend vaccin.

Diepe myelosuppressie met pancytopenie is het beoogde effect van conditionering en komt bij alle patiënten voor; het bloedbeeld herstelt zich meestal na de transplantatie. Bij volwassenen respectievelijk kinderen waren de meest voorkomende reacties misselijkheid (38,0% en 26,4%), stomatitis (36,4% en 66,1%), braken (22,5% en 42,1%), diarree (14,4% en 33,1%), verhoogd bilirubine (17,1% en 6,6%), vermoeidheid (14,4% en 1,7%), infecties in totaal (10,1% en 11,6%) en febriele neutropenie (10,1% en 1,7%). Hepatotoxiciteit kwam veel vaker voor bij kinderen (26,4%) dan bij volwassenen (0,3%). De onderstaande frequenties gelden voor volwassenen, afkomstig van 613 patiënten in vijf onderzoeken met treosulfan met fludarabine (10–14 g/m² op drie opeenvolgende dagen).

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie, pancytopenie, febriele neutropenie, stomatitis of mucositis, diarree, misselijkheid, braken, asthenische aandoeningen (vermoeidheid, asthenie, lethargie), bloedbilirubine verhoogd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties (bacterieel, viraal, fungaal) en sepsis, overgevoeligheid, verminderde eetlust, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, hartritmestoornissen (bijvoorbeeld atriumfibrilleren, sinusaritmie), hypertensie, hypotensie, blozen, dyspneu, epistaxis, pijn in de mond, gastritis, dyspepsie, obstipatie, dysfagie, buikpijn, slokdarm- of gastro-intestinale pijn, maculopapulaire uitslag, purpura, erytheem, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, pruritus, alopecia, pijn in een extremiteit, rugpijn, botpijn, artralgie, acute nierbeschadiging, hematurie, oedeem, pyrexie, koude rillingen, verhoogde transaminasen (ALAT/ASAT), gamma-glutamyltransferase verhoogd, C-reactief proteïne verhoogd, gewichtsafname, gewichtstoename.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): gestoorde glucosetolerantie (waaronder hyperglykemie en hypoglykemie), verwardheid, intracraniële bloeding, perifere sensorische neuropathie, vertigo, hematoom, pneumonitis, pleurale effusie, faryngeale of laryngeale ontsteking, orofaryngeale pijn, hik, bloeding in de mond, abdominale distensie, droge mond, veno-occlusieve leverziekte, erythema multiforme, acneïforme dermatitis, uitslag, droge huid, myalgie, pijn in de urinewegen, niet-cardiale pijn op de borst, pijn, alkalische fosfatase in bloed verhoogd.

Niet bekend: septische shock, therapiegerelateerde tweede maligniteit, acidose, encefalopathie, extrapiramidale aandoening, syncope, paresthesie, droge ogen, hartstilstand, hartfalen, myocardinfarct, pericardiale effusie, embolie, laryngeale pijn, hoesten, dysfonie, maagbloeding, neutropene colitis, oesofagitis, anale ontsteking, hepatotoxiciteit, hepatomegalie, huidzweer of -necrose, dermatitis, huidhyperpigmentatie (bronskleurig), nierfalen, hemorragische cystitis, dysurie, lactaatdehydrogenase in bloed verhoogd.

Bij kinderen (121 patiënten in twee onderzoeken, mediane leeftijd 7 jaar, treosulfan met fludarabine en meestal thiotepa) is het patroon vergelijkbaar. Zeer vaak: infecties, myelosuppressie, pancytopenie, stomatitis of mucositis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, hepatotoxiciteit, pruritus, alopecia, pyrexie en verhoogd ALAT. Vaak: hoofdpijn, orofaryngeale pijn, epistaxis, dysfagie, anale ontsteking, pijn in de mond, exfoliatieve dermatitis, maculopapulaire uitslag, uitslag, erytheem, urticaria, huidpijn, huidhyperpigmentatie (bronskleurig), koude rillingen, en verhoogd ASAT, bilirubine en C-reactief proteïne. Febriele neutropenie, convulsie, capillairlekkagesyndroom, hypoxie, veno-occlusieve leverziekte, acute nierbeschadiging, luieruitslag en therapiegerelateerde tweede maligniteit worden vermeld met frequentie niet bekend.

Belangrijke ernstige reacties zijn onder meer infecties en sepsis (totale incidentie 10,1% bij volwassenen, waarbij longinfectie het meest voorkwam), hartritmestoornissen (hartaandoeningen bij 3,4% van de volwassenen), veno-occlusieve leverziekte (0,8% van de volwassenen, alleen bij het dagelijkse schema van 14 g/m², geen enkele fataal of levensbedreigend) en tweede maligniteiten. De laagste percentages infectie, febriele neutropenie, cardiale en gastro-intestinale voorvallen bij volwassenen werden gezien met het schema van 10 g/m² op de dagen −4 tot −2. De mediane duur van de neutropenie was 14 dagen met 10 g/m² en 17,5 dagen met 14 g/m² bij volwassenen, en 20–22 dagen bij kinderen.

Er werd geen interactie van treosulfan waargenomen bij hooggedoseerde chemotherapie. In-vitrostudies konden interacties tussen hoge plasmaconcentraties van treosulfan en substraten van CYP3A4, CYP2C19 of P-glycoproteïne niet volledig uitsluiten.

• Substraten van CYP3A4 en CYP2C19 met een smalle therapeutische breedte: modellering voorspelde een zwakke tot matige interactie voor CYP3A4, een zwakke voor CYP2C19 en een verwaarloosbare voor P-glycoproteïne. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten van CYP3A4 of CYP2C19 zijn (bijvoorbeeld tacrolimus) mogen daarom niet worden gegeven tijdens behandeling met treosulfan.
• Tijdstip: het interactiepotentieel kan worden teruggebracht tot ‘geen interactie’ als alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen 2 uur vóór of 8 uur na het treosulfaninfuus van 2 uur worden gedoseerd.
• Fludarabine: het effect van treosulfan op de farmacokinetiek van fludarabine is niet bekend.
• Levende vaccins: gecontra-indiceerd, en gelijktijdig gebruik van levende verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen.

De toediening dient te worden begeleid door een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling gevolgd door alloHSCT. Treosulfan wordt altijd samen met fludarabine gegeven, als intraveneus infuus van twee uur, en op elke dag vóór fludarabine. Dag 0 is de dag van de stamcelinfusie.

Volwassenen met een maligne ziekte (FT10-schema)

• Treosulfan: 10 g/m² lichaamsoppervlak (BSA) per dag als infuus van twee uur op drie opeenvolgende dagen (dag −4, −3, −2); totale dosis 30 g/m².
• Fludarabine: 30 mg/m² BSA per dag als infuus van 0,5 uur op vijf opeenvolgende dagen (dag −6, −5, −4, −3, −2); totale dosis 150 mg/m².

Volwassenen met een niet-maligne ziekte (FT14-schema)

• Treosulfan: 14 g/m² BSA per dag als infuus van twee uur op drie opeenvolgende dagen (dag −6, −5, −4); totale dosis 42 g/m².
• Fludarabine: 30 mg/m² BSA per dag als infuus van 0,5 uur op vijf opeenvolgende dagen (dag −7, −6, −5, −4, −3); totale dosis 150 mg/m².
• Thiotepa (met of zonder, als onderdeel van het schema): 5 mg/kg tweemaal daags, gegeven als twee infusen gedurende 2–4 uur op dag −2.

Kinderen ouder dan één maand

• Treosulfan: 10–14 g/m² BSA per dag als infuus van twee uur op drie opeenvolgende dagen (dag −6, −5, −4); totale dosis 30–42 g/m². De dosis per dag hangt af van de BSA: onder 0,4 m², 10,0 g/m²; 0,4 m² tot onder 0,9 m², 12,0 g/m²; 0,9 m² of meer, 14,0 g/m².
• Fludarabine: 30 mg/m² BSA per dag als infuus van 0,5 uur op vijf opeenvolgende dagen (dag −7, −6, −5, −4, −3); totale dosis 150 mg/m².
• Thiotepa: in het geïntensiveerde schema (FT10-14TT) 5 mg/kg tweemaal daags als twee infusen gedurende 2–4 uur op dag −2. Zonder thiotepa is het schema FT10-14.
• De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 maand zijn niet vastgesteld.

Speciale populaties

• Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig in enige subgroep van de oudere populatie.
• Nier- en leverinsufficiëntie: geen dosisaanpassing bij lichte of matige insufficiëntie; treosulfan is gecontra-indiceerd bij ernstige insufficiëntie.

Hanteren en toediening

Bij het hanteren van treosulfan moeten inhalatie, huidcontact en contact met slijmvliezen worden vermeden, en zwangere medewerkers dienen te worden uitgesloten van het hanteren van cytotoxische middelen. Voor intraveneuze toediening moet een veilige techniek worden gebruikt om extravasatie te voorkomen. Instructies voor reconstitutie staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Myelosuppressie en infecties

Diepe myelosuppressie met pancytopenie is het gewenste effect van op treosulfan gebaseerde conditionering en komt bij alle patiënten voor, dus het aantal bloedcellen moet frequent worden gecontroleerd totdat het bloedvormende systeem is hersteld. Tijdens ernstige neutropenie (mediane duur 14–17,5 dagen bij volwassenen en 20–22 dagen bij kinderen) is het risico op infecties verhoogd, en profylactische of empirische anti-infectieve behandeling (bacterieel, viraal, fungaal) moet worden overwogen. Groeifactoren (G-CSF, GM-CSF) en ondersteuning met bloedplaatjes en/of rode bloedcellen worden gegeven indien geïndiceerd.

Secundaire maligniteiten

Secundaire maligniteiten zijn bekende complicaties bij langdurige overlevenden van alloHSCT; in welke mate treosulfan hieraan bijdraagt, is onbekend. Het mogelijke risico op een tweede maligniteit moet aan de patiënt worden uitgelegd. Op basis van gegevens bij de mens is treosulfan door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) geclassificeerd als carcinogeen voor de mens.

Mucositis

Orale mucositis, waaronder hooggradige mucositis, is een zeer vaak voorkomend effect. Profylaxe (bijvoorbeeld topische antimicrobiële middelen, barrièrebeschermers, ijs en goede mondhygiëne) wordt aanbevolen.

Vaccins

Levende verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd en gelijktijdig gebruik ervan wordt niet aanbevolen.

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

• Anticonceptie: seksueel actieve mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens van zwangere vrouwen en dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot reproductietoxiciteit.
• Borstvoeding: het is niet bekend of treosulfan in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: treosulfan kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen verminderen. Mannen wordt geadviseerd geen kind te verwekken tijdens en tot 6 maanden na de behandeling, en vooraf advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid. Ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen treden vaak op bij premenopauzale patiënten.

Gebruik bij kinderen

• Convulsies: er zijn geïsoleerde meldingen geweest van convulsies bij zuigelingen van 4 maanden of jonger met primaire immuundeficiënties na conditionering met treosulfan plus fludarabine of cyclofosfamide. Deze zuigelingen moeten worden gecontroleerd op tekenen van neurologische bijwerkingen. Hoewel niet kon worden aangetoond dat treosulfan de oorzaak is, vermeldt de SmPC dat clonazepamprofylaxe kan worden overwogen voor kinderen jonger dan 1 jaar.
• Respiratoire toxiciteit: leeftijd was significant geassocieerd met respiratoire toxiciteit. Kinderen jonger dan één jaar (voornamelijk met niet-maligne ziekte, vooral immuundeficiënties) hadden meer respiratoire toxiciteit van graad III/IV, mogelijk door longinfecties die vóór de conditionering aanwezig waren.
• Luieruitslag: kan optreden bij kleine kinderen omdat treosulfan in de urine wordt uitgescheiden. Luiers moeten gedurende 6–8 uur na elke infusie vaak worden verschoond.

Extravasatie

Treosulfan is een irriterend middel. Bij vermoeden van extravasatie moeten algemene veiligheidsmaatregelen worden toegepast; van geen enkele specifieke maatregel is aangetoond dat hij aanbevelenswaardig is.

Invloed op de rijvaardigheid

Treosulfan heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Misselijkheid, braken of duizeligheid kunnen deze functies beïnvloeden.

Ongeopende injectieflacons hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Trecondi wordt geleverd in kleurloze injectieflacons van glas type I met een rubberen stop en een aluminium dop, met 1 g of 5 g treosulfan, in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Bewaar de gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast (2–8 °C), omdat dit neerslag kan veroorzaken. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie.

• Ongeopende injectieflacon: 5 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: na reconstitutie met een oplossing van natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) is chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 3 dagen bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de reconstitutiemethode het risico van microbiële contaminatie uitsluit. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -condities tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op voorschrift (Rx), op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De toediening staat onder toezicht van een arts met ervaring in conditioneringsbehandeling gevolgd door alloHSCT. Treosulfan wordt als intraveneus infuus in het ziekenhuis gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.